20世纪80年代起，为了救治激增的艾滋病患者，CarlJune博士在组建了自己的实验室后，开始设计一种全新的工程化T细胞，利用T细胞表面表达的嵌合抗原受体（CAR）将细胞引导至目标细胞，攻击受HIV感染的细胞。这就是最初的CAR-T细胞。
进入21世纪，June博士将CAR-T细胞疗法引入癌症治疗，利用工程化的T细胞靶向特定的肿瘤抗原。这项为艾滋病治疗而设计的疗法，成为了癌症治疗领域的里程碑突破。CAR-T疗法实现了对多种血液癌症患者的“治愈”，首款CAR-T疗法也在2017年获得FDA批准上市。
▲CarlJune博士
不过时至今日，CAR-T疗法依然面临着多重挑战。目前获批的CAR-T疗法受限于特定类型白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的治疗，但对于实体瘤，CAR-T细胞难以被递送至肿瘤部位以及复杂的肿瘤微环境（TME）中；此外，TME缺氧、酸性以及免疫抑制的环境也会限制CAR-T细胞的功能、诱导T细胞耗竭，这些障碍都导致针对实体瘤的CAR-T获批疗法尚未出现。
在血液癌症的治疗中，CAR-T疗法在癌症长期缓解的问题上同样面临着挑战，尤其是如何延长CAR-T细胞的寿命。CAR-T疗法往往最初可以取得很好的效果，但对于不同患者，长期的疗效却存在差异，并且可能出现癌症复发。
增强CAR-T疗效的联合疗法
从这张图出发，June博士首先讲述了联合疗法在增强CAR-T细胞疗效方面的多项策略。
1.靶向免疫检查点的抗体
这项策略的思路很直接——靶向PD-1和PD-L1的单克隆抗体可增强肿瘤浸润淋巴细胞的功能，恢复它们攻击癌细胞的能力，因此将这些免疫检查点抑制剂（ICI）与CAR-T疗法结合，理应可以提高TME内CAR-T细胞的寿命和功效。
在B细胞淋巴瘤等血液癌症中，CAR-T细胞与ICI联合的临床试验展现了高反应率和可控的毒性水平。值得注意的是，免疫疗法组合的应用时机对于治疗效果也至关重要：在CAR-T细胞输注前启动抗PD-L1抗体疗法，整体的治疗效果较差。
2.肿瘤靶向抗体及BiTE
双特异性T细胞接合剂（bi-specificTcellengagers,BiTE）是一类具有抗肿瘤效应的双特异性抗体，能够靶向性激活自身T细胞来杀伤肿瘤细胞。
这项策略的核心思路在于双靶向或多靶向。利妥昔单抗（rituximab）和奥比妥珠单抗（obinutuzumab）是两款已获批的靶向CD20的单克隆抗体，而格菲妥单抗（glofitamab）、莫妥珠单抗（mosunetuzumab）是靶向CD3/CD20双抗体的BiTE。将靶向CD20（或CD3/CD20）的抗体与靶向CD19/B细胞成熟抗原（BCMA）的获批CAR-T产品相结合，可更有效地根除肿瘤细胞并降低抗原逃逸风险。
目前，利妥昔单抗与CAR-T联合使用的多项临床实验正在开展。在治疗难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）以及难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的临床试验中，该联合疗法均显著改善了长期结果，展现出初步的良好结果。目前，正在进行的临床试验正在进一步评估利妥昔单抗、其他已获批准的CD20靶向抗体和BiTE与CAR-T细胞联合治疗的疗效。
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3.小分子药物
第一种小分子是一款布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂——伊布替尼（ibrutinib）。BTK是B细胞抗原受体信号转导通路的关键激酶，这款药物已经获批用于治疗不同类型的B细胞淋巴瘤。伊布替尼可以通过一系列的路径来增强CAR-T细胞疗效，包括减少抑制性受体、增加记忆T细胞、促进向Th1极化的转变，以及增加免疫突触。
伊布替尼与CAR-T联合使用的临床试验初步结果表明，这种联合方法对TP53突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者收益明显。例如近期的一项2期临床试验对接受伊布替尼治疗后未完全起效的CLL患者添加使用CD19-CART细胞，并取得良好的结果——72%的患者在一年后未检测到疾病，48月时的总生存率达到84%。此外，还有研究正在探索伊布替尼和其他BTK抑制剂（如阿卡替尼和泽布替尼）与CAR-T联合，在更广泛的血癌类型中的应用。
另一类与CAR-T疗法联用的小分子药物是靶向蛋白质降解剂——来那度胺（lenalidomide）。来那度胺已用于治疗多发性骨髓瘤（MM）等血液系统恶性肿瘤。这种药物除了促进向Th1极化的转变、增加免疫突触，还促进了干扰素γ、IL-2等细胞因子生成。
临床前研究表明来那度胺可增强CAR-T细胞的疗效，并在多次刺激下维持CAR-T细胞功能，这可能有助于防止T细胞衰竭。在最近的临床试验中，该联合疗法治疗多发性骨髓瘤的耐受性良好，总体反应率达到100%。
4.其他疗法：癌症疫苗、溶瘤病毒、放射性疗法
癌症疫苗本身旨在激活免疫系统以对抗癌细胞，在与CAR-T联用时，有可能增强CAR-T细胞的活化、增殖和持久性。在一项1/2期临床试验中，利用RNA疫苗增强CAR-T细胞的策略展现出良好的初步结果——21名实体瘤患者的疾病控制率为67%，展现出使用癌症疫苗增强CAR-T细胞持久性的潜力。
溶瘤病毒能够在肿瘤细胞中选择性复制，同时保留健康细胞。将溶瘤病毒与CAR-T联合使用时，临床前研究已经显示出克服肿瘤免疫抑制的潜力。目前，临床试验正在评估这种组合方法在实体瘤中的疗效。
放射性治疗其广泛适用于不同类型的肿瘤、非侵入性以及消除肿瘤细胞的功效而受到重视。在一项针对复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T疗法2期临床试验中，在CAR-T细胞治疗之前接受放疗的患者实现了100%的反应率。这一结果表明，放射性治疗可以作为CAR-T治疗前的减瘤和桥接方案，以及复发后挽救治疗的可行选择。
降低CAR-T毒性的联合疗法
除了增强疗效，降低CAR-T的毒性成为现阶段联合疗法研发的另一个目标。目前CAR-T治疗可能导致的严重副作用有两类。其一是细胞因子释放综合征（CRS），即CAR-T细胞输注至体内后，被激活、增殖时引发细胞因子级联释放，介导多种免疫反应，从而引起发热、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官障碍等临床表现，甚至可能危机生命。
1.小分子药物
另一种有望降低CAR-T细胞疗法毒性的候选药物是度维利塞（duvelisib），作为全球首个获批的磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K-δ和PI3K-γ口服双重抑制剂，其对PI3K激酶的抑制会影响T细胞和其他免疫细胞的功能与存活，进而减少可导致CRS/ICANS的细胞因子的产生。
最后，达沙替尼（dasatinib）作为一种酪氨酸激酶抑制剂，还会抑制对T细胞活化与功能至关重要的激酶，因此能够调节T细胞的激活与增殖。临床前研究表明，达沙替尼在控制CAR-T细胞毒性以及抵消CAR-T细胞衰竭方面具有潜在效用。
2.单克隆抗体
其中，靶向IL-6R的托珠单抗（tocilizumab）是目前唯一获批的CRS疗法；而现阶段的临床试验主要集中在解决ICANS上。目前，研究正在探索分别在CAR-T细胞输注之前或之后施用另一种IL-6靶向抗体司妥昔单抗（siltuximab）。