小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，在神经系统疾病的炎症损伤和组织修复中都有贡献。此外，新出现的证据强调了稳态小胶质细胞在调节神经元活动、与突触相互作用、调节神经回路和调节行为中的作用。
近日，美国梅奥诊所神经内科伍龙军教授等人在TrendsinNeurosciences上发表重要综述，文中总结了小胶质细胞如何通过突触相互作用感知和调节神经元活动，从而直接参与神经网络和行为。并提出，小胶质细胞-神经元相互作用的空间异质性是理解小胶质细胞在神经回路和行为中不同功能的基础。
1.成年大脑中小胶质细胞与神经元相互作用
1.1与神经元动态相互作用
小胶质细胞具有高度的运动特性来监视中枢神经系统。在健康的大脑中，稳态小胶质细胞与各种神经元区室物理相互作用，如神经元胞体、轴突起始段、郎飞氏结和突触，以塑造神经结构并调节神经元活动。
神经元形成复杂的环路，通过特定的突触连接传递信息。在大脑发育的背景下，小胶质细胞通过参与突触修剪和促进突触发生，参与环路结构的形成。最近的研究表明，小胶质细胞可以与突触相互作用，因此是成年神经网络和各种行为的组成部分。
1.2通过突触相互作用感知和调节神经元活动
总的来说，大量证据表明小胶质细胞和神经元活动之间的动态相互作用，突出了小胶质胶质细胞对神经元活动的U型感知模式。尽管小胶质细胞对神经元高活性和低活性的反应有不同的机制，但总的来说，小胶质细胞能够维持大脑稳态，通过与神经元的动态过程相互作用实现神经活动的平衡[Fig.1]。
Figure1用于感知和调节神经元活动的小胶质细胞反应的U型模式
2.小胶质细胞调节和重塑成年大脑的神经回路
2.1突触可塑性
除了突触功能外，小胶质细胞还通过ECM重塑参与突触可塑性的结构方面。神经元白细胞介素33（IL-33）或小胶质细胞IL-33受体的基因敲除降低了小胶质细胞对ECM成分的吞噬作用，并损害了小鼠的树突棘形成和功能可塑性[Fig.2D]。
2.2成体神经发生
成体神经发生（也叫成年神经发生）发生在侧脑室的室下区（SVZ）和海马齿状回的颗粒下区（SGZ）。成年神经发生受到各种刺激的动态调节，如体育锻炼、环境富集和癫痫发作。这些新产生的神经元可以整合到环路中并影响行为。
在健康的大脑中，小胶质细胞在促进有益的成年神经发生和清除多余的成年神经元方面发挥着关键作用。例如，在成年神经发生的早期阶段，相当一部分新生细胞发生凋亡。成年小鼠SGZ中的稳态小胶质细胞通过胞葬作用积极参与这些凋亡新生细胞的清除，这表明成年新生神经元受到多方面的小胶质细胞调节[Fig.2E]。小胶质细胞还调节成年神经元的突触。另一项研究也表明，OB和海马小胶质细胞能够根据磷脂酰丝氨酸的存在在成年神经元上形成突触[Fig.2F]。这些研究强调了小胶质细胞在成年神经发生过程中对新生神经元突触的形成、修剪和维持发挥作用。
Figure2稳态小胶质细胞主动塑造成体神经回路
3.神经元回路中不同的小胶质细胞功能
小胶质细胞操作导致区域特异性神经元反应突出了小胶质细胞空间异质性在局部神经网络调节中的作用。例如，小胶质细胞耗竭已被证明可以增加皮层的突触传递，同时减少CeA的突触传递。此外，研究发现，SVZ中的小胶质细胞形成了一个功能不同的类别，支持并引导神经元整合到嗅觉回路中。
此外，小胶质细胞的反应受到局部神经回路内微环境的影响。神经递质不仅被释放到突触间隙，还可以在细胞外空间扩散，在那里它们可能被小胶质细胞感知。据报道，小胶质细胞表达多种的神经递质受体，如离子型/代谢型谷氨酸受体、GABAB受体、β2-肾上腺素受体、5-HT2B受体和α7-烟碱型乙酰胆碱受体。然而，这些受体在成年稳态小胶质细胞中的作用方式值得进一步研究。
利用小胶质细胞消融和小胶质细胞条件基因敲除等方法，动物模型研究表明，小胶质细胞能够调节学习和记忆、睡眠、焦虑样行为、强迫行为和酒精摄入[Fig.3]。从机制上讲，小胶质细胞THIK-1K+通道、CX3CR1和P2Y12在调节小胶质细胞与神经元回路相互作用中发挥重要作用。
总结
在健康的大脑中，小胶质细胞的一个特征是其持续不断的动态过程（process）运动。小胶质细胞监测功能的差异以及小胶质细胞如何与不同大脑区域的神经元相互作用将是未来研究的重要领域。例如，皮质小胶质细胞与小脑小胶质细胞的比较显示，小胶质细胞表现出较少的监测功能。需要更多的研究来了解小胶质细胞的区域特异性监测及其在神经回路和行为中的作用。小胶质细胞的双光子成像在成像深度上有局限性。在没有高度侵入性程序的情况下，实现皮层下区域小胶质细胞的体内成像仍然具有挑战性。最近的研究探索了用于小胶质细胞成像的三光子显微镜。这项新兴的成像技术有望对小胶质细胞进行无创成像，并使脑表面下约1.1毫米白质中的小胶质细胞可视化。此外，在各种行为背景下对神经元回路中的小胶质细胞进行实时成像对未来的研究很重要。
除了小胶质细胞与突触的相互作用外，小胶质细胞还与不同的神经元区室接触，包括郎飞氏结的胞体、轴突起始段和节点。目前对这些相互作用如何影响稳态大脑中的神经元功能的理解仍然有限。
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参考文献
Zhao,Shunyietal.“Tuningneuralcircuitsandbehaviorsbymicrogliaintheadultbrain.”Trendsinneurosciences,S0166-2236(23)00290-4.19Jan.2024,doi:10.1016/j.tins.2023.12.003