生存期超十年！揭开CART疗法长期起效的秘密
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最初临床研究者们采用10xGenomics的单细胞免疫分析技术研究了CART细胞在过去十年中如何进化，才能持续防止癌症复发——这些令人惊叹的结果代表我们朝着找到治愈方法迈出了关键性的一步。
2010年，两名罹患晚期慢性淋巴细胞白血病的患者接受了CART细胞疗法，并在短短几个月内完全缓解。直到2021年，两名患者的癌症都没有复发。到目前为止，治疗后获得长期成功的秘密仍是一个谜。最初临床研究者们采用10xGenomics的单细胞免疫分析技术研究了CART细胞在过去十年中如何进化，才能持续防止癌症复发——这些令人惊叹的结果代表我们朝着找到治愈方法迈出了关键性的一步。
药物机制：认知落后于治疗
“实际上，大量治疗方法是这样开发的：老式观察、反复试验，再加运气。具有讽刺意味的是，对药物如何起作用的详细科学认知往往是在这个过程快速结束时才出现的”(1)。
正如这句话所表明的，与普遍认为的情况相反，科学家和医生并不总是确切地了解药物如何缓解他们所治疗疾病的复杂症状。令人惊讶的是，对药物作用机制的深入了解往往是在治疗成功之后。
“从历史上看，对药物机制的了解一直落后于治疗，有时甚至落后数十年之久。一些广为人知的药物——用于缓解疼痛的对乙酰氨基酚、用于应对感染的青霉素以及用于治疗双相情感障碍的锂，到今天仍然是科学之谜”(1)。
CART疗法的演化
最近的一个例子展示了药物开发过程中这一令人惊讶的特征，那就是对首例CART细胞输注的长期疗效的研究(2)。这种癌症免疫疗法曾在2010年的临床试验中用于两名男性，他们的白血病自此得到缓解，迄今已超过10年。
“十年过去了，白血病细胞不复存在，但CAR-T细胞仍然在巡逻并监视白血病。”
——CarlJune博士
自2010年以来，许多其他的癌症患者也接受了CART细胞疗法，但很少有人能获得长期疗效。更常见的是，患者癌症复发，这就使得研究成功病例的潜在生物学机制变得更加紧迫(3)。于是，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家团队（包括细胞免疫疗法中心主任CarlJune博士和主要作者、医学院研究教授J.JosephMelenhorst博士）采用一种新方法来分析一些旧样本——冷冻保存的血液样本，来自完全缓解的两名患者(2)。
单细胞免疫分析揭示CART的详细信息
令人惊讶的细胞毒性CD4+CART细胞在晚期应答中占主导
鉴定出一种新的CD4-CD8-CART细胞群
尽管2010年的流式细胞术分析揭示出清晰的CD4+和CD8+区室，但这项后续研究揭示了第三个独特的CD4-CD8-CAR+群体——这个沉默的群体在早期随着CD8+CART细胞出现，但因为它不携带经典的细胞表面标志物而隐匿起来。第3个月和第3年采集的患者PBMC的转录组数据证实了一个双阴性的细胞簇，其读数映射到5’CAR构建体，表达TRDV1和TRGV4，但缺乏TCRαβ克隆型。因此，这些细胞被注释为γδCD4-CD8-CART细胞。
其他CART细胞亚群的存在，以及在CD4、CD8和γδT细胞表型之间灵活转换的潜力，也许有助于延长活性疗法的寿命——“多种细胞可能在起作用，也许不止一种细胞更好”（MarcelaMaus博士；3）。
成功的疗法需要细胞层面的见解
这也是一个技术进步的故事。单细胞多组学分析技术的进步为研究CART细胞打开了大门，并带来更高的分辨率和更广的覆盖范围。尽管我们知道这种疗法有效，但在强大技术的协助下，“如何起效”变得越来越清晰。
若想了解这项研究的更多信息，请阅读参考资料2。
参考资料：
2.MelenhorstJ,etal.Decade-longleukaemiaremissionswithpersistenceofCD4+CARTcells.Nature602:503–509(2022).doi:10.1038/s41586-021-04390-6
5.KalosM,etal.TCellswithchimericantigenreceptorshavepotentantitumoreffectsandcanestablishmemoryinpatientswithadvancedleukemia.SciTranslMed3:95ra73(2011).doi:10.1126/scitranslmed.3002842
6.SallustoF,etal.CentralmemoryandeffectormemoryTcellsubsets:Function,generation,andmaintenance.AnnuRevImmunol22:745–763(2004).doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104702