传奇生物，证明了中国创新药在国际市场拥有一席之地。
「谁能穿越周期」系列
医疗行业的特殊性，让其成为够穿越周期的行业之一。
于此之中，那些能够穿越周期存在的企业，都具有什么样的特性？特别是在迷雾重重的时刻。
第一站，我们聚焦在Biotech。
CAR-T疗法带着“治愈癌症”的标签横空出世，给肿瘤的治疗带来了新的希望。与此同时，CAR-T在中国进展非常快，与国际市场的差距非常小，前景可期。
▲目前已上市CAR-T产品信息汇总（医趋势制图）
2017年至今，世界范围内已有8款CAR-T产品获批上市。
事实上，细胞疗法在中国的一、二级资本市场，产业链的上下游，已经形成了一个势头，超百亿资本重仓押注，让这个有治愈癌症的新技术在中国加速落地产业化、商业化。
二级市场上，已经有永泰生物、传奇生物、亘喜生物、药明巨诺、科济药业5家细胞疗法上市公司，复星医药通过合资公司复星凯特、恒瑞医药通过合资公司恒瑞源正，也参与到细胞疗法研发的竞争中。
而传奇生物，走在前列。
传奇生物于2014年创立于南京，由“全球最大的基因合成”供应商金斯瑞生物内部孵化。创业之初，传奇生物偏安于南京，默默做着研究，一度籍籍无名。
真正让传奇生物“破圈”的，是其在2017年同跨国巨头强生达成重磅合作。
传奇生物的目标是，通过细胞疗法治疗那些被认为是无法治愈的疾病方面的潜力，如血液恶性肿瘤、实体肿瘤和传染性疾病。
▲传奇生物主要里程碑
5月，FDA批准JNJ-4528的Ⅰb/Ⅱ期IND
4月，欧洲药品管理局（EMA）授予cilta-cel优先药物PRIME认证
12月，美国FDA授予cilta-cel突破性疗法（BTD，BreakthroughTherapyDesignation）认证
5月，宣布与Noile-ImmuneBiotech签订合作研究和许可协议
6月，纳斯达克IPO上市，融资4.87亿美元，被称为“中国CAR-T第一股”
8月，cilta-cel获得CDE（药品评审中心）突破性疗法认证
2月，获得FDA以及EMA对于cilta-cel的生物制剂许可证申请(BLA)/上市许可申请（MAA）加速审评
6月，宣布在比利时建立高水平的生产基地，扩大创新细胞疗法的全球制造能力
9月，基于美国FDA批准的IND申请，将开始在研细胞疗法LB1901的Ⅰ期临床试验，用于治疗成人复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），或皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）
2月，传奇生物自主研发的CAR-T产品西达基奥仑赛（cilta-cel）获得FDA批准上市，成为第一款在美国上市的中国原创CAR-T细胞治疗产品。
融资历史及股权架构
作为金斯瑞生物的控股子公司，传奇生物的融资历史相对简洁，包括IPO在内也只有3个里程碑，不过每一次的融资额都很不错：
根据2021年5月金斯瑞生物发布的公告，目前金斯瑞生物持有传奇生物52.12%的股权，为传奇生物控股公司；而高瓴资本持有传奇生物9.45%的股权。
截至2021年年底，传奇生物在美国、中国和欧洲有1000+员工。
从管理架构上看，传奇生物的架构分为美国、中国两条线，由首席执行官兼首席财务官黄颖(YingHuang)博士统筹。
从高管团队的背景来看，在跨国制药巨头中的工作经验基本上是标准配置。
传奇生物的高管团队几经动荡。
2018年，许远博士加入传奇生物担任首席执行官。在加入传奇生物之前，许远博士曾在美国默沙东担任高级副总裁，负责研发和商业化工作。在许远的执掌下，传奇生物美国团队迅速扩充，CAR-T产品的研发上进展明显。
2020年6月，传奇生物在美国纳斯达克市场成功上市。
2020年8月，金斯瑞发布公告称，许远博士因个人原因辞职。而传奇生物控股公司——金斯瑞生物的创始人章方良博士辞任金斯瑞行政总裁职务，接任传奇生物行政总裁和CEO职务。
章方良博士的经历颇为传奇：
章方良博士拥有杜克大学生物化学专业的博士学位。
2020年9月，因涉及“走私风波”，章方良博士被监视居住。传奇生物再度急换CEO，由首席财务官黄颖接替。同时，传奇生物董事会主席职位由王烨接替。
2020年11月，章方良因涉嫌走私中国法律进出口规定禁止的货物被逮捕。
2021年2月，章方良获监管机构取保候审，截止当时金斯瑞生物发布公告时并未受到任何正式指控。
2022年5月2日，金斯瑞发布公告，称章方良博士、南京金斯瑞生物科技有限公司以及曾处理本集团进出口活动的三名雇员和一名前雇员，已获镇江市人民检察院通知，调查已审查完毕，检察院决定不对任何单位或个人提其任何诉讼。章方良博士重获自由，担任金斯瑞非执行董事、风险管理委员会和战略委员会主席。
黄颖博士自2019年7月起担任传奇生物首席财务官，2020年9月起兼任首席执行官。2021年12月30日，黄颖博士加入传奇生物董事会，担任一级董事。
在加入传奇之前，
黄颖博士曾就读于中国科学技术大学少年班和哥伦比亚商学院，并在美国哥伦比亚大学获得生物有机化学博士学位。
王烨（SallyWang）于2020年11月起担任传奇生物董事会主席。
从王烨在传奇生物控股母公司金斯瑞生物的任职经历来看，她是一位营销“战将”。
同时，王烨毕业于武汉大学，相继获得了微生物学的学士和硕士学位。1993年7月-2000年7月王烨还担任了深圳市福田区环境保护监测站环境监察工程师。在加入金斯瑞后，2003年王烨获得了美国桥港大学计算机科学硕士学位，2014年获得了中欧国际商学院高层管理人员工商管理硕士学位。
核心技术高管
传奇生物已建立由370多名研究人员组成的全球研究团队，研究人员识别潜在的细胞目标并创建及评估广泛的候选产品组合。
作为“中国首个主要CAR-T技术的发明者”，传奇生物原联合创始人和首席科学家范晓虎博士是其CAR-T产品技术主要支撑者。
但在2022年4月2日，传奇生物宣布任命方国伟博士为公司高级副总裁，研究与早期开发全球负责人，接替3月30日离任的范晓虎博士。方国伟博士将负责指导传奇生物在中国、美国、爱尔兰的研发工作，推进针对血液肿瘤和实体肿瘤的多条管线产品。
方国伟博士在肿瘤学和免疫学领域拥有丰富的经验：
方国伟博士在科罗拉多大学博尔德分校获得生物化学、细胞生物学和肿瘤生物学博士学位，并在哈佛医学院从事细胞生物学和癌症生物学的博士后研究。在进入制药行业前，方博士在斯坦福大学任教，领导癌症研究项目。
LidaPacaud博士于2021年1月加入传奇生物，担任美国临床开发副总裁。
在加入传奇生物之前，曾担任诺华公司细胞与基因部门全球临床项目负责人和执行医疗总监，领导了世界上第一个批准的CAR-T疗法——KYMRIAH的临床开发。在此之前，Lida曾在罗氏和惠氏工作。
LidaPacaud博士拥有第比利斯国立医科大学医学博士学位和儿科认证，并在法国接受过儿科肿瘤学和血液学培训。
商业化高管
SteveGavel自2018年7月起担任传奇生物美国与欧洲商业发展副总裁。他在生物技术初创公司、领先的制药和医疗设备组织拥有超过28年的商业经验。
Gavel在美国宾夕法尼亚州米勒斯维尔的米勒斯维尔大学(MillersvilleUniversity)获得金融及工商管理学士学位。
杨翀自2018年7月起担任大中华区商业发展副总裁。
此前，曾在罗氏肿瘤、拜耳肿瘤和诺华肿瘤等跨国制药公司担任多种销售和市场营销领导职务，职责不断增加。拥有超过17年的商业经验，并在中国市场推广和推出包括GLIVEC、NEXAVAR、AVASTIN和RITUXAN在内的产品方面拥有广泛的专业知识。
YangChong在中国南京大学获得医学硕士学位，并在中国东南大学中大医院担任外科住院医师。
传奇生物的目标是，推进细胞疗法在血液肿瘤、实体肿瘤以及传染性疾病领域的应用。而传奇生物的产品管线也由此搭建。
研发性质（自研/引进）
▲传奇生物产品管线
除了西达基奥仑赛，传奇生物管线中还有8款进入临床的CAR-T细胞疗法产品，以及一个未公开的针对传染病的项目。
其中，
产品技术
▲传奇生物的4项核心技术
传奇生物目前拥有4种核心技术：CAR-T，包括通用型CAR-T；TCR-T；CAR-NK；γδ-T。均是细胞疗法中的前沿技术。
CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。
CAR-T细胞疗法，通过识别膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著。多家企业一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。目前已有多个CAR-T产品获批。
TCR-T技术，主要机制是使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（Tcellreceptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。目前全球仅有1款产品获批。
CAR-NK技术，通过基因工程修饰，在NK细胞表面表达能够和肿瘤特定抗原结合的嵌合抗原受体(CAR)，回输后能够特异性识别带有特定抗原的肿瘤细胞，引发免疫反应从而达到清除肿瘤细胞的目的。目前，CAR-NK细胞疗法最快处于临床阶段。
T细胞根据TCR不同而分为αβT细胞（如CD4、CD8等）和γδT细胞两大类。人外周血淋巴细胞以αβT细胞为主，γδ-T细胞一般只占1%-5%。γδ-T细胞，是免疫系统的天然监视细胞，能够识别和靶向肿瘤细胞。γδ-T细胞还发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用。γδ-T细胞疗法目前进展最快的也只处于临床中。
政策福利，在患者中迅速测试候选产品
为鼓励创新，中国国家药品监督管理局（NMPA）推出政策福利：经过咨询后，在由科学顾问委员会及伦理委员会监督的情况下，中国临床医生可在其医院启动实验性细胞疗法的临床测试，无需取得国家药监局对正式试验性新药的批准。
传奇与临床医生及医院合作，按照国际标准开展试验，以支持未来的全球监管备案及合作伙伴关系。该方法使传奇生物能直接在患者中迅速测试传奇的候选产品，快速确定具有潜力的候选产品，并将其推进至在中国、美国、欧洲及日本登记的临床试验。
对应的临床上，传奇生物也采用全球临床开发战略。
同类最佳产品的向“前线应用”推进
传奇生物的CAR-T产品效力非常能打。
2021年12月，传奇生物在ASH上公布了cilta-cel的最新临床数据。
这些数据再次证明该产品的临床试验数据为同类最佳。凭借过硬的产品实力，cilta-cel在多个国家获得了突破性认证/孤儿药认证/优先药物认证等。
随着cilta-cel在美国获批，传奇生物将在未来寻求cilta-cel在获批适应症上向前线治疗推进，同时，争取获批更多适应症。
探索细胞疗法的“所有可能性”
引入差异化CAR-T产线
传奇生物除了推进自研产品外，还非常谨慎地进行了差异化技术的合作。
2020年5月，传奇生物宣布与创新癌症免疫疗法生物公司Noile-ImmuneBiotech达成合作协议。
*PRIME技术的原理是通过基因工程技术改造T细胞，使其表达细胞因子和趋化因子（如IL-7和CCL19）。IL-7在促进T细胞增殖的同时可以维持T细胞稳定，而CCL19可以募集外周T细胞及树突状细胞进入淋巴组织。
这种与拥有差异化技术公司的合作，将能够丰富其技术路线。
传奇生物自主研发的CAR-T产品cilta-cel在美商业化上市的创举，再一次证明了中国创新药在国际上拥有自己的一席之地。
这是国内首款在美国获批上市的CAR-T产品，也是传奇生物在成立8年后由Biotech公司向BioPharma转型的一个关键节点。
产品商业化
▲金斯瑞生物-传奇生物2021年营收数据
▲传奇生物2021年财务数据
2021年，传奇生物外部收入为8640万美元，同比+14.1％（2020年全年为7570万美元）。收入主要来自于传奇生物与强生的合作中预付款及里程碑付款的持续确认。
同时，由于传奇生物现阶段还处于药物刚上市的阶段，其净亏损约为3.9亿美元。经调整的净亏损约为3.5亿美元。
2022年，传奇生物完成了CARVYKTI产品的末线商业化申报，传奇生物及杨森的商业化团队也将很快开始产品的销售，由传奇生物与杨森共同负责市场推进，并按照50:50进行收益分成。
据今年年初传奇生物CEO黄颖博士在J.P.Morgan健康论坛上介绍，西达基奥仑赛在未来有望推进到多发性骨髓瘤早线治疗市场，其预期销售峰值为50亿美元。
地区商业化
▲传奇生物生产基地
紧随商业化获批之后，产能建设也将成为传奇生物下一阶段重点工作之一。
借助全球顶级制药企业的力量
传奇生物通过“与国际大药企（强生）合作推进研发&商业化”模式的成功，给中国创新药的出海指出了一条相对可行的路径。
2017年12月，强生旗下杨森制药与传奇生物签署了共同开发CAR-T细胞疗法的全球战略合作协议。传奇生物一战成名。
▲与强生合作的进程
根据已经达到的里程碑，传奇生物从强生拿到的预付款及里程碑款已经达到6亿美元。业界公认，强生的参与大大提升了西达基奥仑赛的上市推进。
随着产品获批，渠道方面，强生将与传奇生物“分而治之”——传奇将参与在美国的推广，强生主要集中在社区销售，传奇生物则将专攻美国医院市场的推广。
充裕的现金储备
目前传奇生物整体现金储备充裕：
传奇生物的重点主要放在细胞治疗终端产品的研发，生产及商业化销售上，充足的现金储备，不仅能帮助传奇生物加速管线推进，也能够让加速其商业化。
前瞻性、多层次布局商业化生产中心
对于CAR-T产品来说，生产是一大难题。这从全球首个获批CAR-T产品Kymriah（来自：诺华）所面临的生产困境就可以看出。
而从上面讲到的产能建设可以看到，传奇生物根据临床前、商业化初期、以及未来潜在的扩大的需求，分层次建立了工厂，这为其将要进行的商业化打下基础。
根据地域，建立多元化商业化团队
早在2018年开始，传奇生物就开始搭建其商业化团队。
2018年7月，传奇生物美国与欧洲商业发展副总裁SteveGavel、大中华区商业发展副总裁
YangChong就任，代表着传奇生物对商业化准备的开始。
随着产品获批，传奇生物将产品定价在46.5万美元，高于同类上市产品（指靶向BCMA产品）。从支付能力上进行考虑，现有产品的定价在美国的商保和医保都有覆盖。
同时，传奇生物在过去6~9个月内招募并搭建了一个小而精的商业化团队，主要去开发大型医院和诊疗中心（类似中国的三甲医院），目标覆盖美国此类医疗机构的75%~80%。
传奇生物也面临着一系列的挑战。
挑战一：传奇生物本身的临床试验和申报能力受质疑
因为西达基奥伦塞是与强生合作的，业内对于传奇生物本身临床试验和申报的能力有质疑。
主要原因在于，国内市场的临床推进缓慢。
挑战二：产品管线的后继力量
从目前的产线来看，传奇生物西达基奥伦塞的后继力量还未出现。
目前进展最快的是靶向CD4的CAR-T产品，在2021年9月进入Ⅰ期临床。
挑战三：高管大换血，团队能否保持稳定？
如前面高管动态所述，在传奇生物纳斯达克上市后不久，担当CEO两年多的许远博士在2020年8月离职，随后又经历了金斯瑞生物创始人章方良博士的“风波”。传奇生物通过快速更换董事会主席以及CEO的方式来平息股价波动。
基于CAR-T是中国医药创新最有可能与国际市场并驾齐驱的领域之一，CAR-T的推进让所有人热血沸腾。
但这项创新技术也需要更多的突破。目前公认的几个突破方向分别为：
（1）研发通用型CAR-T，改进CAR-T的工艺，让CAR-T成为“用得好、用得起”的药物。
（2）将CAR-T疗法用于实体瘤，进入更为广阔的市场。
（3）发现新靶点。目前CAR-T的研究基本上均是围绕CD19、BCMA展开，是否有更多、效果更好的靶点尚未被发现？