要谈CAR-T的历史，就得先弄明白CAR-T是何物，我们将这个名词拆解，便可以对它构建起基本的认知。
CAR，中文名嵌合抗原受体，“嵌合”一词，源自希腊语，其本质含义是“由不同部分组成的”。而“抗原受体”则是一种能够特异性地识别并结合特定抗原的分子。
T，则是人体免疫系统中的免疫细胞—T细胞，负责识别和攻击被感染的细胞或癌细胞。
CAR-T诞生
接下来，我们正式进入到CAR-T的前世。
后续，随着免疫学研究的深入，科学家们逐渐认识到T细胞在清除衰老细胞、杀死变异细胞（包括癌细胞）中的关键作用。
这种CAR能够赋予T细胞新的特异性，使其能够直接识别并结合肿瘤表面的特定抗原，而不依赖于MHC的呈递。
基于上述理论，ZeligEshhar团队成功构建了人类历史上第一代CAR-T细胞。这些细胞通过基因转导技术，将编码CAR的基因导入T细胞中，使其表达出嵌合受体。这时候的CAR-T细胞的特点主要包括：
不依赖MHC：避开了MHC呈递抗原的限制，拓宽了T细胞的应用范围。
初步疗效：尽管第一代CAR-T细胞在体内增殖能力和持久性方面存在局限，但其在体外实验中展现出了对肿瘤细胞的杀伤能力，为后续的CAR-T技术发展奠定了基础。
CAR-T发展
2002年，二代CAR-T细胞疗法面世。针对第一代CAR-T细胞在体内增殖困难、疗效甚微的问题，第二代CAR-T在结构上增加了共刺激信号分子（如CD28），这使得CAR-T细胞在识别肿瘤细胞的同时，能够获得更强的活化信号，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。
此后在经过进一步的CAR结构的优化之后，2010年，针对CD19靶点的CAR-T细胞疗法正式进入临床研究。
同年，2010年，Rosenberg和Kochenderfer的团队使用CD19-CD28CAR-T细胞治疗化疗难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，取得了显著的肿瘤浸润消退。CAR-T由此进入大众视野。
时至今日，CAR-T已发展至第五代，一直在持续优化和创新，总体思路是引入更多共刺激信号分子或细胞因子，以进一步增强其抗肿瘤能力和持久性，同时，研发通用型CAR-T，解决其成本高昂，制备周期长的问题。
第三代CAR-T：在第二代的基础上引入多个共刺激分子（如CD28、CD137等），进一步增强了T细胞的抗肿瘤活性、延长了T细胞的增殖能力和生存周期。
第四代CAR-T：主要针对实体瘤治疗进行了优化，引入了促炎症细胞因子（如IL-12）等，以克服肿瘤微环境的抑制作用，提高CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。
第五代CAR-T：以基因编辑技术为基础，设计通用型CAR-T细胞，可以阻止人体发生排异反应，并进行异体T细胞的提前制备，随时提供给患者。
CAR-T的临门一脚
2017年8月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了诺华公司（Novartis）的Kymriah（tisagenlecleucel，也就是CTL-019）上市，这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。
Kymriah用于治疗25岁以下复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）患者，这一批准开启了CAR-T细胞疗法的商业化时代，标志着CAR-T从实验室走向了市场。
自此之后，CAR-T疗法一路飞驰。
截至目前，全球范围内已有13款CAR-T产品成功获批上市，这些产品主要聚焦于血液系统恶性肿瘤的治疗，如急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等。
CAR-T疗法展现出了巨大的市场潜力，据Frost&Sullivan预测，到2030年，全球CAR-T细胞疗法的市场规模有望达到218亿美元，这标志着该领域正处于快速增长期。尽管目前CAR-T疗法主要应用于血液肿瘤，但研究正逐步拓展至自身免疫、代谢类等疾病领域，尤其是其在B细胞介导的自身免疫疾病中的应用前景广阔。
CAR-T的未来之路
但CAR-T疗法领域也面临着一些挑战。
靶点同质化问题日益严重，大量研发资源集中在CD19靶点上，这在一定程度上限制了疗法的多样性和创新性。
同时，市场竞争格局正在发生分化，一些产品如传奇生物的Carvykti销售额大幅增长，而诺华的Kymriah则出现了营收下滑。在中国市场，尽管已有5款CAR-T产品获批上市，但销售增速仍不及国际平均水平，反映出国内市场还需进一步加强市场教育和推广。
此外，CAR-T疗法的高昂定价和生产成本也是限制其普及的重要因素。每剂次CAR-T的生产材料成本高达约4.3万美元，其中慢病毒载体和磁珠等关键材料占据了较大比例。
在临床上，CAR-T细胞疗法还面临T细胞采集量不足、T细胞功能缺陷、毒副作用大及治疗费用昂贵等多重挑战。为了克服这些难题，异体CAR-T细胞疗法正逐渐成为研究热点，通过从健康供者体内采集T细胞制备现货型细胞药物，有望降低治疗成本并提高疗法的可及性。
二者组合，CAR-T的定义就很清晰了：它是一种通过基因工程技术将嵌合抗原受体（CAR）引入T细胞，使其能够特异性地识别和攻击肿瘤细胞的新型免疫疗法。
这种疗法的基础是患者自身的T细胞，将其进行改造，使其具备更强的杀伤能力和持久性，从而达到治疗肿瘤的目的。
其本质思路类似过继细胞转移（ACT），最早被提出是在器官移植过程中，将供体的淋巴细胞被输入受体体内的过程，该过程抗原介导移植器官排斥反应的发生，后逐渐发展为治疗恶性肿瘤的疗法。
写在文末
历经三十余载的探索与发展，CAR-T细胞治疗在临床应用中已展现出令人瞩目的疗效。但在取得显著成果的同时，CAR-T细胞治疗也面临着潜在的毒性和耐药性等风险挑战，这激发了科学家们寻找肿瘤新靶点、深入研究信号传导机制及开发前沿新技术的热情。
在CAR分子的精妙设计、高效的转导策略及优选细胞类型的探索上，不断涌现的创新尝试有望引领我们突破现有瓶颈，重塑未来肿瘤治疗的面貌。细胞治疗领域的前景光明，充满了无限可能。