脑卒中是一种高发病率、高致死率和高致残率的神经系统疾病，是导致中国人发生长期残疾的第三大原因。卒中后患者极易丧失多种运动能力，包括上下肢的活动能力、平衡和步行能力。这些能力的丧失是卒中患者生活自理能力减退、社会生活能力丧失和生活质量下降的重要原因，给卒中患者和家庭带来了巨大的心理和经济负担，同时也造成了一定的社会压力。
根据前人的研究总结，代偿模型、半球间竞争模型和“双相平衡”恢复模型是TMS促进脑卒中后神经重塑和功能转归的依据主要包括三种理论模型。在这三种模型中，兴奋性磁刺激是一种促进脑卒中患者功能转归的必不可少的手段。因此，如何更高效地利用兴奋性刺激，促进患者恢复更多的运动功能是目前研究的重点。
为了进一步明确iTBS模式在促进卒中患者运动功能恢复上的应用价值，本文将从iTBS的常见干预靶点着手，探讨近五年的最新成果和研究进展。
一、iTBS模式的优势
二、聚焦初级运动区的研究
1、iTBS调控上肢运动功能
近年来国内对iTBS调控上肢运动功能开展了探索。汤昕未等招募了16例脑卒中后恢复期（1-6个月）的患者，按1∶1的比例随机分为假刺激组（男女比7∶1，平均年龄55.62±14.55岁）和试验组（男女比7∶1，平均年龄53.75±10.77岁）。研究人员对试验组进行为期2周患侧大脑初级运动皮质（primarymotorcortex，M1）的iTBS干预，并结合常规康复治疗；假刺激组仅进行常规康复治疗。在完成10次干预后，两组患者上肢运动功能量表（Fugl-Meyerassessmentupperextremity，FMA-UE）、运动功能状态量表（motorstatusscore，MSS）、Barthel指数（Barthelindex，BI）之间无显著性差异。在该试验中，所有患者都存在严重上肢运动功能障碍（Brunnstrom手分期为Ⅰ、Ⅱ期），均无法在患侧手的第一背侧骨间肌记录到运动诱发电位（motorevokedpotential，MEP）。此项研究受限于较小的研究样本，未能对iTBS的疗效给出确切的评价。
俞风云等随后改进了试验设计，将42例脑卒中患者随机分成14例对照组（男女比12∶2，平均年龄55.57±9.43岁），13例外周刺激组（男女比11∶2，平均年龄55.85±6.71岁）和15例中枢干预组（男女比12∶3，平均年龄51.60±12.78岁）。3组患者在接受常规康复治疗的同时，外周组接受患侧上肢Erb点的磁刺激，中枢组接受患侧M1的iTBS干预。结果发现，中枢组的FMA与BI得分与对照组相比存在显著性差异（P<0.05），改良Ashworth量表（modifiedAshworthscale，MAS）在干预前后的组间与组内比较中均不存在显著性差异。尽管在该项试验中，并非所有患者都能在患侧M1区域诱发MEP，但中枢刺激组更好地促进了卒中患者的上肢运动能力恢复。
Chen等将22例首次发生单侧皮质下卒中的慢性期患者随机分为假刺激组（男女比7∶4，平均年龄52.6±8.3岁）和试验组，对试验组（男女比7∶4，平均年龄52.9±11.1岁）在常规康复治疗的基础上进行连续10天的iTBS刺激。刺激部位定位在病灶同侧的M1。结局指标包括改良Ashworth上肢量表（modifiedAshworthscaleupper-extremity，MAS-UE）、FMA-UE、上肢动作研究量表（actionresearcharmtest，ARAT）、盒块测试（boxandblocktest，BBT）、运动活动日志（motoractivitylog，MAL）。结果发现，与假刺激组相比，试验组的MAS和FMA显著改善（P<0.05）。此研究结果表明，iTBS能够有效减轻上肢的痉挛，提高精细运动功能。此研究结果有助于改善慢性期脑卒中患者的上肢功能障碍。
此外，该研究组2021年发表的研究探索了iTBS刺激模式结合虚拟现实手摇自行车训练对卒中患者上肢功能康复的作用。23例脑卒中患者（试验组：男女比10∶1，平均年龄54.36±10.56岁；对照组：男女比2∶1，平均年龄48.95±9.63岁）参与了这项随机对照研究。他们被随机分为真假iTBS刺激组，每日进行一次磁刺激和手摇自行车训练，观察15次治疗后的上肢功能变化。试验采用的主要结局指标包括FMA-UE和MAS-UE；次要结局指标包括ARAT、BBT、九孔钉板测试（nineholepegtest，NHPT）、MAL和卒中影响量表（strokeimpactscale，SIS）。在疗程结束后，两组FMAUE、ARAT指标均有明显改善（P<0.05），但仅有iTBS组在MAS-UE（P<0.01）、BBT（P<0.05）、NHPT（P<0.05）、MAL（P<0.01）、SIS（P<0.01）上表现出了显著的改善。同时，iTBS组在MAS-UE、MAL和SIS方面的改善更为显著（P<0.01）。该研究表明，iTBS刺激模式结合虚拟现实反馈的手摇自行车可以显著改善脑卒中患者上肢痉挛状况，提高上肢功能和日常生活活动能力。
2、iTBS调控下肢运动功能
许多卒中患者都存在一定程度的踝背屈能力减弱，这是常见的下肢功能障碍。已有研究观察卒中患者下肢胫前肌MEP与踝背屈功能之间是否存在关联。在以往的文献中，对于下肢运动皮层的研究更多采用了单脉冲刺激、成对关联刺激模式进行探索。由于下肢皮层代表区的解剖位置较深且位置相对接近，圆形线圈、八字形线圈的对下肢皮层的刺激效率都没有锥形线圈高效。
Lin等使用八字形线圈对10例卒中患者进行了长达5周的双侧下肢皮质代表区的iTBS刺激，选取了Berg平衡功能量表（Bergbalancescale，BBS）、FMA、Biodex平衡系统总体稳定性指标作为结局指标。在试验组内，虽然三项指标在干预前后均有显著提升，但与假刺激组相比，无论是下肢运动功能还是整体平衡能力未有显著性差异。研究者认为对于下肢运动皮层的iTBS刺激还存在一些关键技术问题有待解决，比如如何确定最佳的下肢皮层刺激强度、如何解决锥形线圈过热问题等。
除了TMS设备自身存在的局限，试验对象皮质兴奋性的差异也限制了下肢运动皮层的神经调控效果。Katagiri等的研究表明，iTBS诱导健康受试者下肢运动皮层的可塑性存在更高的个体变异性。研究人员使用八字线圈对皮层靶点进行了600个脉冲的刺激，并使用锥形线圈评估了下肢运动皮层的静息运动阈值。虽然iTBS可使下肢运动皮层代表区的兴奋性持续大约30min，但仅有27%的受试者表现出了这一结果。恢复良好的下肢运动功能对于改善卒中患者的平衡功能，提高生活质量来说至关重要。目前下肢M1皮层代表区的iTBS干预研究仍然有较大的空白，未来的研究应该明确如何精准定位下肢M1的靶点，确定最适宜的刺激强度以及线圈类型。
三、聚焦其他大脑脑区的iTBS研究
SMA对感觉和运动的信息整合起到重要的作用，因此该脑区的神经重组在促进卒中患者运动功能的康复中具有潜在的价值。Bai等发现，对健康人的非优势半球的辅助运动区施加iTBS刺激后可以加快手指敲击速度。但这一现象尚未在卒中患者中得到验证。
PMd在运动规划和其他熟练动作的控制方面起到了关键作用，为运动系统调集更多的PMd神经资源以重建运动环路是一种改善卒中患者运动任务表现的潜在方法。Meng等发现，通过iTBS干预PMd可以显著降低短间隔皮质内抑制（shortintracorticalinhibition，SICI），促进M1皮质的运动输出。已有一些学者在脑卒中患者中探索低频TMS干预PMd的治疗效果，但仍未见iTBS的报道。
卒中后发生的空间忽视会对运动系统产生不良的影响，这既削弱了患者所接受康复治疗的疗效，又增加患者跌倒或发生进一步损害的风险，结合卒中患者的空间认知训练与运动康复训练是很有必要的。Cao等的研究证明通过刺激左侧DLPFC可以改善卒中患者时空间忽略的情况，未来的研究可以在此基础上对改善卒中患者的运动功能做出相应的评价。
以上参与运动信息整合的脑区已经在各类研究中有较为清晰的认识，未来能否结合iTBS刺激挖掘出其中促进卒中患者运动功能恢复的价值非常值得期待。
四、聚焦小脑的研究
现代科学研究认为，小脑是调控人体平衡功能和运动控制的重要中枢结构，是整合大脑皮层下行运动指令和外周感觉反馈信息的重要交通枢纽，越来越多研究通过调控小脑来促进运动功能的康复。研究发现小脑—丘脑—皮质环路是一个影响运动与认知功能的重要结构，在感觉与运动的统合、运动学习、情绪认知和情感处理等方面发挥重要作用。基于这种小脑与大脑的纤维联系，我们推测可以通过对小脑进行神经调控，干预卒中患者的运动学习能力，在一定程度上促进卒中患者更为复杂的运动功能的恢复，比如改善步态、平衡、协调运动等，因为这些功能活动的恢复均需要运动与感觉的共同参与来完成。
1、小脑iTBS对平衡功能及步态的改善
拥有良好的步行功能可以极大地提升卒中患者的生活质量。通过以上研究我们不难发现，小脑可能是实现这一功能提升的重要干预靶点，对于提升患者的整体运动能力有重要意义。
2、小脑iTBS对运动学习的影响
小脑作为一个调控运动学习能力的靶点具有非常大的研究价值，未来的研究应进一步在卒中人群中探索运动学习能力的提升能否有效促进运动功能的改善。
五、iTBS的作用机制研究
1、iTBS对大脑皮质网络的作用机制
iTBS刺激无论在健康人群中或是脑卒中患者中都有不同程度的差异性，临床工作者应在充分了解iTBS作用机制的基础上，更好地利用这种技术。
Bai等招募了18例青年，利用脑电图（electroencephalography，EEG）探究了iTBS对不同大脑皮层的影响。研究中特别值得注意的是，在对M1区进行iTBS刺激后，N100波幅所需的TMS诱发电位显著降低了，非刺激半球尤为明显。通过N100波幅的变化可以推测，iTBS可能降低了M1中由GABA介导的抑制环路功能。Leodori同样利用脑电图研究了iTBS在不同个体中出现变异性的原因。健康受试者基线阶段的皮质脊髓束兴奋性影响了iTBS的神经可塑性作用，同时还受到iTBS干预M1区β振荡能力的影响。Ding等利用EEG在脑卒中人群中发现，iTBS刺激可能使得卒中后的大脑恢复正常化的网络功能，极大提升了大脑半球间的功能连接效率以及全脑效率。
2、iTBS对小脑大脑环路的作用机制
Koch等观测了小脑iTBS刺激后多项神经电生理指标的变化，包括MEP、SICI、长皮质内抑制（longintracorticalinhibition，LICI）、短皮质内促进（SICF）。他们发现对小脑进行80%AMT的iTBS刺激可以有效调节对侧大脑M1区的LICI神经环路，降低了抑制时长（LICI=100ms），而cTBS则引起了相反的作用效果。作者推测小脑和对侧M1区的神经传导束与GABA（B）皮质内回路有很强的交互作用，并且可能存在不同的小脑—丘脑—皮质通路，导致了iTBS和cTBS的不同效果。Spampinato等通过小脑大脑抑制（cerebellarbraininhibition，CBI）进一步探究了小脑—M1之间的不同连接网络，他们发现前后方向（AP-）感应电流诱发的MEP潜伏期比后前方向（PA-）的长23ms。这一发现表明确实有两个独立小脑—M1网络，它们在对不同的运动行为有独特的贡献。
未来的研究可以结合功能性近红外光谱（fNIRS）、EEG、fMRI等手段，进一步研究不同小脑—大脑神经环路在调控运动功能方面中起到的作用，为卒中患者的运动功能恢复提供更精准的方案。
六、不足与展望
经颅磁刺激循证指南详细探讨了在卒中患者大脑皮质使用iTBS治疗运动功能障碍的有效性，所有的近期研究都表明iTBS是一种耐受性良好的治疗技术，没有不良事件发生。但限于目前临床研究的数量和质量，指南尚未给出对于iTBS治疗脑卒中后运动障碍的推荐等级。小脑iTBS的研究中也未报道过严重的不良事件，但鉴于小脑与大脑不同的神经反应性，最适宜刺激小脑的iTBS参数仍然有待进一步研究。
目前报道的iTBS治疗上下肢功能障碍的效果还存在较大的个体差异性，这种异质性可能是由于样本量的限制造成的，但根据临床经验推测，皮质脊髓束损伤程度可能在其中起到更大的作用。未来需要明确皮质脊髓束损伤程度和iTBS疗效之间的关联，还需要大样本、长期随访的研究来明确iTBS提升卒中患者运动功能的疗效。
除大脑M1区以外，其他整合运动信息的脑区和小脑都具有促进患者运动能力康复的潜力和研究价值。未来可以借助EEG、fNIRS、fMRI等技术来深入探究iTBS对不同刺激靶点及其远隔区域产生的神经调控作用，探究其对于卒中患者运动功能恢复的价值和作用机制。
七、小结
iTBS作为一种特殊的高频rTMS刺激范式在健康人群中产生的效应已经得到了充分的认识，并在卒中人群中进行了初步的探索。可以肯定，这种高效的经颅磁刺激范式，将会在今后的脑卒中运动功能康复中发挥非常关键的作用，充分展露出其治疗价值。