翻译by曹天玲、杨远涵、张彬、方帅淇
摘要
介绍
该部分概括地介绍了通过抑制营养反应基因和通路的功能或改变营养物质的数量、种类和调节它们的投喂模式来改变衰老速度的实验证据。以酵母、线虫和果蝇的研究为例，我们讨论了营养调节长寿背后的生物学过程并总结出新的共同点，这些共同点表明代谢和生长调节通路会对健康寿命产生关键影响。我们还特别强调了进化上保守的机制以及这些机制是如何影响衰老调节的。从短寿命物种的研究中获得的见解为研究长寿基本生物学以及研究营养成分的种类和数量对寿命和健康寿命影响的分子机制奠定了重要基础。
酵母
线虫
表1词汇表
饮食限制（dietaryrestriction，DR）：描述特定饮食成分或数量减少的广义术语
热量限制（caloricrestriction，CR）：总热量摄入减少
蛋白质限制（proteinrestriction，PR）：饮食中蛋白质含量的减少
蛋氨酸限制（methioninerestriction，MR）：饮食中蛋氨酸水平的降低
限时喂养（time-restrictedfeeding，TRF）：减少每日可进行食物摄入的时期（动物研究）
限时进食（time-restrictedeating，TRE）：减少每日可进行食物摄入的时期（临床研究）
间歇性禁食（intermittantfasting，IF）：每天或每周短期禁食12-48小时
禁食模拟饮食（fasting-mimickingdiet，FMD）：一种营养计划，其成分的含量不会干扰禁食反应
生酮饮食（ketogenicdiet，KD）：脂肪含量非常高，碳水化合物含量非常低的饮食
健康寿命（healthspan）：维持健康状态和机体功能的生命周期
长寿饮食（longevitydiet，LD）：旨在提高健康寿命的饮食成分或饮食方案
果蝇
果蝇的DR也是通过稀释饮食实现，DR对于长寿的影响是部分独立于胰岛素样信号通路起作用的。菌株之间的遗传差异会影响DR提高存活率的能力。转录分析表明DR处理后，分子变化从氧化代谢的激活开始，其次是应激信号和脂质代谢的激活，然后是自噬、应激的激活以及为增加FAO和糖异生基因表达的代谢转换。果蝇的蛋白质组学分析表明不同果蝇对DR反应的细微差异具体取决于动物的年龄。
对短寿命物种研究的借鉴
哺乳动物的营养物质反应通路
蛋白-内分泌轴
正如预期的那样，衰老是许多疾病的主要危险因素，GHRD小鼠发生肿瘤的比例相比于野生型小鼠的83.3%下降到42.1%，20%的野生型小鼠患有腺癌，但GHRD小鼠没有。GHRD小鼠也免受胰岛素抵抗和年龄依赖性认知衰退的影响。胰岛素和IGF-1可以激活不同类型细胞中胰岛素和IGF-1受体以及下游的IRS、PI3K-AKT和TOR-S6K通路。事实上，与野生型小鼠相比，缺少一个IGF-1R基因拷贝的小鼠延长了16%-33%寿命，其中雌性小鼠受到更强的影响，IRS-1基因突变的小鼠（该基因编码IGF-1和胰岛素受体下游功能的蛋白质）也延长了16%-30%的寿命。此外，S6K基因的敲除突变可以延长小鼠的寿命，在异质性的小鼠中，从中年开始使用雷帕霉素（TOR-S6K抑制剂）可以延长寿命。降低IGF-1和胰岛素信号在延长小鼠寿命中的作用与降低胰岛素样信号在延长线虫和果蝇寿命中的作用是一致的，前面已经讨论过。
糖-内分泌轴
除了蛋白质-内分泌轴，糖也可以在促衰老的信号传递中发挥核心作用。对于酿酒酵母来说，葡萄糖也可能通过增加胰岛素的释放和直接激活某些促衰老通路来促进哺乳动物的衰老。在大鼠心肌细胞中，葡萄糖限制通过调节蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）和AMP活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）诱导早期生长反应蛋白1（earlygrowthresponseprotein1，Egr1）转录因子（酵母Msn2/Msn4的同源物）的激活。葡萄糖也可以激活mTORC1,mTORC1可以监控糖酵解代谢产物磷酸二羟基丙酮（dihydroxyacetonephosphate，DHAP）。毫不奇怪，腺苷酸环化酶（adenylylcyclase，AC）和PKA亚基的突变都延长了小鼠的寿命并降低了患病率。破坏主要在心脏和大脑表达的5型AC，可以增加小鼠30%的中位寿命，并降低小鼠心肌病的患病率，这一过程可能是通过减少氧化损伤实现的，类似于酵母中AC对寿命的影响。破坏雄性小鼠PKA的RIIb亚基，也可能与延长寿命、降低空腹血糖和胰岛素水平以及防止左心室肥厚有关。
热量限制
啮齿动物的热量限制（CR）
猴子的热量限制
非人灵长类动物是生物医学研究的高转化模型，恒河猴猕猴是衰老研究的最佳模型之一。两项关于长期CR对衰老和健康影响的著名研究已进行了30多年，一项在威斯康辛国家灵长类动物研究中心进行，另一项在美国国家卫生研究院老化研究所的内部项目中进行。尽管最初的报告似乎相互矛盾，但随后的对比研究发现，体重较轻、吃得较少的猴子寿命更长，直到晚年健康状况都更好。
人类的热量限制
哺乳动物CR的作用方式
禁食
在本节中，我们汇总了哺乳动物研究中有关禁食有益效果的证据，描述了禁食实施的不同模式及其对疾病风险因素、健康和寿命的影响。
间歇性禁食
啮齿动物中的TRF
人类中的TRE
周期性禁食和禁食模拟饮食
啮齿动物中的周期性禁食/FMDs
人类中的周期性禁食/FMDs
因此，在多项临床研究中，在小鼠中，FMD循环被发现具有有效的抗炎、改善代谢和再生作用以及改善疾病危险因素或临床反应。由于FMD循环引起的有益变化可持续数月，因此这种饮食干预具有有效的改善健康的潜力，如果每年只进行3-4次FMD循环而不需要或无需倾向于改善日常饮食习惯，应该在预防和治疗许多疾病的临床试验中测试FMD循环的有效性。
常量营养元素的组成和水平
高热量饮食
在啮齿动物和人类中，摄入的卡路里超过所需能量消耗的水平会增加脂肪生成、脂肪储存和肥胖，从而导致与年龄有关的主要疾病。过量的葡萄糖直接导致肝脏中三甘油酯的合成，三甘油酯通过VLDL转运到脂肪组织和肌肉。遗传影响生物体对饮食干预的反应，但一般来说，提供含有高水平饱和脂肪和糖的饮食似乎更容易导致肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇和缩短寿命。在小鼠和大鼠中，脂肪摄入所产生的能够促进肥胖和胰岛素抵抗的热量通常占其热量总量的40%-60%之间，但是这些高脂肪饮食通常也含有高水平的糖。
低碳饮食和生酮饮食
对于人类来说，大多数低碳饮食方案将每日碳水化合物摄入量限制在50-60g，其余的热量则来自于饮食中较多的脂肪和蛋白质。100年前，梅奥诊所的Wilder博士报道了如何通过产生更高水平酮体的饮食来模拟禁食对癫痫儿童的有益作用，并将其称为“生酮饮食”（ketogenicdiet，KD）。这种饮食方案每天为每公斤体重提供1克蛋白质，每天总碳水化合物少于15克，其余则都是脂肪。在19世纪70年代，RobertAtkins修改了生酮饮食，通过允许更高水平的蛋白质摄入，但维持碳水化合物的低摄入量，从而提高了依从性，并使参与者减轻了更多体重。然而，生酮饮食的普及不但导致每天允许摄入超过15克碳水化合物的低碳饮食推广，也促进了西方饮食中常见食材的消费增加。
低蛋白及低氨基酸饮食
图2健康和寿命的饮食调控
低脂与高脂饮食
纯素饮食
营养和健康的多支柱方法
长寿饮食
一个重要的提示是，长寿饮食的设计应避免营养不良，特别是在65岁以上的人群中，以防止因骨骼、肌肉质量或血细胞减少而导致的身体机能下降和疾病。理想情况下，长寿饮食还包括每天12-13小时的禁食期，这在许多研究中已被证明是安全、可行和有效的。在18至70岁的人群中定期进行FMD可能是逆转高热量饮食产生的胰岛素抵抗的关键。事实上，保持BMI低于25，及理想的性别和年龄特异性的体脂和体重水平应该用作确定每日食物摄入量的指南，而不是设定的热量水平。周期性FMD还可以降低IGF-1、血压、总胆固醇和炎症，特别是在有风险的受试者中。
总之，我们认为长寿饮食将是对医疗保健的宝贵补充，并且作为一种预防措施，它可以帮助减少发病率，将健康维持到高龄。