目前，CAR-T细胞疗法的广泛应用在一定程度上受到限制，这是由于在治疗中CRS和ICANS的发生以及由此产生的负担。
前言
过继性免疫治疗是血液学的一种变革性治疗方法，它通过基因工程在T细胞表达合成嵌合抗原受体（CAR）。针对B细胞白血病和淋巴瘤中的CD19抗原的CAR-T细胞已得到临床认可，目前成为全球范围癌症中心实施的“常规”治疗手段。
ICAN通常表现为中毒性脑病，首先是发现单词困难、困惑、发育不良、失语症、精细运动技能受损和嗜睡。在更严重的病例中，癫痫、运动无力、脑水肿和昏迷已被发现。大多数ICAN临床特征的患者都会有CRS之前的症状。因此，CRS可被视为ICAN的“发起事件”或辅助因子，ICAN通常发生在CRS症状消退后，与CRS类似，ICAN在大多数无永久性神经功能障碍的患者中是可逆的。
CRS的病理生理学
细胞相互作用
动物模型显示CRS是由一个多细胞网络引起的，该网络包括CAR-T细胞和宿主细胞，巨噬细胞和单核细胞系细胞参与其中。目前尚不确定CAR-T细胞与宿主髓系细胞之间是否需要接触依赖性相互作用。CD40–CD40L相互作用虽然不是诱导CRS所必需的，但可以加剧巨噬细胞的活化，从而增加IL-6的产生并加剧CRS。此外，鉴于CD28–CD80/CD86轴在诱导髓细胞产生IL-6方面的双向信号和潜在作用，CD28–CD80/CD86轴在CRS中可能特别重要。阻断这些相互作用可能降低CRS的严重程度。
IL-6和IL-1
细胞因子IL-6和IL-1在CRS的病理生理学中具有重要作用。IL-6是一种多效性细胞因子，具有促炎和抗炎作用。IL-6主要由巨噬细胞和其他髓系细胞产生，并能以自分泌方式发挥作用，与其他炎症信号一起促进巨噬细胞成熟和活化。在许多患者中，IL-6阻断可导致大多数症状的逆转和细胞因子的全面下调。
IL-1也是一种具有多种功能的多效性细胞因子。主要由单核细胞和巨噬细胞产生。IL-1可诱导组织产生下游促炎细胞因子，如IL-6，以及一系列组织免疫细胞成熟和募集的趋化因子。此外，IL-1可激活促炎性脂质介质（如前列腺素E2，可促进水肿）的产生，诱导急性期蛋白并向下丘脑以及垂体和肾上腺发出信号，对循环系统产生直接和间接影响。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）由多种细胞类型产生，包括活化的CAR-T细胞，将其阻断可消除体外单核细胞产生IL-6和其他细胞因子。然而，GM-CSF可能仍然是CRS的一个促发因素，而不是CRS的必要条件。
肿瘤坏死因子(ΤΝF）是另一种通过激活T细胞、巨噬细胞、单核细胞和免疫系统其他细胞来介导炎症的多效性细胞因子。与IL-1和IL-6相比，TNF还具有直接的抑瘤活性。近年来，TNF被认为是由HER2人源化小鼠乳腺癌病毒（MMTV）模型中CD3和HER2双特异性抗体诱导CRS的潜在因子。
干扰素-γ(IFN-γ)由活化的T细胞能大量产生，通过iNOS诱导，促进巨噬细胞成熟，促进NO的产生。此外，IFNγ通过松动紧密连接，可促进其他组织（包括BBB）的渗透性增加。
肾上腺系统也参与CRS的发展和维持，因为儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素直接影响CAR-T细胞的激活和随后的细胞因子释放。
ICANS的病理生理学
尽管ICANS的临床特征很容易识别，但其病理生理学仍知之甚少。最近的动物模型表明内皮细胞的活化和血脑屏障的破坏导致直接的神经细胞损伤，以及各种促炎细胞因子的作用。
血管通透性、内皮细胞破坏与胶质细胞损伤
除了BBB的破坏和血管通透性的增加外，儿童和年轻成人患者在CD19CAR-T细胞治疗后出现ICANS的患者中还报告有胶质细胞损伤。急性神经毒性患者脑脊液中GFAP和S100b水平显著升高。GFAP是一个很好的星形胶质细胞损伤的标志物，而CSF中S100b是星形胶质细胞激活的标志。
细胞因子
靶抗原在中枢神经系统中的表达
脑水肿
脑水肿是一种罕见并可能致命的神经系统并发症，在CAR-T细胞治疗后有观察到。现有证据表明，脑水肿的病理生理学可能不同于ICANS常见的脑病表现。对CAR-T治疗后出现致命性脑水肿患者的尸检显示血脑屏障完全破坏，但中枢神经系统中缺乏活化的T细胞。这提示血脑屏障的破坏和随后的脑水肿可能是由于炎性细胞因子激增，而不是由于CAR-T细胞浸润到中枢神经系统。
CRS和ICANS的临床管理
低度CRS使用退烧药的支持性治疗来管理，同时确保没有并发的发热原因，如感染。中度至重度CRS使用IL-6R阻断抗体tocilizumab治疗，同时使用或不使用糖皮质激素进行免疫抑制，以及进行强化支持治疗。
尽管tocilizumab对CRS的治疗非常有效，但它在大多数ICANS病例中没有效果。这可能是因为CRS和ICANS之间的病理生理学差异和/或tocilizumab对BBB的渗透性差。事实上，预防性使用tocilizumab降低了严重CRS的发生率，但增加了严重ICANS的发生率，这可能是由于tocilizumab给药后观察到的血清IL-6水平升高。此外，大多数研究表明，使用tocilizumab似乎不会影响CAR-T细胞的疗效。
非特异性免疫抑制剂，如皮质类固醇，可缓解许多患者的症状。此外，其他广谱细胞因子抑制剂，如Ruxotitinib，它阻断JAK1和JAK2或Itatinib，阻断JAK1的可能会减弱促炎性细胞因子如IFN-γ和IL-6的影响。同样，ibrutinib，一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，也抑制IL-2酪氨酸激酶（ITK），导致小鼠模型体内细胞因子分泌减少，包括IL-6的分泌。但非特异性的免疫抑制剂也可能会直接影响CAR-T细胞的活化水平，从而影响临床疗效。
此外，IL-1R抑制剂anakinra对在CAR-T治疗后出现严重ICANS的患者近半数有益。
其他临床因素的影响
CAR设计的影响
最近的研究表明，CAR分子本身的设计可以显著影响CAR-T细胞的增殖和细胞因子的分布，从而影响CRS和/或ICANS的发生率和严重程度。具有CD28共刺激信号结构域的CAR-T细胞产物在输注后似乎增殖更快，并且其数量似乎比具有4-1BB共刺激信号结构域的产物更早达到峰值。在临床研究中，这与更严重的CRS和ICANS的发病更早和发病率更高有关。然而，到目前为止，还没有对具有CD28和4-1BB共刺激域的CAR-T细胞产物进行直接比较。
展望
目前，CAR-T细胞疗法的广泛应用在一定程度上受到限制，这是由于在治疗中CRS和ICANS的发生以及由此产生的负担。对CRS和ICANS的分子和细胞病理生理学的深入了解将有助于开发有效的靶向治疗，降低毒性，同时又不影响抗肿瘤活性。目前，新的CAR结构已经被设计用于最小化诱导CRS和ICANS的风险，同时优化肿瘤抗原的识别和有效的T细胞信号。未来如何有效和可靠地预防这些并发症将是CAR-T细胞治疗成功的关键因素之一。
参考文献：
1.Cytokinereleasesyndromeandassociatedneurotoxicityincancerimmunotherapy.NatRevImmunol.2021May17;1-12.
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