详解CART免疫细胞疗法:治愈癌症不是梦?

2014年6月,只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市,一天之内狂揽1亿3千万美金!仅仅过了两个月,同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布,成功地一次性融资1亿3千万美金,这样JUNO一年之内已经融资超过3亿!

这两个小公司没有任何收入,没有一个上市的药物,凭什么如此受投资人的欢迎,而纷纷向它们送钱?因为它们掌握了一项技术,一项叫CAR-T的技术,一项也许能治愈癌症的技术。

什么是CAR-T

CAR-T,全称是chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年,但是最近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似,它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。

CRA-T治疗简单来说分为5步

1.从癌症患者自己身上分离免疫T细胞。

2.利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤的细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体,普通T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞,它是一个带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并且发动自杀性袭击,与之同归于尽的「恐怖分子」T细胞。

3.体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个患者需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞,往往患者体形越大,需要的细胞越多。

4.把扩增好的CAR-T细胞输回患者体内。

5.严密监护患者,尤其是控制前几天身体的剧烈反应(原因后面会解释),然后就搞定收工。

当然这是非常简单化的说法,事实上CAR-T疗法每一步都有很多问题,技术门槛非常高,这也是为什么掌握了这些技术的小公司如此受大家追捧。

以往开发抗癌药物,包括最新的靶向药物,成功的目标都是「延长患者的寿命」、「提高患者生活质量」、「把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病」,描述抗癌药物有效的指标是「1年生存率」、「5年存活率」等。

比如我前面提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克(Gleevec),它让BCR-ABL突变慢性白血病患者「5年生存率」从30%一跃到了89%,这是个惊人的数字和进步。

但是大家也要注意到,这并不是89%的患者被治愈了,只是说89%的患者活了超过5年。我前面没有告诉你的是这5年中这89%的患者不少还能检测到癌细胞,只是被控制住没有被爆发,我也没告诉你很多患者停药以后,癌症又会复发。

因此,在以往,药厂、政府、医生,没有任何人会不切实际地提出把「治愈癌症」作为目标。

CAR-T:以治愈癌症为目标

结果这批吃螃蟹的人震惊了世界:27位患者的癌细胞在治疗后完全消失!20位患者在半年以后复查,体内仍然没有发现任何癌细胞!最开始治疗的一个小女孩,现在已经存活了3年,复查体内仍然没有任何癌症!

这个小女孩叫EmilyWhitehead,非常活泼、漂亮,已经成了CAR-T疗法代言人,还在专门网站介绍和癌症抗争的点点滴滴。

如果世界有奇迹,这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母,亲眼看着她在死亡的边缘被救回,恢复到完全健康的、活蹦乱跳的样子,心情是什么样的吗?我们太需要这样的惊喜、这样的奇迹,来鼓舞无数人迎难而上,继续和癌症斗争。

CAR-T真的治愈癌症了吗

CAR-T也不是完美的,患者接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险:细胞因子风暴,也叫「细胞因子释放综合征」。产生的原因是T细胞在杀死其他细胞比如细菌、病毒的时候,会释放很多蛋白,叫细胞因子,它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体,这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。

这在临床上就是炎症反应,平时我们扁导体发言等就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了,于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子,引起惊人的免疫反应,这就是细胞因子风暴。

临床表现就是患者超高烧不退,如果控制不好,很有可能就就不过来了。这就是为什么我说CAR-T的最后一步是严密监护患者,这其实非常关键。

THE END
1.CARCRS可在CAR-T输注后的第一周内出现,并在1-2周内进一步进展。发烧通常是CRS的第一个也是最必然的迹象。患有更严重CRS的患者会更早出现发热,发热时间延长且体温峰值较高。因此,“发热时间”及其峰值已在CRS预测量表中得到充分利用。 图2:CRS和CRES的发病机制。https://www.yxj.org.cn/detailPage?articleId=304677
2.GMP级慢病毒载体制备CAR第四代CAR-T,被认为是T细胞重定向,普遍的细胞因子杀伤型CAR-T细胞(TRUCKs ),用于解决由于癌细胞表型异质性带来的杀伤作用降低等问题。在该策略中,CAR-T被修饰成当CAR-T被激活时,诱导表达细胞因子如IL-12(如NF-AT(激活的T细胞核因子)控制的表达)。因此,IL-12在肿瘤细胞周围积累,引起固有免疫反应杀伤肿瘤。图https://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=fd06199863f5
3.一文盘点:TCRT细胞免疫治疗在肿瘤治疗中的研究进展TCR-T与CAR-T作用机制的差异 目前,CAR-T在血液系统恶性肿瘤的临床治疗中效果显著。由于实体肿瘤的免疫抑制肿瘤微环境和肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原表达率较低(1 - 10%)等因素,限制了CAR-T在实体肿瘤的临床应用。 不同于CAR-T细胞只能识别细胞膜外的蛋白质,TCR-T细胞的主要优势是能够识别细胞外和细胞内的蛋白,而http://www.leadingpharm.com/News/desc.html?id=24&aid=375
4.科学网—[转载]膳食真菌在癌症免疫治疗中的作用:从肠道微生物群最新发表的一项研究表明,在开始CAR-T治疗前,患者的基线肠道菌群特征可以预测之后对治疗的应答情况,但前提是这些患者没有预先使用广谱抗生素,因为这会破坏菌群与治疗反应间的关联。 然而,关于肠道微生物群在CAR-T治疗结果中的作用,仍然有很大程度的未知,并且仍然缺乏对其机理的认识,需要更多相关研究阐述其机制。 https://blog.sciencenet.cn/blog-2040048-1380749.html
5.CARTCART免疫细胞疗法CART详细介绍【作用机制】 如名字的意义一致,CAR-T代表着嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor,CAR)T细胞。该程序包括: 1.提取T细胞 —— 一种来自患者的子型白细胞 2.在体外从基因方面改变细胞,因此可以显示出一种CAR,以识别一种特定的肿瘤抗原。该程序也被称为是T细胞“活化”。 3.将新的T细胞重新摄入患者体内 http://cart.kangantu.org/
6.CART疗法迎来收获期,如何突破安全性瓶颈?目前报道的用于CAR-T开关设计的小分子化合物主要有FITC、叶酸、rimiducid、雷帕霉素、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 化合物和达沙替尼等。(图2)。 图2. 小分子化合物应用于安全开关的不同机制的示意图。 图片来源:参考文献 2.1 基于FITC/叶酸的安全开关介导的拟免疫突触的组装 https://newsh5.yaozh.com/newsDetail/34667
7.泛血管·学术进展李茂全:初探Trop2靶向CAR所以,为了进一步推动CAR-T疗法在实体瘤治疗中的应用,李茂全教授所在中心正在进行的研究包括: 1. 风险基因发现和作用机制研究(目前正在深化研究方案,拟提交伦理审查) (1)胰腺癌风险基因发现:大样本人群遗传学和疾病表型关联分析发现胰腺癌的遗传风险基因。 https://neuro.drvoice.cn/article/12371
8.一文读懂肿瘤免疫治疗新贵——CARCAR-T细胞免疫治疗流程图 资料来源:优卡迪官网 二CAR-T的结构 CAR通常由一个胞外抗原结合域(如识别CD19的单链抗体序列scFv),一个铰链区(促进抗原受体与肿瘤抗原的结合),一个跨膜区(用来固定CAR),一个T细胞激活结构域(CD3 ζ,提供T细胞活化的第一信号)以及一个或多个胞内共刺激结构域组成(CD28/4-1BB,提供Thttps://www.douban.com/note/700518011/
9.CART细胞疗法在实体肿瘤治疗中的五大难点一周益读4.T细胞固有的阴性调节机制(比如细胞质或细胞表面的抑制性受体的表达上调)以及抑制性分子的过度表达。 5.最后,由于它们的免疫原性和毒性CAR-T细胞自身也可以是个大的问题。 图一:CAR-T的“组件”:从单克隆抗体中获得的有特异性靶向抗体单(scFV)经穿胞膜结构域与CD3zeta的膜内结构域融合,这就是一代CAR-T的构https://www.bjsjth.cn/Html/Mobile/Articles/1011478.html