近日，美国食品药品监督管理局（FDA）向六款已上市的CAR-T疗法发送安全标签变更函，要求其添加T细胞癌症风险的黑框警告。“黑框警告”是FDA对药品发出的最严重警告。
CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞（ChimericAntigenReceptorT-cell），目前上市的疗法均为自体CAR-T疗法，通常操作是：从患者身上取出T细胞，通过基因工程将其改造为可以识别并杀死相应肿瘤细胞的CAR-T细胞，经过扩增生产后，将其通过静脉输液的方式重新输回患者体内。过去十多年，CAR-T疗法使骨髓移植不再是血液瘤患者唯一的希望。
FDA在安全标签变更函中称，使用靶向BCMA和CD19的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法后，存在引发T细胞癌症的严重风险，比如住院和死亡。
涉及的六款产品分别为：百时美施贵宝（BMY.US）开发的Breyanzi，诺华（NVS.US）开发的Kymriah，吉利德科学（GILD.US）旗下KitePharma开发的Tecartus和Yescarta，这四款产品靶向CD19；传奇生物（LEGN.US）和强生公司（JNJ.US）开发的Carvykti，百时美施贵宝开发的Abecma，这两款产品靶向BCMA。这些产品被单独批准用于治疗多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤和其他血液系统癌症。
一个富有戏剧性的小插曲是，FDA在1月19日发给吉利德Tecartus的信函措辞与其他五封略有不同，称T细胞癌症“可能发生”。但FDA在1月24日清晨从网站上撤回了该信函，又于1月25日重新发送了信函，更改后的措辞与其他五封一致。
企业否认存在因果关系
2023年11月28日，FDA首次宣布调查前述六款产品的T细胞癌症风险，公告称收到了接受靶向BCMA和CD19的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法的患者出现T细胞癌症的报告，其中包括住院和死亡病例，这些报告来自临床试验和上市后不良事件库。FDA当时称，这些产品的总体益处超过其潜在风险，正在调查这些产品的T细胞癌症风险，并评估监管的必要性。
2023年12月，强生和传奇生物更新了Carvykti的安全标签，添加了黑框警告：“在接受Carvykti治疗后，患者发生了包括骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病在内的继发性恶性血液肿瘤。”此次，FDA又要求其增加“发生了T细胞癌症”的黑框警告。
澎湃科技就黑框警告是否影响Carvykti销量等问题向传奇生物进行邮件咨询，截至发稿，未获回复。
另据生物医药行业媒体FiercePhama报道，百时美施贵宝的发言人表示，该公司正在“评估Abecma和Breyanzi标签的下一步”。
在此次发出的六封安全标签变更函中，FDA并没有表明T细胞癌症与靶向BCMA和CD19的转基因CAR-T细胞免疫疗法之间有因果关系。但FDA认为，T细胞癌症风险适用于所有靶向BCMA和CD19的转基因CAR-T细胞免疫疗法。
据智慧芽情报库数据，目前全球共有253款CAR-T疗法处于临床及临床后阶段，其中100款产品靶点包含CD19或BCMA，占比40%。中国有四款CAR-T细胞免疫疗法上市，分别为：复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、合源生物的纳基奥仑赛注射液，这三款产品靶向CD19；驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液，靶向BCMA。
FDA官员撰文详解T细胞癌症病例
同日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任PeterMarks和高级官员NicoleVerdun在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文详细介绍了接受CAR-T细胞疗法后出现T细胞癌症的病例。
其称，截至2023年12月31日，FDA已发现22例接受CAR-T治疗后产生的T细胞癌症病例。此类癌症包括T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞增多症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在目前有充分数据可查的14个病例中，癌症都是在接受CAR-T治疗后2年内发生的，其中约一半在接受治疗后一年内发生。所报告病例涉及现有六种CAR-T制品中的五种，但由于病例数量较少，且产品使用情况各异，因此无法断定上述癌症与任何产品的关联程度。其中一些病例仍在调查中。
值得注意的是，两位FDA官员指出，在已进行基因测序的三个病例中，恶性克隆已检测出CAR转基因，这表明CAR-T产品很可能参与了T细胞癌症的发生。
他们表示，由于CAR-T产品最近才被广泛应用于临床治疗，尚不清楚患者在接受治疗后多久仍面临这些不良事件风险，因此，负责实施CAR-T细胞疗法的临床医生有必要报告所有新发癌症，接受CAR-T治疗的患者和临床试验参与者应终生接受针对新发癌症的监测。
两位FDA官员认为，采用新策略将CAR构建体靶向插入特定位点可能有助于降低因CAR构建体整合入基因组内致癌位点而引发癌症的风险。此外，全面的肿瘤检测战略可提供有关这些癌症风险和性质的信息，并帮助科学界和产业界进一步了解其机制。