谷禾健康–第12页–谷禾健康

据柳叶刀统计，消化性溃疡(PUD)每年影响全球400万人，据估计普通人群终生患病率为510%(LanasAetal.,2017)。尽管消化性溃疡的全球患病率在过去几十年中有所下降，但其并发症的发生率却保持不变。

消化性溃疡是指胃或十二指肠黏膜发生超过2-5毫米的破损。其发病机制主要涉及胃粘膜和十二指肠之间保护因素和损伤因素的失衡。如盐酸、胃蛋白酶、回流胆汁、白三烯、活性氧和防御因素粘液碳酸氢盐屏障、前列腺素、粘膜血流、细胞更新和迁移、非酶和酶抗氧化剂之间的失衡。

消化性溃疡疾病主要包括胃溃疡和十二指肠溃疡，这些疾病在寻求手术建议的患者中占有很大比例。

在全球范围内，对于消化性溃疡的预防、诊断、治疗和随访方法存在显著的异质性。预防措施和诊断治疗方法的选择主要取决于可及性和成本，以及医疗系统的发展和有效性。

在治疗溃疡的过程中，过去的重点是减少胃酸的分泌量、中和胃酸以及保护受伤部位以促进愈合。然而，越来越多的研究支持通过幽门螺杆菌的清除、调节胃肠道微生物群以及结合药物和个性化营养素等方法来治疗溃疡。

胃肠道微生物群在消化性溃疡的发生和进展中的作用是一个活跃的研究领域。研究人员正在探索微生物群的组成、功能和相互作用，以及它们与溃疡的关联。这些研究有助于我们更好地理解微生物群在溃疡发病机制中的作用，并可能为溃疡的治疗和预防提供新的方向和策略。

消化性溃疡是一种消化道病变，通常位于胃或十二指肠。是在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死、脱落、形成破损、溃疡，病变可深达黏膜肌层或更深层次。

溃疡——是皮肤或黏膜表面组织的局限性缺损、溃烂。临床上，当粘膜破裂直径等于或大于5毫米并被纤维蛋白覆盖时，即可诊断为溃疡；小于5毫米的粘膜破裂称为糜烂。

消化性溃疡作为一种常见疾病在普通人群中的终身患病率为5%~10%，并且随着年龄的增长而增加。

需要注意的是，实际的发病率可能因地区、年龄、性别、生活方式和遗传因素等而有所不同。通常男性患消化性溃疡的风险高于女性；发展中国家的发病率高于发达国家。

注：胃溃疡的发病率相对较低，通常比十二指肠溃疡要少。

│按发病部位

胃溃疡：可发生在胃任何部位，常见于胃角或胃窦、胃体小弯侧；

十二指肠溃疡：多发生于十二指肠球部；

球后溃疡：多发生于十二指肠乳头近端；

幽门管溃疡：发生在胃出口幽门附近的幽门管；

复合溃疡：胃和十二指肠都有溃疡(十二指肠溃疡常常比胃溃疡更早出现)；

对吻溃疡：在胃或十二指肠球部的前后壁对应的部位同时发生的溃疡。

│按溃疡的数目

单发性溃疡:消化性溃疡大多数是单发的，即仅有一个溃疡；

多发性溃疡:少数患者在胃或十二指肠有超过2个溃疡并存。

│按溃疡的大小

—般溃疡:溃疡的直径一般<2cm。

巨大溃疡:直径≥2cm的溃疡，常见于老年人及服用过非甾体类抗炎药的人。

│按发病年龄

老年人溃疡:表现不典型，与青壮年消化性溃疡不同；

儿童期溃疡:主要发生于学龄儿童，发生率低于成人。

│其他分类

无症状性溃疡：约有15%~35%的消化性溃疡患者没有任何症状，多在内镜检查或X线钡餐检查时发现。

穿透性溃疡：较深的溃疡可以穿透浆膜层引起穿孔，前壁穿孔可引起急性腹膜炎，后壁穿孔可导致肝、胰、横结肠等邻近器官与之粘连。

难治性溃疡：经正规抗溃疡治疗后仍未愈合或愈合缓慢、频繁复发。

应激性溃疡：重大手术(颅脑手术、烧伤、腹部手术)或精神刺激后发生的溃疡。

消化性溃疡的症状取决于溃疡部位和患者年龄。常见的症状包括上腹疼痛、消化不良以及食欲减退。

需要提醒的是，儿童、老年人以及服用非甾体类抗炎药导致溃疡的人群可能没有典型症状，或根本无症状。

注：老年患者通常症状较轻，一些未经治疗的消化性溃疡患者可能会因自然愈合而出现间歇性症状，然后由于危险因素（例如持续使用非甾体类抗炎药或幽门螺杆菌感染）的持续存在而复发。

│疼痛的特点与部位

疼痛一般表现为胀痛、灼烧感、隐痛、酸痛，或者有时表现为饥饿感。

疼痛多位于上腹中部，可偏左或偏右。胃溃疡在上腹部偏左，十二指肠溃疡在上腹部或偏右，后壁溃疡(尤其是穿透性溃疡)疼痛可以放射到背部。

十二指肠溃疡多为空腹或饥饿时疼痛

十二指肠溃疡患者在空腹时腹痛加剧，并描述饭后两到三个小时或夜间感到饥饿或腹痛。饮牛奶、进食(可中和胃酸)或用抗酸药物可缓解疼痛，但常在2～3小时后又发生。

患者常在夜间痛醒。疼痛一天可发作一次或多次，持续一周至数周，然后可不治而自行消失。但疼痛常在随后的两年内复发，偶尔也在几年后复发。

胃溃疡的疼痛通常发生在进食后

相反，胃溃疡患者主要表现为餐后腹痛，还有恶心、呕吐、体重减轻等症状。

胃溃疡有时会引起幽门处组织瘢痕和水肿，可延及小肠而使食物难以从胃中排出。这种梗阻可能在进食后引起腹胀、恶心和呕吐。

│疼痛的周期性

每年春秋季节变化时易发病。典型的溃疡在愈合后往往会反复发作。因此，疼痛可能出现数天或数周，然后减弱或消失，然后当溃疡再次出现时疼痛又会出现。

★较少的情况下，可能引起一些其他症状

消化性溃疡除中上腹疼痛外，尚可有唾液分泌增多、烧心、反胃、嗳酸、嗳气、恶心、呕吐等其他胃肠道症状。

以及一些严重的症状，包括：

吐血，可能是鲜血或暗红色的血液

深色便血或者黑便或柏油样便

呼吸困难，感到头晕

此外可有失眠等神经症状的表现，或有缓脉、多汗等植物神经紊乱的症状。

↓

拓展：特殊类型溃疡的症状

一些特殊类型溃疡没有典型溃疡的疼痛特点，缺乏疼痛的节律性。

无症状性溃疡

约15%~35%消化性溃疡患者可无任何症状，可见于任何年龄，但以老年人最为多见。维持治疗时复发的溃疡有半数以上无症状，非甾体抗炎药诱发的溃疡有30%~40%无症状。

老年人消化性溃疡

表现多不典型，很多患者无明显症状，疼痛也多无规律，食欲缺乏、恶心呕吐、贫血、体重减轻等症状比较突出。胃体中上部的高位溃疡和胃巨大溃疡多见。

幽门管溃疡

常缺乏典型溃疡的节律性疼痛，以餐后上腹痛多见，对抗酸剂的反应差，易出现呕吐等幽门梗阻症状，穿孔、出血等并发症也较多见。

十二指肠球后溃疡

多具有十二指肠溃疡的临床特点，但夜间疼痛和背部放射痛更多见，对药物治疗的反应稍差，比较容易并发出血。

拓展：胃粘膜及胃酸的分泌

胃粘膜每天分泌1.2至1.5升胃液。胃液使食物颗粒可溶，启动消化（特别是蛋白质），并将胃内容物转化为称为食糜的半液体物质，从而为在小肠中进一步消化做好准备。

胃液是水、盐酸、电解质（钠、钾、钙、磷酸盐、硫酸盐和碳酸氢盐）和有机物质（粘液、胃蛋白酶和蛋白质）的可变混合物。胃酸由于含有盐酸而呈高酸性，并且富含酶。

与胃腔接壤的上皮细胞表面上的膜保护胃壁免受消化液的影响。这种膜富含脂蛋白，可以抵抗酸的攻击。一些哺乳动物（例如小牛）的胃液含有凝乳酶，它使乳蛋白凝结，从而将它们从溶液中取出，使它们更容易受到蛋白水解酶的作用。

胃分泌过程可分为三个阶段（头期、胃期和肠期），这取决于主要的胃粘膜分泌胃液的机制。胃分泌的阶段重叠，并且存在神经和体液通路之间的相互关系和某些相互依赖性。

胃分泌的头期是对感官（即味觉、嗅觉、视觉和声音）接收到的刺激做出反应而发生的。胃分泌的这一阶段完全是反射性的，由迷走神经（第十颅神经）介导。胃液是响应迷走神经刺激而分泌的，直接通过电脉冲或间接通过感官接收到的刺激。

大多数消化性溃疡可以愈合而无并发症。但是，在某些情况下，消化性溃疡会出现可能危及生命的并发症，如出血、穿孔、胃出口梗阻和胃恶性肿瘤(腺癌和MALT淋巴瘤)。

│出血

出血是溃疡最常见的并发症，据报道，约15-20%的消化性溃疡患者会发生出血。甚至出血时患者不感到疼痛。

呕吐鲜红色血液或看起来像咖啡渣的部分消化道血液的红棕色凝块、排出黑色柏油样大便或显而易见的血便都可能是出血性溃疡的症状，需要注意有时粪便中的少量血液可能不是很明显。

若这类出血持续，可导致患者贫血，使人虚弱，并且当患者站立、出汗、口渴和昏厥时血压下降。

如果未发现出血源且出血量又不大，治疗方法包括服用可抑制酸分泌的药物，如组胺-2(H2)受体阻滞剂或质子泵抑制剂。患者通常还接受静脉输液，并禁食，使消化道可以休息。如果这些措施均无效，可能需要手术。

│穿孔

穿孔是消化性溃疡第二常见的并发症，发生在2-10%的患者中，可表现为突然剧烈腹痛并伴有血流动力学不稳定或休克。

十二指肠正面的溃疡，或者较少出现的胃溃疡，可穿过肌层，形成自由进出腹腔的开口(穿孔)，并累及邻近的器官，如肝或胰腺。这会引起剧烈的持续性刺痛，并且在累及部位以外的其他身体部位也会感受到疼痛。

患者可能会感觉单肩或双肩疼痛。深呼吸和改变体位会加重疼痛，所以患者尽量躺着不动。触诊腹部，有触痛，深压后再突然放手时疼痛会加重(医师称为反跳痛)。

│梗阻

溃疡周围炎性组织肿胀或反复发作引起的瘢痕能使胃的出口或十二指肠变狭窄。发生这种梗阻的患者进食后会异常饱胀、胀气和缺乏食欲，可反复呕吐，通常会吐出数小时前摄入的大量食物。

注：经常呕吐会引起体重下降、脱水和电解质失衡。

在大多数患者中，使用药物治疗溃疡和肿胀可缓解梗阻，但瘢痕形成引起的重度梗阻需要实施内镜下扩张或外科手术。

│癌症

长期存在的消化性溃疡有时可能发展为恶性肿瘤，研究发现，因幽门螺杆菌导致溃疡的患者在余生患胃癌的风险升高了3～6倍。

而其他原因所致的溃疡，以及十二指肠溃疡与癌症的关联相对较弱。

溃疡形成过程是由于胃和十二指肠的保护性粘膜内层受损而发生的。消化性溃疡的主要危险因素是幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药的使用，已知幽门螺杆菌感染以及使用非甾体抗炎药和阿司匹林会损害粘膜内层。

注：但并非所有感染幽门螺杆菌或服用非甾体抗炎药的个体都会出现消化性溃疡。

世界上几乎一半的人口感染了幽门螺杆菌。该微生物通常在儿童时期获得，并持续存在直至接受治疗。

幽门螺杆菌的毒力因子损害胃稳态

幽门螺杆菌的各种毒力因子与损害胃稳态有关。其中，VacA是幽门螺杆菌致病性的决定蛋白，其基因几乎存在于所有细菌菌株中。VacA促进胃上皮细胞细胞质中酸性空泡的形成。因此，线粒体、细胞质膜和内膜结构的完整性不稳定，导致细胞崩溃。

此外，该蛋白还可能通过其对T细胞和抗原呈递细胞的活性促进免疫反应的激活和抑制，诱导免疫耐受和持续的幽门螺杆菌感染。这种毒力因子产生的一系列变化会加剧胃炎以及溃疡和癌症的发展。

导致黏膜炎症，增加溃疡和胃癌的概率

细菌蛋白DupA似乎为细菌提供了更高的耐酸性，并且还可能促进胃窦粘膜中IL-8的产生增加。IL-8水平升高导致粘膜炎症和多形核白细胞浸润，从而导致胃炎和十二指肠溃疡的出现。

注：DupA阳性幽门螺杆菌菌株与十二指肠溃疡之间的关系已在亚洲国家观察到，但在西方人群中却没有观察到。

OipA是另一种外膜蛋白，通过诱导IL-8产生增强，从而促进粘附并增加炎症。OipA与消化性溃疡和胃癌的增加之间的存在一定的关系。

此外，OipA可能与β-连环蛋白信号传导的变化、细胞增殖和细胞间连接的减少有关。

产生活性氧导致细胞坏死

谷氨酰转移酶(GGT)是一种N末端亲核水解酶，也可由幽门螺杆菌产生，催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨，以及谷胱甘肽水解为谷氨酸和半胱氨酰甘氨酸。它的活性会导致活性氧的产生，它会诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和坏死。

此外，研究表明该酶可抑制T细胞增殖和树突状细胞分化。与其他胃十二指肠疾病患者相比，消化性溃疡患者的GGT活性更高。

非甾体抗炎药广泛用于多种病症，有助于减轻疼痛和炎症；然而，许多使用者会出现胃肠道副作用，大约25%的使用者会患上消化性溃疡病。阿司匹林使用者患消化性溃疡的可能性是一般人群的两倍。

此外使用者也可能出现较轻程度的局部损伤，表现为粘膜出血和糜烂，被称为非甾体抗炎药胃病。这些多发性小糜烂通常位于胃窦，但也可能出现在体内。

导致肠道完整性降低、引发黏膜损伤

非甾体抗炎药通过多种机制引起粘膜损伤。大多数非甾体抗炎药是弱酸，会破坏粘液磷脂，导致线粒体氧化磷酸化解偶联，从而引发粘膜损伤。

当暴露于酸性胃液(pH2)时，非甾体抗炎药会质子化并穿过脂质膜进入上皮细胞(pH7.4)，在那里它们电离并释放H+。

而在上皮细胞内，非甾体抗炎药不能穿过脂质膜，并被困在上皮细胞中，导致氧化磷酸化解偶联、线粒体能量产生减少、细胞通透性增加和完整性降低。

抑制前列腺素的合成，减少黏膜血流量

非甾体抗炎药引起粘膜损伤的另一个主要机制是抑制环氧化酶-1(COX-1)，它负责前列腺素的合成。前列腺素在胃肠道保护性粘膜(包括胃粘膜和小肠粘膜)的发育中起着至关重要的作用。

前列腺素增加碳酸氢根和粘液的分泌，增加粘膜血流量，并抑制细胞增殖以维持粘膜屏障。反复使用非甾体抗炎药会导致前列腺素显著且持续减少，从而导致粘膜损伤。

阿司匹林乙酰化环氧合酶并不可逆地抑制该酶，而非甾体抗炎药则以浓度依赖性方式可逆地抑制该酶。在这些病理生理反应中，血流量减少被认为是非甾体抗炎药引起的损伤。

它被认为是十二指肠溃疡发生的主要诱发因素之一。十二指肠溃疡的其他继发原因可能通过不同的潜在机制起作用。然而，最终的结果通常是复发性粘膜损伤，使组织容易溃疡或粘膜暴露的酸量增加，进而导致组织损伤。

拓展：使用COX-2特异性非甾体抗炎药可能对胃肠道更安全

环氧化酶(COX)存在两种亚型：COX-1主要负责胃肠道中的前列腺素合成，而COX-2负责炎症部位的前列腺素合成。

非甾体抗炎药（例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和吲哚美辛）可抑制COX-1和COX-2，属于非选择性药物。

COX-2特异性非甾体抗炎药（如塞来昔布或罗非考昔）可抑制COX-2，而不抑制COX-1，这使得它们在胃肠道中可能更安全。

对服用COX-2抑制剂的患者进行的内窥镜研究表明，与传统非甾体抗炎药的20-40%发生率相比，溃疡发生率降低约3-5%。然而，COX-2选择性非甾体抗炎药已被证明会增加患心脏病的风险。

除了幽门螺杆菌感染和使用非甾体抗炎药之外，还有一些风险因素也会导致患消化性溃疡的概率增加，让我们一起来了解下。

吸烟

吸烟者消化性溃疡的发生率高于不吸烟者。

尼古丁会增加胃酸分泌并减少胃和十二指肠的粘膜血流量，而缺血会降低粘膜的抵抗力。鉴于吸烟者的碳氧血红蛋白水平较高，一氧化碳可能在粘膜缺血中发挥进一步的作用。

吸烟还会妨碍溃疡愈合、促进溃疡复发、增加溃疡并发症的发生率。

饮酒及高盐饮食

当快速接触高浓度的乙醇时，会对胃上皮造成显著损伤，导致粘膜深层坏死，微血管损伤，充血、通透性增加和粘膜内出血。除了其局部刺激性外，中等到高剂量乙醇已被证明会减慢胃排空。

注：酒、浓茶、咖啡等饮品可刺激胃酸分泌，可能与消化性溃疡的发生有关。

高浓度盐可损伤胃黏膜，因此高盐饮食可能会增加患消化性溃疡的危险性。

应激和焦虑

长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人更易患消化性溃疡。

重大手术，如烧伤、颅脑手术、Whipple手术等术后常常发生溃疡。十二指肠溃疡愈合后，精神应激可引起溃疡复发或者发生并发症。

注：Whipple手术又称惠普尔手术，是胰、十二指肠切除术

遗传因素和年龄

家族史中有消化性溃疡的人，其患病风险可能较高。年龄增长可能也会增加溃疡的风险，部分原因是黏膜修复能力下降。

注：胃溃疡通常发生在40岁以上的患者，十二指肠溃疡的发病高峰在60岁左右。

分泌过多状态

虽然不常见，但某些分泌过多状态会导致消化性溃疡，包括囊性纤维化、胃泌素瘤、I型多发性内分泌肿瘤(MEN-1)、系统性肥大囊肿、短肠综合征、甲状旁腺功能亢进、嗜碱性白血病和胃窦G细胞增生。

其他因素

以下因素也可能与消化性溃疡有关：局部辐射导致粘膜损伤；血管收缩剂，例如可卡因；萎缩性胃炎、类固醇、维生素缺乏、由Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒、念珠菌和单纯疱疹病毒引起的感染；佐林格-埃里森综合征、多发性内分泌肿瘤综合征和甲状旁腺功能亢进症等。

消化性溃疡是一种多原因疾病，除了上面的影响因素外，研究发现胃肠道微生物与消化性溃疡之间也有着千丝万缕的关系。

消化性溃疡患者胃菌群多样性降低

研究发现消化性溃疡患者胃菌群多样性降低。不同病理阶段的消化性溃疡患者呈现出各自独特的菌群，且菌群表型存在显著差异。

在慢性非萎缩性胃炎患者的菌群中发现了Coprococcus_2,Phenylobacterium,CandidatusHepatoplasma。

粘膜糜烂的代表菌群有uncultured_bacterium_c_Subgroup_6,Sphingomonadaceae,Xanthobacteraceae和uncultured_bacterium_f_Xanthobacteraceae。

消化性溃疡的特征菌群包括Ruminococcus_2,Agathobacter,Alistipes,Helicobacter,Bacteroides和Faecalibacterium。

菌群宿主调节嘌呤和硫代谢

在认识到幽门螺杆菌感染和广泛使用非甾体抗炎药之前，消化性溃疡主要归因于分泌过多的酸性环境，加上饮食因素或压力。然而，人们越来越认识到消化性溃疡的病因不仅仅限于胃中的幽门螺杆菌感染。

消化性溃疡的发生和进展是多种因素相互作用的结果，包括不同幽门螺杆菌毒力蛋白的存在、随之而来的人体免疫反应以及胃肠道微生物群的失衡。

肠道内的细菌在消化性溃疡发展中的作用也值得注意。研究发现了肠道微生物群与消化性溃疡之间的多重联系。特定细菌特征丰度在调节不同消化性溃疡类型易感性方面的可能存在因果关系。

促进紧密连接蛋白表达，增强屏障功能

肠道菌群发挥的关键作用之一涉及短链脂肪酸的合成，它可以通过能量调节、肠粘膜屏障、免疫调节以及诱导肿瘤细胞分化和凋亡来直接调节宿主健康。

短链脂肪酸可以促进肠道内紧密连接蛋白如claudin、occludin、ZOs等的表达，降低肠道通透性，促进肠粘膜细胞增殖，改善肠道机械屏障功能，这有助于降低消化性溃疡的发病风险。

研究人员发现副拟杆菌(Parabacteroides)可以在胃肠道中产生一种名为鼠李糖的分子，以促进小鼠胃肠粘膜屏障的修复和维护。这表明副拟杆菌可能有益于胃肠道健康。

多种肠道菌群潜在保护消化性溃疡发生

瘤胃梭菌(Ruminiclostridium)是一种常见的厌氧肠道细菌，在多糖降解和短链脂肪酸产生中发挥着关键作用，影响肠道蠕动、肠道健康和免疫调节。此外，Ruminiclostridium9还能抑制其他有害细菌的生长，这对于保持肠道微生物群平衡至关重要。

研究证明了它与胃溃疡或十二指肠溃疡之间的负因果关系，从而强调了Ruminiclostridium9在消化性溃疡发展过程中的潜在保护作用。

一些菌属也会导致消化性溃疡风险升高

其他菌群与消化性溃疡的关联

大胆推测：肠道微生物对消化性溃疡有重要影响

这些发现支持肠道微生物群对消化性溃疡发展的影响，并强调了特定细菌属与特定位点消化性溃疡之间的假定关联。最终，这些发现对消化性溃疡患者的临床管理产生了宝贵的影响。

消化性溃疡严重影响着患者的生活质量与健康，目前针对消化性溃疡的治疗存在一些传统方法和具有治疗前景的新兴方法，让我们一起来了解下。

消化道溃疡的治疗目的在于去除病因、消除症状、促进溃疡愈合、预防溃疡复发和避兔并发症的出现，通常治疗包括消除幽门螺杆菌、停止或减少服用非甾体抗炎药、服用促进溃疡愈合的药物。

然而消化性溃疡的常规治疗，例如质子泵抑制剂和组胺2(H2)受体拮抗剂，已被证明存在不良反应。值得注意的是，研究发现一些天然化合物、部分益生菌可以通过不同的机制减少肠道菌群的变化和失衡，从而用于治疗或预防消化性溃疡，同时减少治疗引起的一些不良反应。

主要病理生理机制和抗溃疡治疗的作用部位

KunaL,etal.JClinMed.2019

使用抗生素治疗幽门螺杆菌感染

采用两种抗生素联合次水杨酸铋与一种质子泵抑制剂的方法(称为四联疗法)可治疗幽门螺杆菌感染。

也可使用数种不同的抗生素，包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑和四环素。或联用两种抗生素和质子泵抑制剂但无次水杨酸铋(称为三联疗法)。

然而随着全球范围内幽门螺杆菌对抗生素（克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星）的耐药性上升，治疗变得更加困难。许多国家三联疗法的疗效已降至70%以下。

避免使用非甾体抗炎药

对于有大量使用非甾体抗炎药史的患者，第一步是建议患者避免使用非甾体抗炎药，因为这不仅是可能的病因，而且也是导致症状恶化的原因。

或者用非甾体抗炎药与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或米索前列醇联合治疗；使用COX-2选择性非甾体抗炎药；非甾体抗炎药与胃保护剂的组合来替代单一的非甾体抗炎药。

中和胃酸或减少胃酸分泌

抗酸药，例如含碳酸钙的液体或片剂，可中和胃酸，但不会阻断其生成。

注：无论什么病因，中和胃酸或减少胃酸分泌的药物均可促进溃疡愈合。大多数患者的治疗需持续4～8周。同时还鼓励戒烟和戒酒，因为这些也可能加剧症状，清淡饮食在溃疡病治疗上也有一定作用。

除了传统的治疗方法外，研究发现益生菌可以增强幽门螺杆菌根除的效果，一些天然化合物例如类黄酮也显示出对消化性溃疡具有良好的预防和治疗潜力。

研究表明，益生菌可以通过不同的机制减少肠道菌群的变化和失衡，从而增强幽门螺杆菌根除治疗的疗效，同时减少根除治疗引起的不良反应。

产生短链脂肪酸和细菌素抑制幽门螺杆菌

研究表明，益生菌及其代谢产物可以抑制或杀死幽门螺杆菌。益生菌抑制幽门螺杆菌生长的物质主要包括短链脂肪酸和细菌素。

短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，是由益生菌代谢碳水化合物产生的。它们通过减弱脲酶活性、降低胃内pH值、改变幽门螺杆菌的形态来抑制幽门螺杆菌在胃粘膜中的定植和生长。

细菌素是细菌产生的一种杀菌或抑菌物质。研究发现，L.formus,L.roche,粪肠球菌(Enterococcusfaecalis),枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和双歧杆菌(Bifidobacterium)等均可释放具有抗幽门螺杆菌活性的细菌素。

例如乳酸链球菌素、AmicoumacinA、罗伊氏菌素(Reuterin)。乳酸链球菌素在柠檬酸的配合下，可以杀死幽门螺杆菌，与大多数细菌素类似。此外，益生菌还能产生具有广谱抗菌作用的物质，例如过氧化氢，可以抵抗幽门螺杆菌感染。

竞争结合位点减少幽门螺杆菌粘附

研究人员研究了乳杆菌对幽门螺杆菌粘附于胃腺癌细胞的影响，通过尿素酶试验检测了幽门螺杆菌附着于胃腺腺癌细胞——AGS和MKN45细胞的数量，发现活的和死的乳酸杆菌都能大量粘附于AGS细胞和MKN4细胞，显著降低了幽门螺杆杆菌的粘附密度，尽管死细菌的抑制能力低于活细菌。

乳杆菌(Lactobacillus)可以与多种病原菌受体结合，抑制病原菌与胃粘膜上皮细胞的粘附。据推测，乳杆菌对受体位点的非特异性阻断可能是其抑制幽门螺杆菌的机制。

研究表明，罗伊氏乳杆菌和幽门螺杆菌具有共同的糖脂特异性，能够分泌粘附因子，通过与胃粘膜上皮细胞的结合位点结合，竞争性抑制幽门螺杆菌的粘附。

抑制幽门螺杆菌感染的炎症反应

益生菌可以在胃肠道黏膜中产生细胞免疫反应，特别是刺激黏膜固有层CD4+和CD8+细胞的活化和增殖，增加分泌型免疫球蛋白A的产生，降低肠道通透性，促进上皮细胞增殖，加速黏膜修复的再生，以及加强粘膜屏障的作用。

幽门螺杆菌刺激胃上皮细胞分泌IL-8，介导最初的细胞因子反应，并导致中性粒细胞和单核细胞迁移到粘膜。一些益生菌已被证明可以抑制CagA蛋白的表达，并减少幽门螺杆菌诱导的胃粘膜上皮细胞分泌IL-8，从而抑制炎症反应。

除了IL-8，幽门螺杆菌感染还可以刺激上皮细胞产生许多其他炎症介质，如肿瘤坏死因子α、诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2，而益生菌通过增加细胞因子信号转导抑制剂的表达来阻断NF-κB信号通路的核转运，激活转录激活剂和失活janus激酶(JAK)以上调细胞因子信号转导抑制剂2(SOCS2)或SOCS3的表达并激活信号转导剂和转录激活剂1(STAT-1)和STAT-3失活蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)，从而抑制幽门螺杆菌感染引起的炎症反应并抑制炎症。

加强粘膜屏障，防止幽门螺杆菌定植

益生菌可以间接促进胃粘膜通透性的恢复，维持粘膜的完整性，防止幽门螺杆菌等病原菌的侵袭，强化粘膜屏障。益生菌与粘膜上皮细胞紧密相互作用，占据粘膜表面，提高上皮细胞的防御能力，从而形成生物屏障。

益生菌的代谢产物，包括小分子酸、过氧化氢和细菌素等活性物质，可以杀死幽门螺杆菌等病原菌，并阻止病原菌和机会病原体的定植和侵袭，形成化学屏障。

减少不良反应，提高患者依从性

益生菌制剂可以减轻抗生素引起的味觉障碍、腹泻、恶心、腹痛、便秘等不良反应，显著提高患者幽门螺杆菌根除治疗的依从性，从而提高幽门螺杆菌根除率。

需要注意的是，此前的研究表明，益生菌制剂存在全身感染的风险，长期使用枯草芽孢杆菌有发生胆管炎的风险。

此外，可能会引起易感个体的过度免疫刺激，使用酿酒酵母和布拉氏酵母会提高长期使用抗生素或静脉插管有害代谢活动的患者发生真菌血症的风险。

对于基础疾病严重、免疫力低下、长期使用抗生素、中心静脉置管的患者，临床应用益生菌应慎重考虑。

已知许多治疗溃疡的药剂，例如质子泵抑制剂、抗酸剂、抗微生物剂、H2受体拮抗剂、硫糖铝，并不完全有效，并且会产生许多副作用，例如阳痿、心律失常、过敏和男性乳房发育症等。

在过去几年中，人们对使用天然化合物越来越感兴趣，特别是那些由植物生产的产品。通过筛选不同植物提取物来研究新的药理活性剂，发现了具有胃保护活性的有效且安全的药物。特别是，以抗氧化能力为主要机制的植物被用作治疗溃疡病。

植物通过产生各种次生代谢物(称为植物化学成分)的能力而获得了治疗特性。因此，许多植物使用这些植物化学物质作为对抗病原体的保护机制。

★黄酮类化合物的抗溃疡作用

例如黄酮类化合物可以通过多种机制发挥抗溃疡作用。我们将其简要概况为以下几点：

黄酮类化合物可以通过抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌来发挥抗溃疡作用；

黄酮类化合物通过调节前列腺素水平发挥胃细胞保护活性；

黄酮类化合物不仅可以直接清除活性氧，还可以保护和激活抗氧化酶，从而防止消化性溃疡的氧化损伤；

黄酮类化合物具有抗幽门螺杆菌活性，可促进消化性溃疡愈合；

黄酮类化合物通过MAPK/P65通路降低炎症细胞因子水平，在抑制炎症的发生和发展中发挥关键作用；

黄酮类化合物还通过调节氨基酸代谢、胃肠运动活动或其他因素来预防或治疗消化性溃疡。

ZhangW,etal.Molecules.2020

需要注意的是，消化性溃疡完全治愈可能比较困难，提前做好预防非常关键。

建议联合用药

为了预防使用非甾体抗炎药的患者发生消化性溃疡，建议在必要的时候使用非甾体抗炎药与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或米索前列醇联合治疗，能有效减少溃疡的发生。

避免幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌感染会带来许多健康危害，六分之一接触幽门螺杆菌的患者会出现溃疡，并且幽门螺杆菌的感染率非常高。

可以采取一些措施保护自己免受幽门螺杆菌感染，比如经常用肥皂和水洗手，并吃完全煮熟的食物，使用公筷等。

补充益生菌

一些益生菌(例如干酪乳杆菌)除了可以减少根除治疗的副作用外，还能干扰幽门螺杆菌对上皮细胞的粘附，减轻幽门螺杆菌引起的胃炎并抑制幽门螺杆菌在人体中的生长。

高纤维饮食

哈佛大学公共卫生学院的一项大型队列研究发现，高纤维饮食与降低十二指肠溃疡的风险有关。在6年期间，与纤维摄入量最低的人相比，纤维摄入量高的人风险降低了45%。

避免刺激性食物和饥饿

合理的饮食习惯对预防消化性溃疡很重要。建议避免或限制摄入刺激性食物和饮料，如辛辣食物、咖啡、浓茶、酸性食物等。适当控制饮食，分多次进食，避免过度饥饿或饱食。

内源性一氧化氮可能也有助于预防溃疡

一氧化氮曾被认为是一种有害气体，它在空气中可转化为二氧化氮，损害呼吸道，甚至可引起肺纤维化。近年来，人们普遍认为一氧化氮作为一种生物信号分子，在人体信号转导中发挥着重要作用。

一些研究表明一氧化氮的作用包括调节血管舒张和收缩、参与炎症反应和凝血过程、调节细胞周期等。

在消化性溃疡中，一氧化氮在保持胃粘膜健康方面发挥着重要作用。一氧化氮主要由一氧化氮合酶(NOS)合成，胃肠道中存在三种NOS亚型：神经元型NOS、内皮型NOS和诱导型NOS。

由神经元NOS或内皮NOS组成的NOS通过调节胃粘膜血流、粘液分泌和防御屏障来维持胃肠粘膜完整性，可以作为胃溃疡的保护剂。

然而，诱导型一氧化氮合酶合成的一氧化氮参与炎症反应中的组织损伤。

控制应激和焦虑

长期的精神应激和焦虑状态可能对胃黏膜产生不良影响，增加溃疡的风险。因此，学会有效的应对压力和焦虑，保持心理健康对预防溃疡很重要。

消化性溃疡营养补充的目的是防止胃氯化物分泌过多，以减轻胃和十二指肠粘膜的酸痛。此外，营养疗法旨在促进愈合，基于从最初的创伤到受损组织修复的一系列复杂事件。

复杂性消化性溃疡患者在溃疡发病后不久就缺乏水溶性维生素

总之，大多数复杂性消化性溃疡患者在溃疡并发症出现后的疾病早期，可能缺乏一种或多种水溶性维生素。

因此，对于营养是否缺乏的评估对于准备适当的恢复饮食至关重要。

营养评估可能涉及到一些重要指标，例如人体测量、生化和临床评估。

人体测量包括体重和身高、BMI，粗略评估不精确。也可以结合全身生物电阻抗、间接量热法、上臂肌肉周长等。

生化测试能够诊断仍处于亚临床阶段的可能的缺陷，其中包括血清白蛋白，它在营养评估中发挥着关键作用，但可能涉及全血检测。还有氮平衡用于评估代谢应激。

肠道菌群检测是非侵入性的无创的检测，提供身体各种营养的检测，以及提供饮食方面的个性化建议。为什么肠道菌群检测可以评估营养？不同的细菌有不同的代谢能力，需要不同的营养物质进行繁殖，通过评估特定营养供给下的偏好菌群比例，即可反映不同营养物质的摄入比例。

消化性溃疡的每日推荐饮食

doi:10.1590/S0102-67202014000400017

允许的食物、谨慎食用的食物和必须避免的食物

维生素B12（钴胺素）

由于长期使用抗酸剂，维生素B12缺乏在消化性溃疡患者中很常见，导致这种维生素的生物利用度变得困难。维生素B12可由结肠中的肠道微生物合成，但不被吸收。缺乏这种维生素会导致细胞分裂受损和巨幼细胞贫血。

对于维生素B12的吸收，含有泌酸腺（包括壁细胞）的完整胃体粘膜是必需的。维生素B12的吸收很复杂，涉及几个不同的步骤，需要胃酸和转运蛋白（称为内因子），两者均由胃泌酸壁细胞产生。

有几种病理状况与胃酸和/或内因子分泌减少有关，其中一些在及时治疗时可能是可逆的，而另一些则由于泌酸粘膜的永久性损伤而大多是不可逆的。

据估计，如果不治疗，80-90%缺乏维生素B12的患者会出现神经系统改变。因此，对于维生素B12缺乏的朋友，建议每天摄入2.4微克维生素B12，可以从动物食品中获取，例如牛奶、肉类和鸡蛋。

叶酸

长期使用铝基抗酸剂（Pepsamar、Gastran、Alca-Luftal）的受试者的叶酸吸收可能会受到损害，因为抗酸剂会使空肠的pH值变得更加碱性。

在这些情况下，每天需要摄入400微克叶酸，可以通过摄入豆类食物（如扁豆和肉类）来补充。

需要强调的是，抗酸剂或抗溃疡药（Lanzol、Prazol、Omeoprazol）降低胃酸会改变蛋白质消化，并影响食物的良好消化。

铁

抗酸剂还会减少铁的吸收，导致缺铁性贫血。胃肠道出血可发生在胃十二指肠溃疡和幽门螺杆菌感染中，并且可能与贫血的发生有关。胃出血是消化性溃疡的主要并发症。

幽门螺杆菌感染也会导致体内铁稳态失衡，因为幽门螺杆菌对铁的需求不断增长。与其他细菌类似，铁对于幽门螺杆菌的生长至关重要。

维生素C

每天200毫克的最佳膳食维生素C摄入量对于增加维生素C的健康益处至关重要。

维生素A

维生素A可以从肉、鱼、蛋、家禽和牛奶等食物中获取。

消化性溃疡疾病仍然是我们社会常见的临床问题，影响着几乎所有年龄段的人。随着年龄的增长，消化性溃疡的患病率不断上升，预计该疾病将继续对医疗保健、卫生经济学和患者生活质量产生巨大的全球影响。

大多数出现消化不良症状的人都应该接受消化性溃疡疾病的检查。必须了解胃酸分泌，以确定胃的哪一部分受到消化性溃疡病因的影响最大。

过去人们一直认为消化性溃疡是由胃酸过多引起的，而治疗的主要方法是抑制胃酸分泌。单纯抑制胃酸会伴随很多不良后果。胃酸是一种主要的防御机制，可防止许多传染源进入肠道，例如艰难梭菌，因为很少有细菌能够承受胃的低pH值。在胃酸减少或缺乏的情况下，小肠上部的细菌定植程度较高。因此，胃酸过少或胃酸缺乏的人，或使用质子泵抑制剂等抑制胃酸分泌的药物的人，更容易患腹泻病。

因此在治疗微量营养素缺乏症患者时，应考虑通过胃镜检查加活检对胃十二指肠等同时进行检查。与此同时，可以考虑在服用抑制胃酸药物同时预防性服用维生素B12，叶酸，调节胃肠道微生物群例如服用益生菌等综合方法来治疗溃疡。

此外，多项研究表明，微生物群与消化性溃疡之间存在着复杂的相互作用。这些新的发现将逐步为我们提供一种全新的视角来理解和治疗消化性溃疡。除了传统的胃酸抑制药物，通过调节微生物群的平衡，有助于预防和治疗消化性溃疡，为患者带来更好的康复效果。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

ZhaoJ,HouY,XieT,ZhuY,FengX,ZhangY,YangZ,GongW.Genome-wideMendelianrandomizationidentifiesputativelycausalgutmicrobiotaformultiplepepticulcerdiseases.FrontImmunol.2023Oct5;14:1260780.

WangC,YuX,LinH,WangG,LiuJ,GaoC,QiM,WangD,WangF.Integratingmicrobiomeandmetabolomerevealedmicrobe-metabolisminteractionsinthestomachofpatientswithdifferentseverityofpepticulcerdisease.FrontImmunol.2023Mar9;14:1134369.

KunaL,JakabJ,SmolicR,Raguz-LucicN,VcevA,SmolicM.PepticUlcerDisease:ABriefReviewofConventionalTherapyandHerbalTreatmentOptions.JClinMed.2019Feb3;8(2):179.

ZhangW,LianY,LiQ,SunL,ChenR,LaiX,LaiZ,YuanE,SunS.PreventativeandTherapeuticPotentialofFlavonoidsinPepticUlcers.Molecules.2020Oct11;25(20):4626.

XuW,XuL,XuC.RelationshipbetweenHelicobacterpyloriinfectionandgastrointestinalmicroecology.FrontCellInfectMicrobiol.2022Aug18;12:938608.

LiuY,XiaoZ,YeK,XuL,ZhangY.Smoking,alcoholconsumption,diabetes,bodymassindex,andpepticulcerrisk:Atwo-sampleMendelianrandomizationstudy.FrontGenet.2023Jan6;13:992080.

VomeroND,ColpoE.Nutritionalcareinpepticulcer.ArqBrasCirDig.2014Nov-Dec;27(4):298-302.

CarabottiM,AnnibaleB,LahnerE.CommonPitfallsintheManagementofPatientswithMicronutrientDeficiency:KeepinMindtheStomach.Nutrients.2021Jan13;13(1):208.

MiyakeK,AkimotoT,KusakabeM,SatoW,YamadaA,YamawakiH,KodakaY,ShinpukuM,NagoyaH,ShindoT,UekiN,KusunokiM,KawagoeT,FutagamiS,TsukuiT,SakamotoC.Water-solublevitamindeficienciesincomplicatedpepticulcerpatientssoonafterulceronsetinJapan.JNutrSciVitaminol(Tokyo).2013;59(6):503-8.

宠物猫——伴侣——耐药性

这些耐抗生素微生物可能通过直接接触、体外寄生虫和气溶胶从宠物传给人类。特别是弱势群体，包括免疫功能低下的老年人和婴儿，可能面临更大的风险。

而且，随着宠物数量的不断增加，抗生素使用在宠物临床会诊中的使用也变得更加普遍。抗生素使用不当可能会促进抗生素耐药性。

但是这种长效抗生素的主要风险之一是发生抗生素的耐药性和造成共生菌群的紊乱。据报道，健康犬在使用头孢维星治疗后，粪大肠埃希菌更容易发生β-内酰胺类的耐药性。其他抗生素对患者肠道菌群和耐药性的潜在不利影响，需要进一步的研究确定。

这些强调了宠物中抗生素耐药性风险不容忽视的事实。

近日，华南农业大学动物科学学院团队发表在《Microbiome》上的一篇研究成果揭示了这方面的影响和给出初步结论。

研究发现：

猫肠道中细菌群落的组成和多样性与人类肠道中的细菌群落存在显著差异。

猫肠道中抗生素抗性基因(ARG)的α和β多样性与人类肠道中存在显著差异，并且猫肠道中ARG的丰度显著高于人类肠道中的丰度。

猫肠道和人类肠道中的核心ARG宿主都是肠杆菌科细菌，并且这些核心ARG宿主与生活环境和人类肠道中的不同细菌之间存在水平基因转移的风险。

抗生素抗性基因可以通过多种机制水平转移，包括接合、转化和转导。接合涉及通过细菌细胞之间的物理连接直接转移遗传物质，通常是抗生素抗性基因传播的主要机制。在此过程中，携带抗性基因的质粒可以从供体细菌转移到受体细菌。

抗生素抗性基因的HGT，可以发生在各种环境中，包括医院、农场和自然生态系统。抗生素的过度使用和滥用、细菌群体密度高以及移动遗传元件（例如质粒和转座子）的存在等因素导致HGT可能性增加。

通过HGT传播抗生素耐药性对细菌感染的治疗提出了重大挑战。它使细菌同时获得对多种抗生素的耐药性，使其难以根除。

可以假设，猫肠道中的这些核心抗生素抗性基因（ARG）宿主可以作为瞬时细菌通过不同途径进入人类肠道，并通过基因转移进一步改变主人肠道的耐药组。

令人担忧的是，本研究确定的核心ARG宿主肠杆菌科细菌，还包括人类肠道常见的病原菌如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等致病菌，可能带来更复杂的抗生素耐药性和致病性风险。一起来详细了解一下。

团队从2020年8月从中国广州的30只宠物猫和30名志愿者采集了共计60份肠道粪便，选择其中一位猫主人的生活环境采集了养猫环境的样本，包括客厅、餐厅、阳台、小卧室、中卧室、大卧室、猫砂（位于卫生间）等区域菌群，持续采样共计得到35个混合样本生活环境。然后进行宏基因组测序，每个样本获得6~8G的原始数据。

下载、整理综合抗生素耐药性数据库（CARDv3.2.5，card.mcmaster.ca），并使用DIAMOND软件（v2.0.15.153）构建ARG数据库。从NCBI网站下载了医院环境中的19个宏基因组测序样本，以比较养猫环境和临床环境中的ARG。

通过将数据与VFDB_setA数据库（最后更新：2022年10月7日）进行比较，确定了MAG中的毒力因子（VF），这些MAG是猫、人类以及生活环境中肠道中的细菌病原体。

肠道含有大量的微生物，它们由相对恒定的常驻细菌和从外部环境进入的暂存细菌组成。

常驻菌是肠道菌群的主要组成部分，通过促进宿主的营养、免疫、消化等正常生理功能，与环境和宿主保持动态平衡。暂存细菌是通过接触和气溶胶进入肠道的无害或致病性外来细菌。

正常情况下，常驻菌在肠道内粘附、定殖、繁殖，形成屏障，通过拮抗作用抑制和排斥暂住菌，从而保护肠道稳态和宿主健康。

长期环境暴露重塑肠道微生物群，猫肠道ARG高于人类

在这项研究中，研究人员发现猫肠道中菌群的组成和多样性与人类肠道中的细菌群落存在显著差异。猫肠道中ARG丰度显著高于人类肠道中的丰度，包括所有类型的ARG。

携带高风险mcr-1耐药基因的细菌也已从猫和狗身上分离出来。因此，猫肠道中存在的较高的抗生素耐药性风险不容忽视。

多粘菌素是一种被广泛使用于治疗严重感染的最后一线抗生素。mcr-1基因的发现引发了对多粘菌素耐药性传播的担忧。

mcr-1基因的传播主要通过水平基因转移的机制进行，特别是通过共轭传递。共轭传递允许细菌通过直接细胞接触来传递质粒，这些质粒携带mcr-1基因和其他抗生素耐药基因。这种传播方式使得细菌能够快速获取多粘菌素耐药性，并在不同的细菌种群中广泛传播。

这两种抗生素耐药基因的存在使得细菌能够通过改变抗生素的结合方式或代谢方式来逃避抗生素的杀菌作用，从而导致抗生素治疗的失败。

宠物抗性基因对主人肠道细菌的影响

研究表明，长期在农场工作饲养者的肠道微生物组和耐药组可以被重塑。本研究确定的核心ARG宿主肠杆菌科细菌包括了人类肠道常见的耐药细菌如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等致病菌，可能带来更复杂的抗生素耐药性和致病性风险。

抗生素抗性基因（ARG）及其宿主在环境中的主要传播途径是通过接触，例如空气和直接接触。

空气是不是宠物影响人类耐药组的重要途径？

由于养猫家庭中存在独特的气味，人们推测猫挥发的抗生素抗性微生物和ARG可能漂浮在养猫环境的空气中。

前期研究也证实环境中的微生物和ARG可以以气溶胶的形式进入人体。不过，该研究结果表明，从猫肠道（粪便）挥发到空气中的微生物和ARG极少，这表明空气并不是ARG从猫传播给主人的主要途径。

宠物猫活动如何影响人类耐药性？

猫对人类肠道及生活环境的抵抗力形成

由于肠道的稳态调节，从猫和生活环境进入人类肠道的微生物，包括ARG宿主，通常在人类肠道中是短暂的，很少附着和定植于肠道。这从人类肠道样本中的MGE丰度高于猫和环境样本，包括噬菌体、整合子和转座子类型。这些MGE在不同微生物中的ARG水平基因转移中发挥重要作用。这表明人类肠道中ARG水平基因转移的风险更大。

注：MGE是指移动遗传元件(MobileGeneticElements)，它们是存在于细菌和其他微生物中的一类基因组片段，具有自主复制和传递的能力。MGE包括质粒(plasmids)、转座子(transposons)、嵌合子(insertionsequences)和噬菌体(bacteriophages)等。

肠道样本中的MGE丰度指该样本中检测到的移动遗传元件的数量或相对含量。通过测量MGE的丰度，可以了解肠道微生物群落中移动遗传元件的存在程度和传播情况。

水平基因转移与微生物群落中的ARG传播

MGE在细菌中起着重要的作用，它们可以携带和传递抗生素耐药基因、毒力因子和其他有益或有害的基因。因此，通过评估肠道样本中MGE的丰度，可以提供有关抗生素耐药性和其他重要基因在微生物群落中传播和演化的信息。

水平基因转移是环境细菌耐药性变异的重要影响因素，MGEs解释了废水中高达10.3%的ARG变异；猪肠道中ARG变异的13.9%，狗肠道中ARG变异的13.76%。

此外，通过ARG和MGE的重叠群，发现猫肠道和人类肠道中移动ARG（MGE-ARG样重叠群）的比例分别占总重叠群的0.576±0.068‰和0.590±0.060‰，猫粪便、生活环境和人类肠道中的不同微生物之间也发现了水平基因转移。

ARGs常见于自然环境中，甚至在极端环境中，例如深海和北极永久冻土层。因此，ARG的存在或ARG水平扩散的存在不应被视为高耐药风险。有多种方法可以评估环境的耐药风险。最直接的方法是检测环境中ARG分数的丰度，包括绝对丰度和正常丰度。

在这项研究中，使用这两种方法来评估养猫家庭的耐药组风险，发现养猫和非养猫家庭的ARGs丰度没有显着差异。一项有意思的发现是有益细菌双歧杆菌在猫肠道中的丰度明显高于人类肠道中的丰度。而且养猫者肠道中双歧杆菌的丰度显着高于非养猫者。这一证据表明，养猫对于主人肠道有益菌有促进作用。

养猫可以塑造主人肠道和生活环境中的抗药性，但抗药性风险很小。此外，作者也没有找到任何因饲养宠物而导致抗生素耐药性污染的报告。

尽管如此，养猫时清洁很重要。还可以通过调整猫的饮食以及宠物合理使用抗生素来减少ARG，防止ARG富集。

这些发现表明养宠物猫可能对人类肠道中的抗生素耐药性产生影响。然而也发现了一些积极的结果。在猫肠道中，有益菌双歧杆菌的丰度明显高于人类肠道。此外，养猫者的肠道中双歧杆菌的丰度也显着高于非养猫者。这些证据表明，养猫对于可能主人的肠道健康可能具有促进作用。双歧杆菌是一种重要的益生菌，对于维持肠道菌群平衡、增强免疫功能和消化健康至关重要。因此，养猫可能有助于增加人类肠道中有益菌的丰度，提高肠道健康水平。

这项研究试验仅对30名志愿者和30只猫进行采样。根据作者描述原本的计划是收集100多个志愿者样本，但COVID-19疫情突然变得严重，一些志愿者不得不退出原计划的研究。尽管研究进展并没有想象中那么顺利，但所获得的结果还是具有重要的参考价值。

参考文献：

我们知道，微量营养素在人体健康中发挥着重要作用。然而，在全球范围内，约有3.4亿儿童患有多种微量营养素缺乏症，并伴有高致病性负担和耐多药细菌导致的死亡风险。

通常，这些缺陷发生在生命早期前1000天，并可能带来即时和终身的健康缺陷。生命早期前1000天是肠道微生物组成熟的关键时期，扰动会产生直接和长期的后果。

越来越多的研究让人认识到微生物与营养不良之间的密切关联。一些对单一微量营养素缺乏症的动物研究表明，诱导缺乏症后微生物特征发生了改变。例如，锌缺乏的雏鸡变形杆菌和厚壁菌门的丰度增加；妊娠、哺乳和断奶期间的维生素A缺乏症大鼠显示，其幼崽的微生物组成发生了显著变化，特别是厚壁菌门机会性病原体较高。

肠道环境中另一个容易被遗忘的元素是肠道抗性基因组（resistome），它是广泛表达于肠道微生物群栖息地内的共生菌和致病菌中的抗生素耐药基因（ARGs）和机制的完整集合。随着共生菌群的形成，抵抗基因组在婴儿期更加丰富，并在头几个月内高度动态变化。

抗生素耐药性可以是内在的，也可以是后天的。2019年的一份最新报告估计，5岁以下儿童中每5个死亡案例中就有1个是由于耐药细菌引起的。对营养不良微生物群组的理解仍然不完整，干预和治疗策略也可能被误导。

来自不列颠哥伦比亚大学的研究人员使用最近开发的小鼠模型，研究了多种微量营养素缺乏症，即维生素A、B12、叶酸、铁和锌，这是最常见的缺乏症，对成熟的肠道微生物组、结构和耐药性的影响。研究人员发现微量营养素缺乏会显著改变肠道菌群、真菌群、病毒组的组成，并且提供了以前未知的关于微量营养素如何塑造发育中的肠道抗性基因组的数据。

近日其研究成果发表在《NatureMicrobiology》上，这为早期微量营养素缺乏症的长远后果提供了重要的见解。解决微量营养素缺乏问题，不仅仅是克服营养不良，也可能是抗击全球抗生素耐药性祸害的关键一步。我们一起来详细了解一下。

断奶C57BL/6N雄性小鼠接受等热量实验对照或多种微量营养素缺乏（即低锌、叶酸、铁、维生素A和B12）饮食28天。正如预期的那样，实验结束时，低微量营养素（LM）饮食的小鼠体重增加较少，发育迟缓和贫血。这里用鸟枪法宏基因组测序来表征饮食治疗前后的肠道微生物组。

第28天，在LM小鼠中观察到变形菌门、肠杆菌门和Tannerellaceae科的扩增，而CON组的厚壁菌门和丹毒科扩增。LM小鼠中，下列菌群的相对丰度较高：

而下列菌群丧失：

实验结束时，LM小鼠的α多样性较高（Shannon指数，P=0.002）；

PCA图显示，饮食处理后，两组之间存在明显的差异（p=0.001）

第28天，LM组中下列菌群增加：

下列菌群丰度降低：

LM小鼠中，下列噬菌体丰度更高：

对照小鼠中，下列菌群的丰度更高：

LM组的β多样性与对照在第28天有显著差异(Bray-Curtis，PERMANOVA，P<0.01)

发现了14种指示细菌：

在真菌组和噬菌体组中，LM小鼠中下列相对丰度显著增加:

在营养不良的儿童中，机会性细菌的扩张（在不利情况下可能引发危害的微生物）是肠道的常见表型。因此，研究人员将模型中的机会性细菌与常见于营养不良儿童中的细菌进行表型比较。

第28天，LM小鼠中总机会性细菌的相对丰度总体增加（P<0.0001）。11个分类单元中，有7个在第28天LM组的相对丰度显著增加：

有3个在LM组中丰度减少：

在LM的小鼠真菌群落中，观察到Candidadubliniensis的相对丰度较高（P<0.019）。

抗生素耐药性，无论是内在的还是后天的，都是由几个关键机制驱动的。

使用综合抗生素耐药性数据库（CARD）对肠道耐药性组进行分析显示，总ARGs的相对丰度增加（P=1.×105）。

随后的分析表明，抗生素外排和抗生素失活是改变的最常见的内在耐药性机制。

第28天LM组的ARGα多样性显著高于对照组（P=0.0092）。

基于Bray–Curtis的相异性指标显示，低微量营养素饮食强烈影响了早期肠道抵抗。ARGs的计数显示，绝大多数（73%）ARGs仅在LM第28天组中流行≥30%。

将CARD数据库映射和药物分类分析显示，氟喹诺酮类/大环内酯类/青霉素类抗生素（Q<0.0001）是LM处理小鼠中最常见的药物耐药机制改变，其次是磷酸酯类（即福氏霉素）（Q<0.001），以及二氨基嘧啶类/氟喹诺酮类/甘氨环素类/硝呋环酮类/四环素类（Q<0.001）。

环境压力源，如营养缺乏，已被证明会触发细菌的压力反应，从而诱导抗生素耐药性机制作为生存策略。矛盾的是，细菌也可以产生活性氧（ROS），在致命压力的存在下自毁。

微量营养素缺乏是一项重要的公共卫生危机，同时也是一个容易忽视的研究领域。该研究基于先前的动物研究，强调了这些微量营养素缺乏如何影响发育中的肠道微生物组。此外还探索了耐药基因组。

低微量营养素&肠道微生物组

在低微量营养素饮食28天的小鼠体内，细菌、真菌和病毒/噬菌体粪便种群发生了变化。由于微量营养素不足的影响，变形菌门细菌和机会性细菌，如克雷伯菌、大肠杆菌、志贺菌、衣原体、肠球菌、弯曲杆菌、肠杆菌、Phocaeicolavulgatus富集。

研究表明，饮食扰动确实会破坏肠道中正在发育的真菌生物群落和病毒组/噬菌体。还观察到LM小鼠体内病毒/噬菌体的富集，这表明了一个不成熟（即婴儿）表型和发育延迟。这一特征可能对细菌适应能力和宿主免疫反应产生影响。

真菌组在早期生命发育阶段受到饮食和其他环境因素的影响，可能对短期和终身健康产生影响。两个实验组的真菌携带量随着群落成熟而增加。然而，在第28天，低微量营养素饮食组的小鼠体内明显增加了致病真菌念珠菌，这是一种常见的侵袭性物种。

这些发现与一个在马拉维队列中的研究结果一致。该研究报道了在无锌情况下给予多微量营养素粉剂（MNP）后，马拉维队列的肠道微生物组中原生动物和真菌群落的增加。埃希氏菌-志贺菌也在12个月大的婴儿中富集，这些婴儿接受了补充或不补充锌的MNP，强调了微量营养素在形成营养不良儿童肠道群落组成中的作用。

低微量营养素&抗生素耐药性

一项先前的研究发现，健康婴儿的耐药基因组中存在预测超过30类抗生素耐药性的400多个基因。其中，167个基因对多个抗生素表现出表型耐药性。有趣的是，婴儿的耐药基因组中还包括对婴儿之前未接触过的多种抗生素的耐药性。这进一步强调了内在耐药基因组作为当前和新兴抗生素耐药性的病原库的重要性。

本次研究提供了重要发现，并强调了微量营养素缺乏与肠道抗药基因组之间的重要联系。这些结果表明，我们对营养不良微生物组的认识还不完整，需要进一步研究成熟的抗药基因组。

低微量营养素&肠道微生物组&耐药性

此外，还展示了微量营养素缺乏引起了肠道微生物组成的显著变化。这导致了变形菌门的扩增、机会性细菌和真菌病原体的增加，进一步促进了多种内在耐药基因的表达。

本研究的一个局限性是初步的微生物组特征分析中使用了雄性小鼠（基于先前的研究表明雄性对营养不良比雌性更加敏感），研究人员计划在未来探索雌性小鼠。

另一个潜在的局限性是使用了多种微量营养素；然而，这种设计增强了模型，反映了实际应用中与儿童相符的多种微量营养素的复杂协同作用。一个主要的优势是将测序和生物学评估相结合，用于微生物组和抗生素耐药性的特征化。进一步探索数据集可能揭示共存微量营养素缺乏的功能和微生物动态。

未来可以调查肠道生理学以及抗药基因组在致病感染易感性中的作用。进一步探索真菌耐药基因组和该模型中内在抗真菌性能。然而，抗真菌耐药性数据库（MARDy）是目前唯一经过策划的抗真菌耐药性数据库，但更新不够频繁，限制了它的应用。

目前可用的抗生素耐药性分析数据库往往存在高估基因关联性的倾向。数据库的选择取决于研究人员想要回答的问题类型。

CARD数据库的一个局限性是它基于已发表的基因组数据进行策划，可能对经过深入研究的生物体比对少研究的生物体有偏见。不过它的全面列表、专家的定期更新和机器学习算法支持使其成为该领域中的宝贵工具。

编辑

抗生素耐药性通常归因于抗生素的过度使用和误用，但本研究表明，微量营养素缺乏的“隐性饥饿”是一个重要因素。需要进一步加强对营养不良与抗生素耐药性之间关系的研究，增进我们对这一领域的理解。还需要制定和实施综合性的干预策略，以解决儿童营养不良及其对健康的连锁反应，以及抗生素耐药性的双重挑战。总的来说，该研究为减少抗生素耐药性提供新的视角，为这方面的研究带来新的思路，并在全球范围内推动健康和可持续发展目标的实现。

LittlejohnPT,Metcalfe-RoachA,CardenasPoireE,HolaniR,Bar-YosephH,FanYM,WoodwardSE,FinlayBB.Multiplemicronutrientdeficienciesinearlylifecausemulti-kingdomalterationsinthegutmicrobiomeandintrinsicantibioticresistancegenesinmice.NatMicrobiol.2023Nov16.

“唉，昨晚又没睡好！”

失眠已经严重影响着一部分人们的生活。失眠后会引起烦躁、白天嗜睡、精力不足、内分泌系统紊乱、认知功能受损、免疫力下降甚至易得心脑血管疾病。

据中国睡眠研究会等机构统计，中国有超3亿人存在睡眠障碍。其中，19—25岁年轻人经常熬夜至零点以后；19—35岁青壮年是睡眠问题高发年龄段。并且由于当代社会压力增加，失眠率还在不断攀升。

褪黑素于20世纪50年代首次被发现并表征，从那时起，广泛的研究揭示了它的生产、功能和潜在的治疗应用。

褪黑素作为改善睡眠质量和调节昼夜节律紊乱的补充剂已广受欢迎。除了在睡眠调节中的作用外，褪黑素还被发现具有抗氧化、抗炎、免疫调节和神经保护特性。它影响生殖过程、心血管健康、胃肠功能以及其他生理系统。

近年来，褪黑素和肠道微生物群之间的关系已成为一个令人着迷的研究领域。研究表明褪黑素和肠道微生物之间存在双向作用，强调了肠道微生物群对褪黑激素产生和代谢的潜在影响，以及褪黑激素对肠道微生物组成和功能的影响。

褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)最早于1958年在牛松果体中发现并分离出来，因其能够美白青蛙皮肤，研究人员一开始认为作为一种“美白因子”，并将其命名为“褪黑素”。

后续的研究才证明了其在调节生物节律和睡眠模式中的作用。

注：褪黑素是一种具有3-胺基和5-甲氧基的吲哚胺，因此具有两亲特性(同时具有亲水性和亲脂性)。

褪黑素的化学结构

MinichDM,etal.Nutrients.2022

色氨酸是合成褪黑素的原料

松果体通常在黑暗环境中产生褪黑素，褪黑素生物合成从色氨酸开始，接着色氨酸转化为血清素(5-羟色胺)。5-羟色胺会经历两个酶促反应：首先，N-乙酰基转移酶进行N-乙酰化，产生N-乙酰-5-羟色胺。

然后，通过羟基吲哚-氧-甲基转移酶的作用，甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到N-乙酰血清素的5-羟基。N-乙酰基转移酶是褪黑素合成的限制步骤，它具有昼夜节律，夜间活动是日间活动的50到100倍。

褪黑素的生物合成途径

Miranda-RiestraA,etal.Molecules.2022

其他部位也可以产生褪黑素

值得注意的是，其他组织和器官也会产生褪黑激素，包括视网膜、胃肠道、皮肤和免疫细胞。其在胃肠道中的浓度比血清中的浓度高10至400倍。

注：胃肠道中的褪黑素主要由肠嗜铬细胞、某些类型的免疫细胞和肠道共生细胞产生。肝脏几乎会降解所有褪黑素，这表明胃肠道褪黑素仅限于肠-肝轴，而不是循环到其他器官，并且它在局部发挥作用。

在这些外周组织中，褪黑素的产生可能不会直接受光暗周期调节，但可能受到其他因素（例如饮食和局部信号）的影响。

褪黑素在体内的合成

平均而言，松果体每天产生0.1至0.9毫克褪黑素。但一些因素会影响褪黑素的分泌。

光照

光照对于调节褪黑素的产生起着至关重要的作用。视网膜中称为本质光敏视网膜神经节细胞(ipRGC)的特殊细胞可检测光并向下丘脑视交叉上核(SCN)发送信号。

当暴露于光，特别是蓝光时，这些细胞会抑制褪黑素的产生。这是因为光照会抑制血清素N-乙酰转移酶和N-乙酰血清素O-甲基转移酶的活性，这些酶参与褪黑素合成。

RepovaK,etal.IntJMolSci.2022

在没有光的情况下，例如在夜间，褪黑素合成的抑制被消除。SCN向松果体发出信号，以增加褪黑素的产生。因此，褪黑素水平上升，促进困倦并帮助调节睡眠-觉醒周期。

生物钟

年龄

婴儿的褪黑素分泌和昼夜节律要到三个月左右才会发育。母乳喂养的婴儿可以从母乳中获得褪黑素。

从婴儿期到青春期，褪黑素的分泌水平随着年龄增长并达到稳定水平，然后从二十多岁开始随着年龄的增长而缓慢下降。儿童通常比成人产生更多的褪黑素。这也是为什么年长者常常会有睡眠质量下降的问题。

色氨酸可用性

充足的色氨酸对于合成血清素是必要的，血清素进一步转化为褪黑素。

药物和化学物质

某些药物和化学物质可能会影响褪黑素的分泌。例如，一些抗抑郁药物、抗高血压药物和咖啡因都可能抑制褪黑素的产生。

疾病和身体状况

一些疾病和身体状况也会影响褪黑素的分泌。例如，睡眠障碍、抑郁症、焦虑症和肾脏疾病等都可能干扰褪黑素的正常分泌。

值得注意的是，褪黑素产生的调节是复杂的，涉及多种因素之间的相互作用。昼夜节律紊乱，例如轮班工作、时差反应或夜间暴露在人造光下，可能会影响褪黑素的产生并扰乱睡眠模式。

总体而言，褪黑素的产生主要受到昼夜节律的调节，其中光照在抑制褪黑素合成中起着关键作用。黑暗和色氨酸的可用性促进褪黑激素的产生，有助于调节睡眠-觉醒周期并促进健康的睡眠模式。

▼

抗氧化、抗炎作用

许多研究已确定褪黑素是一种强大的自由基清除剂，甚至可能是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂。体外和体内研究证明了褪黑素在抗氧化防御、减少氧化应激和抗炎过程中的作用。

褪黑素具有非常强的抗氧化作用

褪黑素的双重作用可以抑制促氧化酶（例如黄嘌呤氧化酶），同时还可以增强关键的抗氧化酶，例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶，有助于人体的第一道免疫防御和代谢解毒。

褪黑素可以抑制促炎性细胞因子

此外，褪黑素可以阻断作用于环加氧酶(COX-2)的促炎过程，并抑制炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)。

褪黑素还可以增强异常细胞的程序性细胞死亡(细胞凋亡)，这在理论上使其成为一种理想的疾病治疗方法。

调节昼夜节律，改善睡眠质量

人类的昼夜节律主要是由光照引起的，生活方式因素可能导致外在的昼夜节律障碍，如轮班工作或时差障碍，补充褪黑素可以通过提前或延迟来调节昼夜节律。

缩短了入睡潜伏期

一项针对失眠患者的荟萃分析包含5项原始研究，结果表明睡前2小时服用褪黑素2mg显著缩短入睡潜伏期。

在其他一些目标群体中，也提供了褪黑素在纠正昼夜节律方面的证据。一项针对睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)患者的荟萃分析得出的结论是，外源性褪黑激素可提前内源性褪黑激素的发作并缩短入睡潜伏期。

在有时差症状的受试者、轮班工人和非24小时睡眠-觉醒节律障碍中也观察到褪黑素对睡眠参数的改善作用。

注:这些是睡眠的重要阶段，对于身体和大脑的恢复和健康至关重要。

缓解焦虑

褪黑素除了对肠道炎症有一定的缓解作用外，多项研究表明，服用褪黑素还能发挥抗焦虑作用。

褪黑素的抗焦虑作用机制尚不完全清楚，可能与直接或间接作用有关。直接作用与大脑中褪黑素受体有关，间接作用与褪黑素调节各种神经体液系统（包括交感神经系统、糖皮质激素和神经递质）的能力有关，从而可能干扰应激反应和昼夜节律，并改变氧化和和炎症。

褪黑素用于预防术前和术后焦虑

在人类中，褪黑素已被测试为预防术前和术后焦虑的药物，作为麻醉药和止痛药辅助药物，以及用于预防术后谵妄。

临床研究表明，在接受腹部子宫切除术、静脉局部麻醉期间的手部手术或其他选择性手术的患者中，作为术前用药给予褪黑素可以减少术前焦虑，并且与苯二氮卓类药物的抗焦虑治疗同样有效。

褪黑素可能比一些精神药物更安全

此外，一些临床研究观察到褪黑素在降低术后兴奋、苏醒性谵妄和睡眠障碍发生率方面优于咪达唑仑。褪黑素还可以减轻结直肠手术和腹部子宫切除术患者的术后疼痛，同时减少吗啡用量。

值得注意的是，褪黑素可以有效抵消精神药物引起的代谢副作用。褪黑素可降低抗精神病药物治疗引起的血压、体重增加或胆固醇水平。

此外，褪黑素在人体内还有一些非常重要的功能：

MarkowskaM,etal.Cells.2023

褪黑素对人体功能具有多种影响

神经保护和神经再生作用

褪黑素的浓度变化与睡眠-觉醒周期紊乱、情绪紊乱、认知能力障碍、神经系统保护等有关。

对神经系统具有保护作用

由于其抗氧化特性，褪黑素可作为自由基的清除剂，在分子水平上调节多种反应，包括氧化应激、炎症和细胞凋亡。

它会影响神经营养素或神经递质的浓度。还有文献记载，褪黑素是钙蛋白酶的抑制剂，其活性在许多中枢神经系统疾病的发病机制中具有重要意义。

初步研究还表明，它可能是淋巴液中的活性成分，有助于清除代谢废物，例如淀粉样蛋白的堆积。理论上，基于这一发现，从治疗角度来看，服用褪黑素可能是值得的，这样患有神经退行性疾病的老年人可以增加脑脊液和类淋巴液的水平。然而，这个概念仍处于起步阶段。

免疫调节和加强监视

褪黑素另一个重要作用是其免疫调节和加强免疫监视的能力。它刺激参与体液免疫和细胞免疫的不同细胞系的产生，例如巨噬细胞、自然杀伤细胞和CD4+细胞，并影响多种细胞因子的合成。

褪黑素可以加强免疫调节和免疫监视

褪黑素的直接抗病毒和抗菌作用已被记录。在严重感染期间，服用褪黑激素已被发现具有免疫调节和细胞保护功能，可以降低病毒和细菌炎症的死亡率。

褪黑素还曾用于新冠期间的辅助治疗

考虑褪黑素在氧化应激、炎症过程以及免疫反应管理中的作用，对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的病毒感染患者进行了检查。

研究表明，使用褪黑素作为辅助治疗可能是有益的，在2019年新冠状病毒(COVID-19)期间也使用了褪黑激素。

预防胃肠道疾病

消化系统中的褪黑素除了具有抗氧化作用和刺激免疫系统的能力外，还可以减少盐酸的分泌，增强上皮的再生，并增加微循环。

褪黑素有助于预防胃肠道疾病

所有这些功能使褪黑素成为预防不同胃肠道疾病的治疗选择之一，例如结直肠癌、溃疡性结肠炎、胃溃疡和肠易激综合症。

据记载，补充褪黑素可以使胃食管反流病完全缓解。它对影响食道和胃的急性和慢性刺激物具有保护作用。

一些研究还证实，褪黑素在预防非酒精性脂肪性肝炎方面对肝细胞具有很强的支持作用。

改善血压、血糖

褪黑素可以降低胆固醇和改善血压

在30名患有代谢综合征的患者中，使用褪黑素（每天5毫克，睡前两小时）短短两个月后，低密度脂蛋白胆固醇和血压就得到了改善，而这些患者三个月的生活方式没有改变。

此外，褪黑素已被证明可以降低夜间高血压，改善收缩压和舒张压，降低颈内动脉搏动指数，减少血小板聚集，并降低血清儿茶酚胺水平。

香港中文大学研究人员最近进行的一项荟萃分析和系统评价得出结论，口服褪黑素补充剂可将睡眠收缩压降低3.57毫米汞柱。

其他研究表明，褪黑素可以改善心力衰竭患者的预后，并被认为是这些患者的预防和辅助治疗措施。

褪黑素可能有助于血糖控制

关于褪黑素是否有助于血糖控制的疾病（例如非胰岛素依赖型2型糖尿病）存在一些讨论。最近一项针对男性糖尿病患者的相对小型安慰剂对照研究表明，服用10毫克褪黑素三个月后，胰岛素敏感性降低了12%。

对生育的影响

褪黑素有助于提高生育能力

已经在动物和人类群体中进行了褪黑素给药对生育影响的研究。研究发现，褪黑素可以提高生育能力、卵母细胞质量、成熟度和胚胎数量。

此外，还提出了在怀孕期间的积极作用。神经发生的保护、对胎盘的支持性影响以及氧化应激的减少是提高生育率和改善胚胎-胎儿发育的关键。

活性氧会在怀孕期间引起干扰，它们也是围产期并发症的罪魁祸首。褪黑素是自由基的清除剂，具有抗氧化和细胞保护能力，这可能对成功怀孕至关重要。

褪黑素影响新生儿的健康状况

褪黑素不仅在怀孕期间发挥着重要作用，而且在新生儿病理发生时也需要其支持。褪黑素是脱氧核糖核酸(DNA)甲基化和组蛋白改变过程中的监管者。这样可以避免基因表达的根本性变化。使胎儿受到保护，免受一些疾病的影响。

怀孕期间褪黑素浓度不足可能会在个体发育早期的遗传密码中留下内分泌紊乱，随后在儿童期发生。

对骨骼健康的影响

根据细胞和临床前数据，有人认为褪黑素作用于骨代谢的合成代谢和分解代谢方面。

褪黑素增加了绝经后妇女的骨密度

一些临床试验证明了褪黑素在重新平衡围绝经期妇女骨重塑中的作用和增加绝经后骨质减少妇女的骨密度。

具体研究

在这些研究中，使用了多达3毫克的补充褪黑素。根据名为褪黑素微量营养素骨质减少治疗研究的为期一年的临床试验的结果，褪黑素(5毫克)、柠檬酸盐(450毫克)、维生素D3(2000IU/50微克)的组合与安慰剂相比，能够对绝经后骨质疏松女性的骨标志物（例如骨矿物质密度）产生有利影响。

除了有益地改变骨标志物之外，干预措施还改善了情绪和睡眠质量等生活质量指标。当然，不能因此推断褪黑素是造成这些影响。

褪黑素主要由两种细胞产生：松果体细胞和肠嗜铬细胞。松果体细胞位于大脑内的松果体中。肠嗜铬细胞位于整个胃肠道的表面，在胃肠道的粘膜内层浓度很高。

与松果体细胞不同，肠嗜铬细胞不受光和暗的调节，但似乎受到食物摄入和消化的影响。

注：肠嗜铬细胞是神经内分泌免疫细胞，对肠道稳态至关重要。

★肠道中的褪黑素浓度比血清中高很多

据估计，肠道内的肠嗜铬细胞所含的褪黑素含量是松果体细胞产生的褪黑激素的400倍。肠道褪黑素水平可能比血清中褪黑激素水平高10至100倍。

肠嗜铬细胞中褪黑素的生物合成

IesanuMI,etal.Antioxidants(Basel).2022

肠道中褪黑素的释放以旁分泌方式发挥作用，增加胃粘膜的活动和循环，并增强胃肠道运动。此外，褪黑素在肠道中具有抗兴奋特性。它可以刺激上皮细胞的再生，并且还被证明对胃肠道内壁具有保护性抗氧化作用。

旁分泌——通过扩散而作用于邻近细胞的激素传递方式。

褪黑素和肠道细菌之间似乎具有复杂的相互关系。如下所述，微生物可以调节胃肠道中褪黑素的合成；相反，褪黑素与肠道微生物群的组成和动态有关。它们共同形成一个复杂的系统，在多个层面上发挥作用，以维持宿主的体内平衡。

肠道菌群影响褪黑素的前体进而影响其水平

肠道菌群可以通过调节其必需的前体色氨酸和5-羟色胺来影响褪黑素水平。色氨酸的可用性可以通过饮食改变或通过改变肠道微生物群组成来改变。

肠道中色氨酸代谢的三种途径都可以受到肠道细菌的调节。关于吲哚途径，微生物组特征决定了吲哚衍生物的类型。这些吲哚衍生物具有广泛的作用，从对肠粘膜和免疫系统的有益结果到肾毒性。

肠腔中产生的短链脂肪酸刺激肠嗜铬细胞释放血清素并增强褪黑素的产生。内源性孢子形成细菌产生的其他代谢物可以激活肠嗜铬细胞并促进结肠中5-羟色胺的生物合成。

此外，抗生素引起的生态失调会增强吲哚途径，抑制犬尿氨酸途径，并降低动物模型中的结肠5-羟色胺。

病原菌感染后褪黑素的分泌减少

多种细菌对肠道合成褪黑素有影响。例如，胃粘膜幽门螺杆菌感染会下调褪黑激素生成酶的表达，并减少胃肠道中褪黑素的产生。感染清除后，褪黑素产量恢复到正常水平。

益生菌可能刺激褪黑素的产生

短期施用益生菌鼠李糖乳杆菌可以增加斑马鱼中褪黑素受体基因的丰度，与光周期转变为持续黑暗的结果相似。因此，益生菌似乎有可能影响褪黑素的产生，从而缓解各种疾病状态。

相反，生态失调和随后的肠道损伤可能会降低局部肠道和全身褪黑素水平。

越来越多的证据表明，褪黑素可以调节肠道微生物的组成和丰度，尤其是在各种病理状态下。

如下所述，褪黑素通过其作为抗氧化剂、免疫调节剂和昼夜节律调节剂的特性间接影响肠道微生物群，研究发现其还可能直接影响肠道微生物群。

褪黑素影响肠道微生物的昼夜节律

在人类中，褪黑素分泌主要以昼夜节律方式在夜间发生，血浆中最高水平出现在凌晨2至4点左右。

褪黑素含量高时，产气肠杆菌增殖的更快

产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)是人类肠道中普遍存在的细菌，具有昼夜节律，并对白天的褪黑素波动做出反应。

当褪黑素存在时，产气肠杆菌以剂量依赖性方式增殖得更快。此外，当暴露于色氨酸、5-羟色胺或N-乙酰血清素时，没有观察到相同的效果，这突显了褪黑素的重要性和敏感性。

产气肠杆菌主要生存于人类和动物的肠道，为人体内的正常菌群，在人体虚弱的特殊情况下才偶尔引起疾病。

此外，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对褪黑素的敏感性不同。另一项研究表明，高脂肪饮食会损害肠道细菌的日常波动，而褪黑素可以使这些波动正常化，这表明这种重新同步可能具有治疗意义。

微生物代谢物(例如丁酸盐)的昼夜变化会影响宿主的生物钟。鉴于细菌代谢物的产生是周期性的，微生物功能与宿主的昼夜节律和代谢之间存在隐含的联系。

通过氧化还原平衡影响肠道微生物组成

褪黑素的抗氧化活性存在于多种功能中，直接作用是中和自由基，间接作用是通过增加抗氧化酶的水平来发挥作用。

健康的肠道微生物群也具有相当大的抗氧化作用。共生细菌直接参与活性氧的代谢，因为产生乳酸的细菌(例如乳杆菌属)具有乳酸氧化酶、超氧化物歧化酶和丙酮酸氧化酶，这些酶可以去除活性氧，减少氧化应激。

在较高浓度下，活性氧具有潜在毒性并导致生物分子损伤，例如蛋白质、脂质和DNA的氧化，这可能导致多种细胞功能障碍，包括细胞死亡。

结肠健康很大程度上受到肠道抑制过量活性氧产生的能力的影响。值得注意的是，肠道微生物群的组成根据氧化还原平衡而变化。在暴露于氧化应激的小鼠中，肠道微生物群经历了拟杆菌门的增加和厚壁菌门、梭菌目、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和颤螺菌属(Oscillospira)的减少。

在衰老模型中，小鼠年龄越大，活性氧产生量越高，梭菌目数量减少，拟杆菌门丰度增加。当肠道损伤和生态失调时，胃肠道的抗氧化活性会受到抑制。例如，在炎症性肠病患者中，共生细菌多样性的减少和微生物群组成的变化与活性氧产生增加和肠粘膜防御系统受损有关。在这些情况下，褪黑素可以发挥其抗氧化活性并重建氧化还原平衡，从而改善肠道微生物群组成。

与其他器官类似，在肠道中，褪黑素不仅清除活性氧，还上调不同的抗氧化酶(GSH-Px、CAT、SOD)并下调促氧化酶。褪黑素可以通过与活性氧相互作用直接发挥其活性，或通过膜和核受体发挥其活性，膜和核受体作为其间接抗氧化作用的介质。

褪黑素激活该通路中的多个应激反应基因（例如AMPK、HIFa、Sirt），进而导致多种抗氧化酶的增加。

因此，通过所有这些褪黑素介导的途径减少肠道微生物群的氧化应激对肠道微环境具有显著影响。

越来越多的证据表明，褪黑素可以调节肠道特性和常驻微生物，以应对压力(例如睡眠障碍)。

当评估褪黑素、睡眠障碍和肠道微生物组之间的相互作用时，在有明显肠道损伤的临床前研究中，血浆和肠道褪黑素水平会降低。

总体而言，在睡眠障碍患者中补充褪黑素可以重建肠道微生物群平衡和肠道屏障的完整性，恢复了肠道微生物群的丰富性和多样性。

WangX,etal.Microbiome.2023

增加了有益菌的丰度

在属水平上，补充褪黑素增加了阿克曼氏菌、乳杆菌、拟杆菌和粪杆菌(这些已知的有益细菌可以降低炎症)，并减少了影响结肠炎的气单胞菌。

显著增加了阿克曼氏菌的丰度

褪黑素显著增加了阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)的丰度，这种细菌以其在肠道中的有益作用而闻名(例如，增加粘蛋白产生，保持屏障完整性)。

提高了产丁酸盐细菌的丰度

此外，褪黑素通过增加拟杆菌属、乳杆菌属、阿克曼氏菌属和粪杆菌属的丰度，提高了丁酸盐的水平，丁酸盐是肠道微生物群的重要有益代谢物之一。

重建肠道屏障完整性

褪黑素还通过恢复因睡眠障碍受损的杯状细胞数量、粘液产生和肠上皮细胞增殖，增加紧密连接蛋白(claudin-1、occludin、ZO-1)和含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白9(CARD9)的表达来重建肠道屏障的完整性。

降低促炎细胞因子，增加抗炎物质

睡眠障碍也会导致全身产生促炎症状态。褪黑素通过降低促炎细胞因子水平(IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α)同时增加抗炎标志物(IL-5、IL-10、IFN-α、IL-22)来抵消这种影响。

作为一种假定的机制，褪黑素还会下调睡眠剥夺小鼠的TLR4，从而降低长期炎症反应的可能性。

需要注意的是，褪黑素抑制可能是导致肠道损伤和生态失调的罪魁祸首，而不是睡眠障碍本身造成的应激。

总之，外源性给予褪黑素可恢复由睡眠障碍引起的全身和肠道微生物群改变，这意味着褪黑素在根据健康状况调节微生物群落方面发挥着作用。

褪黑素和肠道微生物群之间的相互作用对健康和疾病的各个方面都有潜在影响。大量临床和临床前研究证明了褪黑素对结肠炎的保护作用。

结肠炎患者体内褪黑素水平下降

测量了溃疡性结肠炎患者和健康对照的降结肠和乙状结肠中褪黑素的浓度。

ZhaoZX,etal.FrontImmunol.2022

服用褪黑素可以减轻结肠炎

发现每日服用50毫克/公斤剂量的褪黑素治疗7天可显著改善恶唑酮诱发的小鼠结肠炎，体重减轻较少，结肠长度较长。

H&E染色显示，褪黑素治疗可预防肠道炎症，与对照组相比，褪黑素治疗导致CD11b+Ly6G+中性粒细胞显著减少，并且炎症细胞因子的产生减少，例如TNF-α和Il-1β。

这些结果表明，褪黑素可以减轻恶唑酮诱发的结肠炎，炎症反应减少，肠道完整性提高。

服用褪黑素调节炎症性肠病的微生物组成

褪黑素改变微生物群组成的α和β多样性

特定的变化与有益菌株的增加和有害菌株的减少有关。例如，褪黑素增加了瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪球菌属(Coprococcus)的水平，这两种细菌都是短链脂肪酸产生菌。

它还增加了双歧杆菌的含量，双歧杆菌作为益生菌在炎症性肠病中产生了积极的结果，以及乳杆菌的含量，乳杆菌是该疾病的另一种有前途的辅助疗法。

减少了条件性致病菌

相反，褪黑素给药后，肠道菌群显示出变形菌门显着减少，该门在炎症性肠病发病机制中发挥着重要作用。

重要的是，所有这些细菌组成的变化都伴随着明显的临床症状增强——通过多种组织学方法和症状学评估进行量化。这可能表明至少在一定程度上通过微生物群调节来影响褪黑素的效果。

褪黑素在属水平上调节一些微生物群

褪黑素有利于肠道屏障完整性

总的来说，就肠道微生物群而言，褪黑素不仅具有改变细菌种类组成的能力，而且还能够减少肠道细菌移位。事实上，在结肠炎模型中，褪黑素诱导紧密连接蛋白和闭合蛋白的上调，这些蛋白是肠道屏障的关键组成部分。

褪黑素对肠道微生物群的调节可能对于缓解结肠炎至关重要。

除此之外，褪黑素还可以逆转高脂肪饮食产生的大多数代谢、形态和肠道微生物组成变化。

褪黑素恢复高脂饮食导致的微生物变化

首先，褪黑素成功恢复了因高脂饮食而减少的微生物群多样性，改变了肠道微生物结构，使其类似于正常饮食的小鼠。与对照组相比，褪黑素增加了细菌数量，但它阻止了高脂饮食引起的细菌突然过度生长。

有趣的是，与仅接受高脂饮食的小鼠相比，接受褪黑素的高脂饮食小鼠和对照组的不同类群每日振荡之间存在相似性，证明褪黑素也可以恢复细菌节律性。

褪黑素改善代谢紊乱，降低脂肪比例

此外，它重建了时钟基因表达和血清甘油三酯的正常昼夜节律变化，而这些变化被高脂饮食破坏了。它还通过降低血糖和增强胰岛素敏感性来增强葡萄糖代谢。对于肝脏，它可以对抗脂肪变性并抑制NF-κB信号，该通路与非酒精性脂肪肝病有关。

肠道微生物群在肥胖和代谢综合征的发展中起着关键作用。褪黑素恢复这种复杂结构正常组成和功能的能力证明了其作为药物治疗这些病症的合理性。

!

注意

然而，它强调了考虑肠道微生物群和褪黑素相互作用在维持肠道健康和整体健康方面的重要性。

褪黑素作为体内最重要的激素之一，过低或过高的含量都会对人体产生一些不利影响。

褪黑素过低

失眠：褪黑素是调节睡眠的重要激素，过低的褪黑素水平会导致失眠和睡眠质量下降。

生物钟紊乱：褪黑素水平过低可能导致生物钟紊乱，影响日常作息和生理节律。

免疫功能下降：褪黑素具有免疫调节作用，过低的褪黑素水平会导致免疫功能下降，增加感染和疾病的风险。

褪黑素过高

通常情况下，人体不会出现褪黑素过高。一般都是在补充了外源性褪黑素的情况下导致体内褪黑素水平过高。

一项研究对2130名患者进行了随机对照试验，发现过量服用褪黑素导致褪黑素水平过高引起的不良事件很少。其中最常报告的不良事件是日间嗜睡、头痛、头晕和体温过低。

除此之外，有一小部分研究发现过高的褪黑素水平可能对性欲和性功能产生负面影响。

由于褪黑素的代谢率较高，补充外源性褪黑素通常被认为是安全且耐受性良好的，大多数负面影响要么在几天内自然消退，要么在停药后立即消退。

褪黑素的分解代谢很快

在肝细胞中，褪黑素通过细胞色素P4501A2(CYP1A2)进行80%的羟基化；然后，在肾脏中，它被磺基结合（占总分解代谢的70%至80%）或与葡萄糖醛酸结合（占总分解代谢的5%）。

CYP1A2确保肝脏分解代谢。即使在肝脏水平，也存在脱乙酰化和脱甲基化途径。脱乙酰后，褪黑素转化为5-甲氧基色胺，氧化后转化为5-甲氧基吲哚乙酸。

褪黑素对人体如此重要，但经常会因一些外部环境、生活作息或疾病状态导致内源性褪黑素分泌不足，这个时候就需要一些外源性褪黑素来补充。

除了人体自身会分泌褪黑素外，许多食物中也存在一些天然褪黑素，尤其是植物性食品。

许多植物性食品中含有褪黑素

自从20世纪90年代中期在植物中首次发现褪黑素（“植物褪黑素”）以来，各种食用植物和草药中的褪黑含量不断被提及。

然而，其浓度范围广泛且不一致，取决于许多因素，例如品种、生长条件、发芽、收获和加工(例如烘烤、干燥)等。

尽管褪黑素存在于大多数植物部位，但植物的生殖器官中的含量通常较高，尤其是种子，可能有助于确保植物的生存并抵御环境压力。

值得注意的是，褪黑素在植物中的众多作用之一是刺激促进健康的植物营养素（如芥子油苷和多酚）产生。

褪黑素已被记录在下列植物性食品和饮料中：

动物食品中的色氨酸有助于转化成褪黑素

虽然有几个变量需要考虑，但一般来说，动物性食品中的褪黑激素含量相对植物性食品中较少。根据已发表的文献，牛奶和乳制品、鸡蛋、鱼和肉类（牛肉、羊肉、猪肉）含有一定水平的褪黑素。

如前所述，虽然一些天然食物含有褪黑素，但其含量较低，因此很难获得足够的治疗剂量褪黑素。必须强调的是，几乎所有褪黑素产品都涉及工业加工，因此可能导致一些潜在毒性。

褪黑激素补充剂有多种形式，包括片剂、胶囊、舌下片和液体制剂。

褪黑素可能产生副作用和依赖性

注：具有某些基因型的人，例如褪黑激素受体1B(MTNR1B)基因多态性，如果补充褪黑素，可能需要监测糖化血红蛋白。

补充高剂量的褪黑素会导致体温过低

一项关键研究中，比较了多个剂量：生理剂量(0.3mg)、药理剂量(3mg)和0.1mg的低生理剂量。

研究发现补充0.3毫克/天褪黑素的数据最佳客观。生理剂量(0.3毫克)可恢复睡眠效率，并将血浆褪黑素水平提高至成年早期的正常水平。药理剂量(3毫克)也能改善睡眠；然而，它会导致体温过低，并导致血浆褪黑素在白天一直保持升高状态。

一般补充0.5-3毫克/天为宜

临床上补充褪黑素的剂量通常为每日0.5-3毫克；然而，发现剂量取决于产品类型，在某些情况下较低剂量也同样有效。

睡前一小时服用效果较好

建议在黑暗环境或较弱光刺激下服用褪黑激素，从而模拟基于明暗模式的生理动力学和昼夜节律。

根据已发表的报告，口服褪黑素大多被认为是安全的，然而，在某些特定情况下可能需要进一步的临床监督。

一些药物会影响褪黑素的代谢

早期研究已发现，大部分褪黑素通过细胞色素CYP1A2代谢，小部分通过CYP1A1、CYP1B1和CYP2C19进行较少的代谢活动。

因此，影响这些酶途径的药物将影响褪黑素的代谢。褪黑素与一种或多种药物同时服用时应谨慎；否则，可能会导致不良副作用(如极度镇静)。

例如，最著名的相互作用之一是褪黑素与抗抑郁药物氟伏沙明的相互作用。该药物是一种已知的CYP1A2抑制剂，可通过减少褪黑素的降解来增强褪黑激素水平。同样，咖啡因也通过CYP1A2代谢，并可增加褪黑素水平。

总之，虽然还不全面，但褪黑素可以与具有血液稀释、降血糖、降血压、抗惊厥、镇静、抗抑郁或免疫抑制活性的药物、营养素或草药相互作用或受到影响。

褪黑素的代谢和活性可能会受到许多饮食、补充剂和药物的潜在影响，所有这些都说明了这样一个事实：每个人对褪黑素的个性化反应存在差异，具体取决于他们的饮食和医疗背景。

由于缺乏安全性数据，不建议怀孕或哺乳期的女性补充褪黑素。然而，有一些迹象表明褪黑素在这两个阶段可能都有好处。因此，让这些女性咨询了解患者个性化需求的健康专业人士是关键。同样，被诊断患有任何疾病的人应咨询其健康专业人员并接受医疗监督。

温馨提醒

调查发现，有的褪黑素产品月销已超过3万件，说明需要使用褪黑素来帮助改善睡眠的人已不在少数。需要注意的是，虽然补充外源性褪黑素可以在一定程度上改善睡眠质量、代谢健康或降低焦虑，但服用褪黑素存在的副作用使其不能成为长久的选择。

而且补充褪黑素主要是针对一些因工作昼夜颠倒导致的内源性褪黑素分泌不足造成的睡眠障碍，对于其他原因造成的失眠可能效果一般。我们额外补充的这些褪黑素，并不能促进身体去分泌更多的褪黑素。如果停用褪黑素，可能睡眠情况还会回到原样，并不会解决本质问题。

改善内源性褪黑素的措施

除此之外，调节内源褪黑素的措施有以下几种：

控制光照暴露，睡前半小时不玩手机

光线会影响褪黑素的分泌，晚上避免暴露于强烈的蓝光，尤其是来自电子设备的蓝光。蓝光会抑制褪黑素的分泌，影响睡眠质量。

营造舒适的睡眠环境

保持安静、黑暗和凉爽的睡眠环境，可以使用遮光窗帘、耳塞或眼罩等辅助工具，有助于提高睡眠质量。

避免过度应激

减少压力和焦虑，通过放松技巧如深呼吸、冥想和瑜伽等来缓解压力，有助于促进褪黑素的分泌。

适度运动

进行适度的有氧运动，如散步、跑步或游泳等，可以提高睡眠质量和褪黑素的分泌。

饮食调整

摄入富含色氨酸的食物，如禽肉、鱼类、坚果和豆类，色氨酸是合成褪黑素的必需物质。此外，可以适量摄入富含维生素B6、钙和镁的食物，这些营养素有助于褪黑素的合成和释放。

褪黑素在临床上有多种应用，以下是一些常见的褪黑素临床应用。

睡眠障碍

褪黑素补充剂通常用于治疗睡眠障碍，如失眠、睡眠时相延迟综合征和非24小时睡眠觉醒障碍。它可以帮助调节睡眠-觉醒周期并提高睡眠质量。治疗睡眠障碍的剂量通常为0.3毫克至10毫克，睡前30分钟至2小时服用。

时差反应

褪黑素可用于缓解时差反应症状，时差反应是因跨越多个时区旅行而导致的睡眠-觉醒周期暂时中断的症状。

轮班工作睡眠障碍

夜班或轮班工作的人经常会遇到睡眠困难和昼夜节律紊乱。褪黑素补充剂可用于帮助调节睡眠模式并改善白天的睡眠质量。

神经退行性疾病

褪黑素已被研究其对阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的潜在治疗作用。它具有抗氧化和抗炎的特性，可能有助于保护神经元并减轻神经退行性过程。然而，需要进一步研究以确定其功效和最佳剂量。

情绪障碍

褪黑素补充剂在治疗重度抑郁症和季节性情感障碍等情绪障碍方面显示出良好的前景。它可能有助于调节昼夜节律、改善睡眠并缓解抑郁症状。

治疗情绪障碍的剂量可能会有所不同，咨询医疗保健专业人士很重要。

癌症

褪黑素已被研究其潜在的抗癌特性。它具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用，可能可以抑制肿瘤生长并增强癌症治疗的有效性。然而，需要更多的研究来确定其在癌症治疗中的功效和最佳用途。

关于褪黑素与肠道微生物群相互作用的新兴研究具有重要的临床意义，并为治疗干预带来了希望。

通过益生菌、益生元或粪菌移植调节肠道微生物群组成和功能可能与补充褪黑素在促进肠道健康和治疗炎症性肠病、肠易激综合征和代谢紊乱等疾病方面具有协同作用。

以下是有关褪黑素-肠道微生物轴未来前景的一些要点。

微生物代谢物和褪黑激素衍生物

肠道微生物群可以将褪黑素代谢成各种代谢物，其中一些可能具有不同的生物活性。探索这些褪黑激素代谢物的作用及其与肠道微生物群的相互作用可以发现新的治疗途径。

营养干预

饮食在塑造肠道微生物群组成和功能方面起着至关重要的作用。未来的研究可以调查特定饮食成分，例如色氨酸(褪黑激素的前体)和多酚对褪黑激素-肠道微生物群轴的影响。

了解影响褪黑素产生和肠道微生物群的饮食因素可以为肠道健康的营养干预提供信息。

挑战和未来方向

尽管研究数量不断增加，但该领域仍存在一些挑战和未来方向。需要对肠道微生物群和褪黑素测量的研究方法进行标准化，以确保研究之间的一致性和可比性。

需要进行长期临床试验来评估针对褪黑激素-肠道微生物轴的干预措施的安全性、有效性和最佳剂量。

MarkowskaM,NiemczykS,RomejkoK.MelatoninTreatmentinKidneyDiseases.Cells.2023Mar8;12(6):838.

RepovaK,BakaT,KrajcirovicovaK,StankoP,AziriovaS,ReiterRJ,SimkoF.MelatoninasaPotentialApproachtoAnxietyTreatment.IntJMolSci.2022Dec19;23(24):16187.

MoonE,KimK,PartonenT,LinnarantaO.RoleofMelatoninintheManagementofSleepandCircadianDisordersintheContextofPsychiatricIllness.CurrPsychiatryRep.2022Nov;24(11):623-634.

ZhaoZX,YuanX,CuiYY,LiuJ,ShenJ,JinBY,FengBC,ZhaiYJ,ZhengMQ,KouGJ,ZhouRC,LiLX,ZuoXL,LiSY,LiYQ.MelatoninMitigatesOxazolone-InducedColitisinMicrobiota-DependentManner.FrontImmunol.2022Jan18;12:783806.

WangX,WangZ,CaoJ,DongY,ChenY.Gutmicrobiota-derivedmetabolitesmediatetheneuroprotectiveeffectofmelatoninincognitiveimpairmentinducedbysleepdeprivation.Microbiome.2023Jan31;11(1):17.

Miranda-RiestraA,Estrada-ReyesR,Torres-SanchezED,Carreo-GarcíaS,OrtizGG,Benítez-KingG.Melatonin:ANeurotrophicFactorMolecules.2022Nov10;27(22):7742.

拟杆菌门细菌是革兰氏阴性菌的代表，具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。它们无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。是最耐氧的厌氧菌之一。

参与人体结肠中许多重要的代谢活动包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的，这意味着它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。

很难说肠道拟杆菌是否对宿主产生负面或正面影响。拟杆菌能够通过预防可能定植和感染肠道的潜在病原体感染来使宿主受益。但是，拟杆菌衍生的代谢物——羧酸和单糖也可能对宿主产生损害。例如，肠出血性大肠杆菌(EHEC)通过感觉拟杆菌属作为标志性生物体，沿着胃肠道寻找感染生态位。

特别是，对拟杆菌衍生的琥珀酸和岩藻糖的检测会启动转录级联，导致肠出血性大肠杆菌代谢的转录重编程和毒力因子的诱导。

在发炎的肠道中，拟杆菌衍生的短链脂肪酸（SCFA）不再发挥保护功能，而是可能被兼性厌氧病原体利用作为无氧呼吸的碳源。类似的，在抗生素引起的生态失调时，通过拟杆菌属的代谢活动从复杂多糖中释放出琥珀酸和单糖，交叉喂养肠杆菌和艰难梭菌。

本文再次聚焦拟杆菌门，拟杆菌属，及其代表菌种多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)，以多形拟杆菌讲述了一个基于动态环境下共生菌群或菌种与其他菌互作及其生存进化的复杂故事范例。请注意拟杆菌，不仅交叉喂养病原体，而且在健康的肠道环境中交叉喂养益生菌物种，这有助于抵抗定植。

“

我们结合谷禾大量检测实践，越来越认识到拟杆菌介导的定植抗性背后的复制和矛盾性，以及不同肠道病原体利用它们来建立感染的可能性。

DOI:10.1016/j.tim.2021.11.009

A)互利拟杆菌属的相互作用。与肠粘膜以及与直接病原体肠出血性大肠杆菌（EHEC）和鼠伤寒沙门氏菌以及机会性病原体艰难梭菌和肺炎克雷伯菌有关。根据最近的文献汇编。肠道拟杆菌属也可能相互影响，例如，通过分泌的抗菌蛋白或通过某种“共享物”。

(B)通过病原体诱导（炎症）或治疗诱导（抗生素）破坏微生物群滋养免疫力，从原始微生物群向生态失调转变的简单化观点。

结肠细胞线粒体中的β-氧化会消耗氧气，造成管腔厌氧，而糖酵解则不消耗氧气，从而导致上皮氧合增加。拟杆菌属，不仅交叉喂养病原体，还在健康的肠道环境中交叉喂养益生菌物种，这有助于抵抗定植。

多形拟杆菌（Bacteroidesthetaiotaomicron，B.thetaiotaomicron）是成人肠道的主要组成部分，已被用作研究人类细菌共生的有用模型。

降解植物多糖

它对人类的代谢不可忽缺功能是降解植物多糖，这是人类肠道非常重要的能力。此外，在产后母乳和富含植物淀粉的饮食之间的过渡过程中，这一点也有非常重要。

由于多形拟杆菌感应潘氏细胞发出微生物信号，它可以刺激肠道内的血管生成（从现有血管中生长出新血管）。B.thetaiotaomicron通过为其他微生物帮助处理的营养物质提供足够的吸收能力来使其宿主受益。

塑造肠道粘膜屏障

多形拟杆菌介导的肠道内另一个出生后发育过程是肠粘膜屏障的形成，它通过调节物种特异性蛋白质抗生素的表达来帮助保护宿主免受病原体入侵。B.thetaiotaomicron中存在的环境感知“调节装置”允许适应性食物寻找，从而稳定食物网，进而有利于群落的稳定和长寿。这种适应性“觅食”的能力是生物技术感兴趣的领域。

有异常大的“糖生物组”

多形拟杆菌是人类肠道远端的厌氧共生体，具有异常大的糖生物组，参与多糖获取和代谢的基因库。当膳食多糖受到限制时，这种糖生物组使B.thetaiotaomicron能够转向宿主多糖。B.thetaiotaomicron不仅可以水解宿主衍生的聚糖，还可以主动确定肠道上皮细胞产生的聚糖的类型。

促进微生态系统稳定

B.thetaiotaomicron诱导宿主衍生的聚糖可能具有适应性功能，为自身创造一个其他亲糖生物可以利用的生态位，从而促进生态系统的稳定性和功能多样性。这些独特的特征促使B.thetaiotaomicron被定性为关键物种。

B.thetaiotaomicron可能稳定微生物生态以实现健康的宿主-微生物群关系的另一种机制涉及其能够诱导抗菌肽血管生成素，从而杀死机会性或致病性生物体，与此同时不能杀死B.thetaiotaomicron或其他共生体。

抵抗炎症变化

此外，B.thetaiotaomicron通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)依赖性核因子-κB亚基p65的核输出来抑制促炎基因的转录，从而潜在地抵抗可能破坏共生微生物群稳定的炎症变化。

例如，细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA4)阻断免疫疗法依赖于特定拟杆菌属物种（多形拟杆菌和脆弱拟杆菌）。这些结果表明，深入了解对拟杆菌类群的肠道微生物群特定成员的免疫反应，可能有助于为癌症治疗奠定基础。

粘膜表面的低氧浓度促进了专性厌氧细菌（包括拟杆菌属和一些产丁酸菌）的优势。反过来，这些细菌积极调节其肠道环境并影响宿主生理（例如，负责的免疫调节分子至少部分地通过外膜囊泡细菌表面衍生的双层球体，可以通过粘液屏障扩散）递送至真核靶细胞。

确保“正确的微生物”做“正确的事”

有趣的是，最近的发现表明某些拟杆菌属，增选IgA反应。例如，脆弱拟杆菌有意表达IgA反应性表面多糖C，使其被抗体修饰，从而改善粘液粘附，使细菌能够进入确定的空间生态位并促进与宿主的长期共生。

枢纽

从机制上讲，后者最好是丙酸盐，其质子化形式扩散到肠沙门氏菌（可能还有其他肠杆菌科）中，酸化受体的细胞质并减缓生长。此外，肠道拟杆菌属产生共生定植因子（CCF），即物种特异性碳水化合物利用系统，以强化肠道免疫屏障，保护宿主免受肺炎克雷伯菌定植和传播。

然而，拟杆菌衍生的代谢物——羧酸和单糖也可能对宿主产生损害。例如，肠出血性大肠杆菌(EHEC)通过感觉拟杆菌属作为标志性生物体，沿着胃肠道寻找感染生态位。

肠出血性大肠杆菌(EHEC)和其他病原体分泌的效应蛋白引起上皮炎症，在此过程中结肠细胞的能量代谢从β-氧化转向无氧糖酵解。这破坏了宿主栖息地过滤器，并开辟了新的生态位，这些生态位优先由肠杆菌科成员填充。

拟杆菌属对于肠道感染来说是一把双刃剑

在提供针对病原体入侵的初始定植抵抗力的同时，它们可以被相同的病原体利用作为炎症和抗生素治疗期间的“利基”指标和资源提供者。

截至目前，我们还不完全了解除了感染剂量之外还有哪些因素会导致这些接触的结果对宿主有利或有害，但随着微生物分子组学发展包括转录组学领域的最新进展可能会成为这个任务中的改变者。

以多形拟杆菌为例，因为多形拟杆菌是研究最广泛的人类肠道共生体之一。2001有研究就使用与多形拟杆菌单一关联的无菌小鼠，并通过DNA微阵列分析全局宿主转录反应。发现多形拟杆菌定植后上调的宿主基因包括：

这些基因共同证明共生细菌可以帮助强化宿主上皮屏障。受与多形拟杆菌单关联影响的其他宿主基因涉及出生后成熟（腺苷脱氨酶）、营养吸收和代谢（SGLT-1、辅脂肪酶和L-FABP）以及血管生成处理（血管生成素-3）的调节。这项研究证明了单一物种的共生生物如何恢复以前无菌宿主的许多结构、代谢和发育缺陷。

随着B.thetaiotaomicron基因组被测序了解后，人们对驱动这种共生关系的分子机制有了更深入的了解。B.thetaiotaomicron含有4,779个成员的蛋白质组，缺乏与已知粘附素同源的蛋白质。然而，它已经进化出两种外膜多糖结合蛋白（SusC和SusD）的163个旁系同源物、226个预测的糖苷水解酶和15个多糖裂解酶。

B.thetaiotaomicron的全基因组转录分析揭示，与在由基本培养基组成的肉汤中生长相比，当把B.thetaiotaomicron引入无菌小鼠肠道时，B.thetaiotaomicron表达不同的碳水化合物和葡萄糖（MM-G）利用基因。

通过比较采用标准富含多糖的食物饮食或缺乏可发酵多糖的简单糖饮食的无菌小鼠的细菌基因表达，发现富含多糖的饮食诱导了碳水化合物利用基因（如木聚糖酶、阿拉伯糖苷酶和果胶酸裂合酶）的上调，而仅葡萄糖和蔗糖饮食则导致参与从粘液聚糖中回收碳水化合物的不同基因子集的表达增加，如己糖胺酶、α-岩藻糖苷酶和唾液酸酶。这些基因还可以介导细菌附着于粘液聚糖，以避免细菌从肠道中流失。

在荚膜多糖合成（CPS）位点中发现了体外与体内生长期间以及饮食控制过程中另一个值得注意的基因表达变化，这表明B.thetaiotaomicron能够改变其表面碳水化合物，作为宿主免疫逃避策略改变聚糖觅食行为。

B.thetaiotaomicron讲述了一个基于营养代谢的宿主-细菌互利共生的复杂故事范例。具有从宿主无法消化的营养物质回收能量的能力为细菌维持在宿主肠道中的驻留提供了进化驱动力。尽管缺乏粘附细胞器，B.thetaiotaomicron可以通过其外膜聚糖结合蛋白的全部介导将自身附着到营养支架（食物颗粒、粘液层和脱落的上皮细胞）上。

由于其灵活的聚糖觅食能力，当膳食多糖变得稀缺时，B.thetaiotamicron通过转向宿主多糖来赋予肠道生态系统稳定性。这种非常成功的人类肠道共生体已经进化出一个复杂而庞大的基因组，可以针对不断变化的营养环境调动功能多样的适应性反应，从而保证与宿主的永久和互惠关系。

铁是许多生物体和细胞的必需营养素和生长限制元素，同时也是促炎剂。在人体内，大多数铁与原卟啉IX(PPIX)(PPIX)形成亚铁或三价铁络合物，此处简称为“血红素”，它在O2和电子的运输和存储中发挥着多种作用，并且在催化作用中。

在检测到入侵病原体后，作为人类和动物先天免疫反应的一部分，促生长铁以血红素和非血红素形式被螯合。因此，环境微生物和病原微生物，包括经过充分研究的假单胞菌属、卟啉单胞菌属和葡萄球菌属成员，都进化出了多种机制来释放和同化血红素和非血红素铁的不同化学物质。

虽然许多兼性病原体大量产生和消耗血红素铁，但大多数胃肠道厌氧菌是血红素营养缺陷型微生物。拟杆菌是许多健康胃肠道菌群中的优势细菌群。其中B.thetaiotaomicron是一种共生血红素营养缺陷型，是该群体的代表，该菌优先使用并最终以血红素形式超积累铁，但是似乎不会从添加非血红素铁中获得进一步的生长益处。

胃肠道微生物组可能拥有足够的铁储备，足以替代人类几天的典型营养铁需求，构成大量的铁储存库和潜在的贫血缓冲剂。生物信息学分析表明，hmu操纵子编码拟杆菌门成员中血红素摄取和代谢的厌氧机制，在拟杆菌门中广泛存在，但仅限于拟杆菌门。

来自该操纵子的基因同样广泛存在于从健康人类收集的宏基因组样本中。因此，我们预计拟杆菌，特别是hmu介导的血红素代谢将构成代表微生物组和宿主从宿主饮食血红素中调动铁的主要机制。这种机制必须是稳健的，因为粪便中检测到的血红素通常归因于宿主衍生的潜血，可以诊断下消化道出血。

拟杆菌密集的微生物群和红肉饮食都与结肠癌的诱发有关。目前尚不清楚这些宿主病理是否与血红素或卟啉本身的促炎特性有关，它们是否是由微生物组中受血红素刺激的部分的其他代谢活动引起的，还是两者的某种组合。

简而言之，拟杆菌门在共生环境中优先积累血红素，而不是直接促进发病机制，反而可能导致物种失衡（生态失调）以及随后对宿主生态系统的生化破坏。

这些例子说明了肠道病原菌和拟杆菌属之间从稳态到病理学之间复杂的种间相互作用。这也是谷禾健康不断积累和迭代不同人群样本库，以及长期纵向追踪不同人群疾病发生或症状改善以及与微生物群的潜在因果关系的价值所在。通过研究更大、更多样化的人群，检查不同疾病甚至同一疾病亚型内的微生物群组成，我们可以更全面、更准确地了解微生物群反馈及其对健康的影响。

分析肠道微生物群不仅仅涉及检测单个细菌种类或属。确定每种细菌的正常阈值需要全面了解大样本全局微生物群落以及种间互作等。

附录：

以下为本门当中比较著名的种属及其所属的纲目

主要参考文献：

BornetE,WestermannAJ.TheambivalentroleofBacteroidesinentericinfections.TrendsMicrobiol.2022Feb;30(2),pp.104-108.

Agutcommensal-producedmetabolitemediatescolonizationresistancetoSalmonellainfection.CellHostMicrobe,24(2018),pp.296-307e7

CommensalBacteroidetesprotectagainstKlebsiellapneumoniaecolonizationandtransmissionthroughIL-36signalling.Nat.Microbiol.,5(2020),pp.304-313

Microbiota-liberatedhostsugarsfacilitatepost-antibioticexpansionofentericpathogens.Nature,502(2013),pp.96-99

腹泻是常见的健康问题，相信绝大多数人在生活中都曾遭受过腹泻的困扰。

全球对所有腹泻原因中特定类型细菌性腹泻患病率的估计包括大肠杆菌10%-25%、志贺氏菌10%、沙门氏菌3%、弯曲杆菌3%-6%。

我国是15个腹泻高发国家之一。十年纵向监测研究显示，主要病毒病原体来自A型轮状病毒和诺如病毒，主要的细菌病原体来自腹泻性大肠杆菌、非伤寒沙门氏菌。

腹泻的种类多、原因复杂，有病原体感染引起的急性腹泻，也有胃肠道疾病、神经系统疾病、食物过敏等伴随的慢性腹泻。

在腹泻期间肠道环境的短暂氧化，专性厌氧肠道菌群急剧消失，肠道菌群可能出现短暂失调。实际上，每次腹泻对肠道引起的波动不容小觑，人体内的肠道菌群相当于“历了个劫”。

DOI:10.1016/bs.pmbts.2022.08.002

实际上如果不引起重视没有及时干预，或者说身体免疫系统没有将病原体彻底清除，一些病原体残留在体内，可能引起多次腹泻，反复多次后可能逐渐形成慢性腹泻，甚至悄悄延伸到其他慢性疾病。

我们也有时候会看到这样的现象：

腹泻一般会出现以下症状：

可能还会伴随着：

腹泻可能引起脱水，如果不及时治疗，有可能危及生命。脱水对儿童、老年人和免疫系统功能低下者来说尤其危险。

成人脱水症状：

婴幼儿脱水症状：

★感染

感染可能是由于食用了被某种致病菌污染的食物，或饮用受污染的水，其中可能含有细菌、寄生虫等。

常见的感染有：细菌、病毒、真菌、寄生虫等。

★旅行者腹泻

部分地方可能很难将废水和污水与烹饪、饮用和洗澡的水分开，就比较容易出现腹泻。

★药物

许多药物都可能引起腹泻，包括抗生素、抗酸剂（含镁）、口服糖尿病药物、抗癌药物、降胆固醇药、秋水仙碱等。

★食物问题

食物过敏：对牛奶、大豆、谷物、鸡蛋、海鲜等食物过敏可能会导致慢性腹泻。

乳糖不耐受：很多人有这个问题。乳糖是存在于奶类和其他乳制品中的一种糖。有乳糖消化障碍的人在食用奶制品后会出现腹泻。

有些人小时候喝牛奶没事，长大后慢慢出现腹泻的情况了。由于人体内帮助消化代谢乳糖的酶会随着年龄的增长有所减少，乳糖不耐受症的情况也会随着年龄的增长而增多。

其他比如说果糖，天然存在于水果和蜂蜜中，有时，也作为甜味剂添加到一些饮料中。对于有果糖消化障碍的人来说，果糖可引起腹泻。

有些人可能吃含糖、辛辣、高脂肪或油炸食品，也会腹泻。食物中成分刺激胃黏膜和肠道，引起胃肠道炎症和蠕动加快，从而导致腹泻。

★慢性疾病

★手术

肠道微生物可改善围手术期和术后康复效果

★营养不良

腹泻是五岁以下儿童营养不良的主要原因。每一次腹泻都会使他们的营养不良更加严重。

对于大多数感染来说，营养不良和腹泻之间的相互作用是双向的。也就是说，营养状态改变宿主对感染的反应，营养不良会导致对肠道病原体的抵抗力下降，增加腹泻的风险；而反复腹泻则会改变营养状态。当感染频繁时，尤其是复发性腹泻病，宿主营养状况也在相应变化且逐渐恶化，导致营养不良，免疫力下降，发育矮小。

发育迟缓/营养不良不容忽视，问题很有可能在肠道

急性腹泻

持续一到两天的稀稀水样腹泻。这是最常见的类型，通常无需治疗，在几天内自行消失。

大多数急性腹泻病例都有感染性病因。

急性腹泻有没有可能发展为其他疾病？

急性感染性腹泻会导致原有的肠道微生态失调恶化，如果这种情况发生在儿童身上，从长远来看，粘膜免疫系统的发育和成熟以及肠道屏障的完整性可能会受到影响，使儿童更有可能因肠漏而患上自身免疫性疾病。（我们在后面会详细讲到）。

持续性腹泻

持续约两到四个星期的腹泻。

慢性腹泻

全球每年有17亿儿童腹泻病例，腹泻是五岁以下儿童死亡的第二大原因，每年约有52.5万儿童死亡。

慢性腹泻影响全世界3%-20%的成年人。

美国细菌性腹泻约占所有腹泻的31%。导致食源性腹泻的细菌病原体比例为：沙门氏菌15.4%，弯曲杆菌11.8%，志贺菌4.6%，产志贺毒素的大肠杆菌（STEC）约3%。

我国是15个腹泻高发国家之一。以下是一项对我国长达十年（2009-2018年）的纵向监测研究。

在患者中检测到的两种主要病毒病原体：

其次是腺病毒和星状病毒。

两种主要的细菌病原体：

其次是志贺氏菌和副溶血性弧菌。

年龄对病原体检测的影响：

以上我们了解了关于腹泻的一些基本信息，腹泻作为一种常见的消化系统症状，与肠道微生物群的平衡之间有什么关联呢？下一章节我们详细了解一下。

这里我们从两个方面来了解：

■气单胞菌属（Aeromonas）

气单胞菌属细菌更常见于海鲜、肉类，有时也存在于蔬菜中。症状往往在食用受污染食品后不久出现，可以持续几天到2周。除了腹泻，一般没有腹痛，呕吐和发烧可能存在，也可能不存在。

■蜡样芽孢杆菌（Bacilluscereus）

■弯曲菌属（Campylobacter）

弯曲菌常见于乳制品、不同肉类和家禽中。潜伏期为2至4天，之后出现症状。整个病程在5至7天之间。呕吐通常不会发生。不过，腹泻时伴有发热、腹痛。

■梭菌属（Clostridium）

艰难梭菌感染的潜伏期是可变的。艰难梭菌引起的腹泻症状通常在用抗生素后5-10天开始，但也可能在第一天或长达2个月后出现；艰难梭菌的病程也有很大差异。

艰难梭菌轻中度感染症状：

严重感染时通常会脱水，需要住院治疗。

（关于艰难梭菌感染我们在后面还会详细讲）

产气荚膜梭菌感染的潜伏期通常不超过1天，可以短至几个小时，病程大概仅持续约1天。呕吐一般较轻，通常不发烧，但腹泻时确实会出现腹痛。

■大肠杆菌（E.coli）

虽然我们说大肠杆菌自然存在于人类的肠道中，但一些菌株可能会导致严重的疾病。

不同的腹泻大肠杆菌菌株表现出不同的流行病学，并分为肠致病性大肠杆菌（EPEC，婴儿腹泻的主要原因）、肠出血性大肠杆菌，根据病理类型、定植部位、毒力机制和临床症状，可分为肠毒素性大肠杆菌（ETEC，旅行者腹泻和婴儿腹泻的主要原因）和肠侵袭性大肠杆菌。

通常不呕吐，可能发烧，也可能不发烧，但腹痛伴有腹泻。产肠毒素大肠杆菌的潜伏期为1至3天，疾病持续约3至5天。低烧伴呕吐、腹痛、腹泻。

■李斯特菌属（Listeria）

李斯特菌属细菌常见于牛奶和乳制品中。潜伏期约1天，期间无症状。这种疾病往往会持续3天左右。有些人确实会呕吐，但通常并不常见。出现发烧，腹痛可能也可能不会与腹泻同时发生。

■邻单胞菌属（Plesiomonas）

■沙门氏菌属（Salmonella）

沙门氏菌是一种革兰氏阴性兼性厌氧细菌，存在于许多不同的食品中，包括乳制品、鸡蛋、肉类、豆芽、黄瓜等。潜伏期可以是几小时到3天。这种被称为沙门氏菌病的疾病可以持续约2至7天。除了腹泻（水样腹泻），还有呕吐、发烧、腹痛、胃痉挛。粪便颜色可能出现绿色。

大多数沙门氏菌引起的腹泻患者可以完全康复。一些沙门氏菌感染者在感染结束后会出现关节疼痛，称为反应性关节炎。一些患有反应性关节炎的人在排尿时会出现眼睛刺激和疼痛。

■志贺氏菌属（Shigella）

志贺氏菌一般分四类：

志贺菌属引起志贺菌病，这是常见的细菌性痢疾类型之一。痢疾志贺氏菌产生志贺毒素，引起细菌性痢疾。宋内氏志贺氏菌毒性不如其他志贺氏菌，但容易暴发和流行。

如果由患病且不保持良好卫生的人处理，任何食品中都会发现这种病毒。用受污染的水烹制的生鲜食品或用受污水污染的水灌溉的蔬菜也可能是一个问题。

潜伏期最长可达2天。志贺菌病通常持续2至7天。表现为高烧、腹痛伴腹泻，即使肠子空了也感觉还需要排便。呕吐通常不会发生。5岁以下的儿童最容易患志贺氏菌病，但所有年龄段的人都可能患上这种疾病。志贺氏菌感染中约有5%具有广泛耐药性。

志贺氏菌等感染后伴随发烧症状，可能是一些人群的肠道屏障薄弱，致病菌就容易进入到血液，引起发烧。大多数志贺氏菌感染是自限性的。

■葡萄球菌属（Staphylococcus）

■弧菌属（Vibrio）

弧菌属细菌通常存在于牡蛎等海鲜中。较为知名的弧菌种类是霍乱弧菌，它是霍乱的病因。它通常通过受污染的水传播。弧菌感染的潜伏期非常短，最多1天左右。这种病最长可以持续5年。

■小肠结肠炎耶尔森菌（Yersiniaenterocolitica）

小肠结肠炎耶尔森菌通过未充分煮熟的猪肉传播给人类。它也可能通过受污染的水传播。潜伏期可以持续数小时到6天不等。这种疾病最短可持续1天，最长可达45天。通常症状包括发烧、呕吐、腹痛伴腹泻。

谷禾长期的肠道菌群检测实践发现，很多的健康人或者是说非腹泻人群的肠道菌群检测报告中，也可能会携带以上这些菌群，这是为什么呢？

有些致病菌可能是一过性的，最近旅行，或者吃的不干净的食物中把这些菌带进去了，但是它在健康的肠道中没有定植成功，又从粪便排出体外，因此肠道菌群检测就检出了这些菌。

致病菌也可能悄悄潜伏在身体内，正常情况下没有反应，但当有时候没睡好太累了免疫力低下的时候，或者其他病理炎症感染的时候，或者服用抗生素之后正常菌群一定程度存在失调，这些致病菌趁虚而入，定植成功，就到了它们发挥作用的时候，腹泻也就随之而来。

以上所提及的菌群与腹泻有直接联系，那么在腹泻期间，整体肠道菌群是否会受到影响呢？

我们接着看。

腹泻早期肠道菌群失调

这里将疾病的早期定义为腹泻症状没有消退的时期，通常是在疾病发作或出现在医院后的前三到五天内。

腹泻发作后，兼性厌氧菌的增殖

腹泻发作后，肠道微生物组发生了显著的分类变化，有利于快速生长的兼性厌氧菌的增殖。变形杆菌（主要是肠杆菌科/大肠杆菌）和链球菌（主要是唾液链球菌和Streptococcusgallolyticus）在早期阶段富集最为显著，在粪便微生物群中的相对丰度可能高达80%。

肠道短暂氧化，专性厌氧肠道共生菌的急剧消失

然而，腹泻细菌通常是短暂的和/或低丰度的（第一天的霍乱弧菌除外）。

并不是在所有腹泻患者中都发生菌群失调

部分感染患者的粪便微生物群与健康对照组的粪便微生物组非常相似。特别是，腹泻儿童的肠道微生物组可以分为四种肠道类型，每种类型都以一个分类单元为主：双歧杆菌、拟杆菌、链球菌或大肠杆菌。

感染性腹泻下的肠道微生物组演替

doi:10.1016/j.mib.2022.01.006

F.mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志

除了埃希氏菌和链球菌，腹泻粪便微生物群中也发现了其他细菌过多，即使在整个肠道微生态没有失调的情况下也是如此。

在越南的研究强调，其中包括Fusobacteriummortiferum，以及人类口腔微生物群的几个菌（Granulicatella、Gemella、放线菌、Rothia、具核梭杆菌等）。

厌氧F.mortiferum通常在中国人的胃肠道定植（虽然丰度较低），但在西方人群中没有定植，最近在大肠息肉患者中注意到其增殖。

这些结果表明，F.mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志，尤其是在亚洲人群中。

口腔细菌与腹泻肠道微生物群的紧密联系

对健康个体来说，微生物在口腔-肠道轴上的移位是频繁发生的，而腹泻所产生的生态贫瘠环境可能是这些口腔菌群临时定居的理想条件。

不同腹泻病因的菌群存在一些细微的差异

虽然整体的生态失调模式与不同的腹泻病因无关，但存在一些细微的差异。

这可能表明，病毒感染导致厌氧肠道共生菌减少的程度较低，可能是因为大多数病毒（轮状病毒、诺如病毒）感染的是小肠内壁的细胞，而不是结肠。在小鼠模型中，轮状病毒感染仅在回肠微生物群中导致拟杆菌和阿克曼菌群（均具有粘蛋白降解能力）增加，但这两个分类群在人类轮状病毒感染中过度生长的证据尚不确定。

另一方面，贾第虫引起的腹泻，始终与γ变形菌减少和普雷沃氏菌属富集有关。

这些发现表明，细菌感染和痢疾通常伴随着与健康状况进一步不同的失调状态，这可能是病原体引发的炎症和/或频繁使用抗菌药物的影响。

腹泻后恢复阶段

中期：拟杆菌↑↑，晚期：普雷沃氏菌属，产短链脂肪酸菌↑↑

通过对感染了霍乱弧菌和产肠毒素大肠杆菌的孟加拉国患者的研究，研究人员提出了肠道菌群恢复的逐步（中晚期）演替模型。大肠杆菌/链球菌的扩张最终耗尽肠道环境中的氧气，导致其种群在恢复阶段下降。

拟杆菌成为结肠生态恢复的关键物种

这随后启动了一个复杂的交叉喂食网络，以加快其他厌氧菌和产短链脂肪酸的菌（双歧杆菌、玫瑰杆菌、粪便杆菌等）的重新繁殖，从而建立一个分类学和功能多样性的群落。

患者恢复的微生物群是否恢复到感染前状态？

由于缺乏腹泻队列研究，此类数据有限。一项弯曲杆菌人类挑战研究结果表明，在比较恢复期和感染前的微生物组，显著的成分差异仍然存在，恢复期拟杆菌的丰度归因于抗菌药物的使用。

相比之下，在病毒性肠胃炎的康复过程中，拟杆菌富集期的存在并不突出，这可能是由于其不太严重的失调状态和很少使用抗菌药物。

儿童腹泻带来的长期影响

虽然腹泻大多是急性的，但反复腹泻可能会对儿童健康产生终身影响。长期以来，研究表明，腹泻和营养不良相互影响，使儿童在成年后容易发育迟缓、认知障碍和葡萄糖不耐受。

秘鲁儿童的纵向微生物组跟踪表明，腹泻频率的增加，大大降低了肠道微生物组的多样性和丰富度，而发育迟缓儿童的这种影响更为严重。发育迟缓还与微生物群恢复速度较慢有关，而长期的扰动反过来又降低了对随后肠道感染的适应能力，形成了腹泻和营养不良的恶性循环。

口腔菌群→肠道定植，可能引发炎症

非洲发育迟缓的儿童的小肠和结肠中口腔细菌过度生长，口腔细菌占优势，如唾液乳杆菌和链球菌。研究人员推测，反复腹泻增加了移位口腔细菌适应紊乱肠道环境的机会，口腔菌群稳定定植可能会引发炎症并改变微生物组的功能。

无症状携带的肠道病原体也会重塑肠道微生物组

腹泻：耐药基因水平转移，促进新的耐药性表型

肠杆菌科在腹泻早期的扩张，大大增加了它与攻击性病原体的接触，从而增加了水平基因转移的可能性。实验模型已经证实，由于结肠炎诱导的肠杆菌科细菌增多，质粒很容易从沙门氏菌转移到大肠杆菌。

越南的研究发现，共生大肠杆菌和致病性Shigellasonnei中存在相同的多药耐药质粒，这两种质粒都是从一名腹泻儿童身上分离出来的。这表明，一旦病原体进入肠道感染发生率和抗菌药物使用率高的环境，肠道的肠杆菌科可以成为促进新的多药耐药性表型出现的有效宿主。

腹泻后的肠道微生态失调是短暂且可逆的，但其负面影响在脆弱人群中会被放大。

以上是关于感染性腹泻与肠道菌群之间的关联，实际上研究表明，肠道菌群的失调与慢性腹泻之间也存在密切的联系。接下来，我们从具体疾病中一一来看它们之间的关联机制。

IBS的亚类包括：

什么人群更易出现IBS？

IBS的多种病理生理机制

如运动能力改变、屏障功能受损、免疫激活、内脏过敏和中枢神经系统异常，并可能与个人和环境风险因素有关，包括遗传易感性、压力、抗生素使用、肠道感染、心理困扰、饮食等。

doi.org/10.3390/jcm12072558

脑-肠轴的失调会改变胃肠道系统的运动、感觉、自主和分泌功能，进而改变肠道蠕动、肠道通透性、内脏敏感性和肠道微生物群组成，所有这些都与IBS的发病机制有关。

IBS中常见的肠道蠕动变化是由血清素代谢改变介导的。肠神经系统的肠嗜铬细胞释放血清素，刺激肠道蠕动并调节分泌和血管舒张功能。肠神经系统失调可导致血清素分泌增加或减少，分别表现为腹泻或便秘。

IBS的肠道菌群变化

IBS-D的特点是粪便微生物群的微生物多样性总体下降，厚壁菌门显著减少，拟杆菌门增加。

多种类型IBS的菌群变化：

低度炎症和免疫功能障碍在IBS中发挥作用

研究发现IBS患者的促炎细胞因子水平升高，部分原因可能是压力所致。

10%的IBS病例是在最近患有胃肠道疾病的情况下感染后发生的，这通常会导致粘膜和全身炎症。

IBS症状与心理、生理和神经胃肠道因素有关

肠道微生物组的改变也会导致一些炎症和免疫学变化，这些变化可能会通过增加肠道通透性来损害胃肠粘膜屏障。这反过来可能会干扰胃肠道稳态，并使脑-肠伤害感受通路失调，导致内脏过敏或胃肠道疼痛感增强。

IBS患者饮食方面要注意，豆类、含乳糖食品和人工甜味剂中存在的可发酵低聚糖、单糖、二糖和多元醇(FODMAP)由于其发酵和渗透作用，可能会加剧部分患者的症状。

IBS基于病理生理学的分类和治疗建议

四分之一的IBS-D患者实际上患有特发性胆汁酸腹泻，接下来我们来看看胆汁酸腹泻。

胆汁酸腹泻

胆汁酸腹泻（BAD）是一种常见的疾病，其起因是原发性胆汁酸流失增加，并可导致微生物群变化，同时与腹泻型肠易激综合征（IBS-D）有重叠之处。

胆汁酸腹泻患者报告的最常见症状是爆发性腹泻、难闻的气味或水样腹泻(80%)、尿急(85%)以及腹胀或肿胀(54%)。

实际上，25-33%的慢性腹泻患者患有原发性胆汁酸腹泻。继发性胆汁酸腹泻继发于终末期回肠切除或发生在克罗恩病或放射线后。

胆汁酸腹泻是怎么回事？

胆汁酸由肝脏产生并储存在胆囊中。吃脂肪食物时，胆汁酸会释放到小肠中分解脂肪，之后胆汁酸被重新吸收并送回肝脏重新利用。通常，只有很少的胆汁酸最终进入大肠。

胆汁酸的正常肝肠循环

对于BAD患者，大量胆汁酸会被冲入大肠。这会导致肠道内液体增加。液体通过肠道的运动速度加快，结果是水样大便。

与肠道菌群有什么关联？

由于电解质失衡，胆汁酸的吸收不良或过量产生会导致肠道菌群失调和腹泻。

肠道菌群负责初级胆汁酸的去结合、脱氢、7α脱氢和差向异构化，在胃肠腔产生次级胆汁酸，并介导胆汁酸合成的反馈控制。肠道菌群是胆汁酸的主要调节者，反过来又调节微生物群的组成和丰富度及其特征。

在一组胆汁酸排泄过多的IBS-D患者（BA+IBS-D）中，一种以胆汁酸转化梭菌物种富集为特征的特定肠道菌群能够增强胆汁酸总排泄量，这与粪便胆汁酸和血清7-羟-4-胆甾酮（C4）水平较高有关。

另一项最新研究显示，BAD患者粪便细菌多样性降低，其他菌群变化如下：

BAD患者的初级粪便胆汁酸比例也较高，可能是由于肠道微生物群中双歧杆菌和Leptum减少，大肠杆菌增加所致。这可能会改变胆汁酸对FXR和TGR5的亲和力，从而导致FXR活性降低，胆汁酸向结肠的输送增加。

另有研究表明，双歧杆菌丰度增加的同时，次级粪便胆汁酸减少，从而导致乙酸盐和丙酸盐水平升高。

乳糜泻(CD)是一种常见的全身性疾病，是由于人体免疫力对麸质摄入的异常反应而导致的。

注：麸质是一种存在于小麦、大麦、黑麦等谷物中的蛋白质，可溶于酒精。

乳糜泻的发病机制涉及遗传和环境因素的复杂相互作用。肠道微生物群在乳糜泻的发病机制中发挥着复杂的作用。

包括有益菌丰度降低，特别是以其抗炎和免疫调节特性而闻名的双歧杆菌。

还有乳杆菌通过多种机制，包括分泌抗炎细胞因子和改变Th1免疫反应。

某些细菌的过度生长与肠道通透性增加有关，这是乳糜泻的一个标志。具体来说：

肠道微生物群导致乳糜泻的可能发病机制

这里从环境因素的作用、微生物群本身的作用、遗传学因素、围产期因素等几个方面来说。

环境因素的作用：

一种假设是，一些肠道细菌表达模仿麦醇溶蛋白（麸质的一种成分）的表位，可以引发宿主免疫反应。这种反应导致免疫系统激活并产生攻击肠道内壁的抗体。

一些细菌，例如铜绿假单胞菌，与麸质结合可导致粘膜炎症加剧。这两个因素的结合可能会导致肠道内壁进一步受损，并加剧乳糜泻症状。

最后，病毒感染也可以触发先天免疫系统的激活。具体来说，TLR3是一种可以识别病毒感染并做出反应的受体，导致先天免疫系统激活和肠道炎症。

微生物群本身的作用：

微生物群代谢产物的作用：

肠道细菌还可以通过释放短链脂肪酸来调节，具体来说，短链脂肪酸通过促进紧密连接形成、抑制促炎细胞因子的产生以及促进调节性T细胞分化，参与维持肠上皮屏障的完整性。通过这种方式，肠道细菌及其产物的平衡可能会影响宿主对包括麸质在内的膳食抗原的耐受能力，可能导致乳糜泻的发生。

遗传学的作用：

患有乳糜泻一级亲属的婴儿的大规模前瞻性出生队列研究，在引入食物(包括麸质)之前，4-6个月大的婴儿中几种链球菌和粪球菌的丰度减少与患乳糜泻的遗传风险有关。发生乳糜泻的标准遗传风险和高遗传风险与拟杆菌和肠球菌种类增加有关。出生后4-6个月时，下列菌群丰度下降：

围产期因素的作用：

剖腹产：由于粪肠球菌增加，拟杆菌属和副拟杆菌属数量减少，导致乳糜泻的风险更高。

喂食类型：婴儿配方奶粉喂养可能是发生乳糜泻的危险因素，但结果不一致。

抗生素使用：与乳糜泻之间存在关系，这可能是剂量依赖性的。

胃肠道感染：出生后6-18个月内的胃肠道感染会因肠道通透性增强而增加患乳糜泻的风险。

肠病毒、腺病毒12型、正呼肠病毒和白色念珠菌也与乳糜泻风险增加有关。

以上所有这些机制凸显了肠道微生物组、麸质和免疫系统在乳糜泻发展过程中复杂的相互作用。

炎症性肠病（IBD）常见症状是腹痛、腹泻和体重减轻。炎症性肠病主要包括：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。

IBD类型通常通过炎症位置和胃肠道的组织病理学特征来区分。临床上：

这两种情况均源于遗传易感宿主对微生物和/或环境因素的不适当免疫反应。

炎症性肠病患者肠道菌群变化

炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低，对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门内特定细菌类群的丰度变化，具有攻击性的菌群的增多，如变形杆菌、梭杆菌属、瘤胃球菌，同时具有保护性的菌群的减少，例如Faecalibacterium、罗氏菌属、毛螺菌科、双歧杆菌属。

当粘蛋白降解细菌（如瘤胃球菌）过度生长时，粘液层开始变薄，肠壁更容易受到肠道微生物的促炎信号的影响。

当这种情况变成慢性时，肠壁中的异常炎症反应似乎成为常态，导致我们在IBD中看到的肠壁损伤以及特征性的高粪便钙卫蛋白和FIT。慢性炎症会使肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍长期存在，形成恶性循环。

肠道中高水平的具核梭杆菌（一种来自口腔的共生细菌），与炎症性肠病的进展有关。

其他例如普拉梭菌等一些产丁酸菌也减少，丁酸盐有助于肠壁修复和调节炎症。如果肠道丁酸生成量低，肠壁可能会变得渗透性过高，并由于这种微生物介导的愈合机制的丧失而出现慢性炎症。

炎症性肠病中宿主与微生物群的相互作用

发病率：

AAD的临床病程因是否涉及艰难梭菌而异，大多数非艰难梭菌发作。艰难梭菌AAD严重程度轻微，自限性强，仅持续几天。

AAD组动物模型中变形菌门和放线菌门丰度较高。更重要的是，模型组乳杆菌的丰度明显低于对照组，而肠球菌的丰度明显高于对照组。

抗生素治疗还增加了柠檬酸杆菌（Citrobacter）、窄养单胞菌（Stenotrophomonas）和谷氨酸杆菌（Glutamicibacter）的丰度，而抗生素降低了支原体和幽门螺杆菌的丰度。

■艰难梭菌感染

艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，是一种重要的医院病原体。艰难梭菌是属于厚壁菌门的正常微生物群的一部分，正常在特定范围内。

艰难梭菌感染的临床表现各不相同，从无症状或非常轻微的腹泻到严重的伪膜性结肠炎。艰难梭菌感染的发病机制似乎与正常肠道微生物群的破坏有关，主要来自抗生素治疗，如阿莫西林、氟喹诺酮、氨苄青霉素、克林霉素和头孢菌素，这些药物可能导致肠道微生态失调。

注：健康微生物组的共生菌群通过定植抗性控制艰难梭菌等病原体的定植。在抗生素和抗肿瘤或免疫抑制药物对正常肠道菌群产生破坏性影响后，肠道易被艰难梭菌定殖，或者这种影响可能导致肠道环境中预先存在的微生物种群过度生长，从而导致CDAD。

病原体通过粪口途径和孢子传播，一旦摄入，可以在胃酸中存活并定植于结肠，释放肠毒素A和细胞毒素B，这在很大程度上是造成临床严重程度的原因。

与未发生艰难梭菌感染的患者相比，抗生素治疗后艰难梭菌感染患者的微生物群多样性较低。与对照艰难梭菌抗性小鼠相比，发现数量显著增加的初级胆汁酸和某些碳水化合物有利于艰难梭菌的生长。

对于复发性艰难梭菌感染，可以使用粪菌移植FMT治疗，目前临床上有较好的反馈，随着研究的深入和技术的成熟，成功率也越来越高，关于FMT我们在后面章节也会讲到。

有时候常常将食物过敏与食物不耐受混为一谈。虽然这两种情况可能会导致类似的症状，但它们是由不同的机制触发的。

食物过敏是由于免疫系统对特定食物物质的过度反应引起的。食物过敏的主要原因是蛋白质。

蛋白质存在于花生、坚果、鸡蛋、乳制品、鱼、小麦、大豆和虾等贝类中。

牛奶过敏是婴幼儿期常见的食物过敏，牛奶蛋白质分为两大类：酪蛋白和乳清蛋白，所有蛋白质都可能是潜在的过敏原，并且可以诱导IgE和非IgE介导的免疫反应，从而导致广泛的临床表现和不同的表型。

非IgE介导的牛奶过敏涵盖多种疾病，包括食物蛋白诱发的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征和食物蛋白诱发的肠病。

当身体遇到少量的有害食物时，它都会释放组胺，肠道内布满了具有组胺受体的细胞。当组胺与这些受体结合时，会引起消化系统的肌肉收缩，导致腹部痉挛和腹泻。

患有慢性小肠结肠炎综合征的婴儿表现出更多的慢性症状，如呕吐、慢性腹泻和生长发育不良。

案

例

一名6个月的患者，基本情况：中度营养不良，牛奶蛋白过敏，每日腹泻较多。

肠道菌群检测报告如下：

以上我们可以看到：

病原菌中：

对应的菌属中：链球菌属，志贺氏菌属，梭菌属这几类有害菌较多的菌属属于人群中较高。

针对牛奶蛋白过敏，以及出现中度营养不良和腹泻的情况，对应报告中：

消化道疾病部分的显示的，肠炎高风险，细菌性腹泻、病毒性腹泻和过敏性腹泻均提示注意。

结合前面病原菌的超标和每日腹泻症状，判断较大可能存在细菌性腹泻的可能。较大可能存在肠炎的情况，并引发肠道屏障损伤，导致乳蛋白过敏的情况。

干预建议：

牛奶过敏暂时可以使用深度水解的奶粉减少过敏。另外可以适当开始摄入米粉等辅食，补充碳水化合物。

基于肠道炎症的情况，可以考虑少量服用姜黄素，并补充益生菌。

扩展阅读：生命早期微生物接触和过敏风险：如何预防

微生物群对三大过敏性疾病发展的影响

肠道微生物群在过敏性鼻炎中的作用

放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化比非放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化更大，因此，肠道微生物群对于预防放射性腹泻至关重要。

腹泻患者的拟杆菌、Dialister、Veillonella和未分类细菌种类增加，梭菌XI和XVIII、Faecalibacterium、Oscillobacter、Prevotella、Parabacteroides减少。

一些证据还表明，接受放射治疗的患者艰难梭菌感染的发生率很高，这与高死亡率有关。研究表明，肠道微生物群组成可作为放射治疗引起的腹泻和疲劳发展的预测标志。

肠道微生物组对辐射诱导的胃肠道粘膜炎发病机制的影响，是通过调节氧化应激和炎症过程、肠道通透性、粘液层组成、上皮修复和抵抗有害刺激的能力，以及免疫效应分子在肠道中的表达和释放介导的。

肠道微生物组可以通过两种机制影响辐射诱导的胃肠道粘膜炎：易位和微生态失调。

辐射破坏肠道屏障和粘液层，导致细菌移位，从而激活炎症反应。生物失调，无论是由辐射还是其他因素引起，都会影响局部和全身免疫反应。

TLR具有抗辐射保护作用的另一个潜在机制是激活NF-κB信号传导，这对于保护肠道免受辐射诱导的细胞凋亡至关重要。也就是说TLR可能通过NF-κB途径影响肠道对辐射诱导的上皮损伤的反应。

由于缺乏纤维，便秘往往是生酮饮食的最大问题，但事实上，生酮饮食也会导致腹泻。酮症腹泻可能只是比平时更多的水样大便和/或更频繁地排便。

酮症腹泻的原因可能如下：

脂肪很难消化

人工甜味剂和糖醇可能会对胃造成伤害

在生酮饮食中经常摄入更多的糖醇和其他人造甜味剂。这些甜味剂虽然碳水化合物含量低且通常是安全的，但过量食用可能会导致腹胀和腹泻。因此，如果有人食用大量糖醇含量高的酮类产品，他们可能会患酮类腹泻。

破坏肠道菌群

酮症腹泻持续多久？

酮症腹泻并不是一个永久性的问题。通常是暂时的，一般会发生在一开始改变饮食的时候，可能是在身体能够调整之前的第一到四周。

然而，如果高脂肪饮食对一个人的身体来说不容易消化，或者肠道微生物群确实发生了变化，腹泻可能是一个长期的副作用。

如果酮类腹泻持续存在，就值得重新考虑饮食计划。一种饮食计划不太可能适合所有人，其他可能考虑地中海饮食等饮食方式。

1.腹泻未发生→预防

勤洗手：可以预防感染性腹泻的传播，比如准备食物前后，如厕、换尿布、打喷嚏、咳嗽、擦鼻涕等之后都要洗手。

正确储存食物：在正确的温度下储存食物，并烹饪所有食物直至达到建议的温度。不要冒险食用过期的食物或饮料。

预防旅行者腹泻：到卫生条件不完善的地区旅行时，需要注意食品安全。吃完全煮熟的热食，吃水果要吃可以去皮的，喝原包装的瓶装水，包括刷牙也用瓶装水。避开未经高温消毒的牛奶或果汁产品。合理摄入一些益生元，降低旅行者腹泻的风险。

保持肠道菌群平衡：当我们肠道菌群在一个良好的状态时，可以提高我们的免疫力，甚至能抵抗病原菌的定植，通过均衡饮食、保持良好的作息规律、适度运动、减少压力等各个方面，维持肠道菌群平衡。

当腹泻发生时，首先要判别感染源和感染原因。

在处理优先级上，首先要解决感染问题

细菌性感染

不过需要注意的是，使用抗生素的时候尽量遵医嘱一次性吃到位，如果吃了一天感觉好了就不吃了，没有起到彻底杀菌的作用，则可能出现病情反复，那么这时候也会带来抗生素耐药性问题，即便吃了抗生素药也不一定很快好转。

因此关于抗生素用药需要谨慎，要么不用，要么用到位，尽量避免形成抗生素耐药性问题。如果有进行肠道菌群检测，也可以看到有没有抗生素耐药性问题，如果存在某种抗生素耐药，则可以避免该药物，改用其他抗生素代替。

病毒性感染

如果主要症状是腹泻+呕吐，也可能伴随出现一些腹痛、头痛、发烧、畏寒、肌肉酸痛等情况，则考虑可能是病毒性感染。一般病毒性感染具有自限性。

病毒性感染则需要避免使用抗生素。配合一些补液及益生菌，辅助治疗。

其次，考虑其他功能性问题

肠道感染也是IBS的危险因素，如果是IBS患者，饮食因素可诱发或加重IBS症状。

短期使用利福昔明可以改善IBS的腹痛、腹泻、腹胀症状。洛哌丁胺的随机双盲安慰剂对照研究证实其可以显著降低IBS排便频率。

医生可能会开出胆汁酸螯合剂来减少胆汁的循环。通常为10-14天。

有些不明原因的腹痛、腹胀、腹泻、各种不适，在进行肠道菌群健康检测后，如果发现存在失调的情况，比如说肠道菌群多样性过低，有益菌缺乏，一些其他有害菌超标，那么需要结合相应的指标去综合判别，纠正可能的诱发因素。

我们来看一个案例：一名患者50岁，主诉腹泻。

可以看到肠道菌群多样性明显缺乏，且埃希氏菌属明显超标。大肠埃希氏菌在正常情况下对人体无害，但某些菌株也可能引起感染和疾病，导致胃肠道症状，如腹泻、腹痛等。

整体肠道菌群检测结果也与该患者“腹泻”的症状吻合，可以作为临床上的参考。

在纠正诱发因素后，可以采取措施进行调理，提升免疫力，合理应用微生态制剂，也就到了接下来第三步。

一次腹泻，对于我们肠道来说，就好比打了一场仗，各大菌群忙着争夺领地、占据优势地位，肠道菌群的平衡却遭受了巨大的打击，有益菌可能被削弱，而有害菌则可能过度繁殖，甚至肠粘膜都受损。因此，腹泻后的肠道养护很重要。

我们从两个方面进行养护肠道，营养和菌群。

营养

腹泻后可以吃什么？

土豆（不带皮），含有维生素B6、维生素C、烟酸和微量矿物质碘等营养成分。不要加黄油那些会刺激肠道的添加物，可以直接吃。

生吃蔬菜可能很难消化。可以通过剥皮、去除种子和彻底煮熟吃更好。

面食，提供膳食纤维和碳水化合物。

苹果酱，比生苹果更好，因为水果的皮含有不溶性纤维。苹果酱还含有果胶，可以帮助粪便凝固。

腹泻后避免吃什么？

以上只是关于腹泻期间饮食的普适性建议，临床上病人腹泻情况复杂，可能需要根据不同类别的腹泻进行分层管理。

对于IBS患者来说，则需额外避免：

对于胆汁酸腹泻患者来说，其他干预包括：

对于炎症性肠病患者来说，一些干预措施包括：

每个人的身体状况，肠道菌群特征各不相同，并不适用于所有人。比如说有些人吃香蕉后腹泻会更严重，这个就需要避免，根据自身情况而定。

菌群

除了上述营养之外，也可以通过对肠道菌群的调理，促进有益菌生长，抑制有害菌过度生长，优化菌群组成；增强肠道屏障功能，加强抵抗病原体入侵后的定植；从根本上改善人体免疫力。

▼益生菌

普遍认为，益生菌的功能在于：

一项研究表明，益生菌大肠杆菌抑制其他大肠杆菌菌株，以及病原菌金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生物膜形成。

小鼠研究表明，短双歧杆菌和BifidobacteriumpseudocantenulatumDSM20439可以抑制肠出血性大肠杆菌产生的志贺毒素的表达。

益生菌也可以减轻与抗生素使用有关的肠道微生物群的改变，并可能抑制抗生素耐药性细菌的生长。

▼益生元

益生元也可以对腹泻患者产生积极影响。益生元的主要靶标是乳酸杆菌和双歧杆菌。益生元的摄入会增加短链脂肪酸的产生，这对维持肠道屏障的完整性很重要。由于丁酸盐在促进正常细胞增殖和分化方面的作用，它是被认为对肠道健康最有益的短链脂肪酸。

白术挥发油通过调节肠道菌群缓解急性溃疡性结肠炎。白术挥发油可以有效缓解溃疡性结肠炎小鼠的出血性腹泻、结肠组织损伤和结肠炎症。白术挥发油抑制了潜在的有害细菌(Turicibacter、Parasuterella、Erysipelatoclosstridium)的生长，富集了潜在有益菌(Enterorhabdus、Parvibacter、Akkermansia)。综上，白术挥发油可能作为一种新型益生元缓解溃疡性结肠炎。

doi.org/10.3389/fcimb.2021.625210

▼粪菌移植（FMT）

我们知道一般腹泻用抗生素治疗可见明显好转，但也有些用了抗生素，病情没有好转，反而产生耐药性，形成慢性腹泻，反反复复，那这样的情况就可能需要用到FMT。

在腹泻患者中使用FMT的好处是基于这样一种观点，即通过FMT引入的健康微生物群可以战胜病原体，并将恢复健康肠道微生物组的组成。

此外，FMT在4周后，IBS患者的生活质量方面显著优于安慰剂（平均差[MD]=7.47，95%置信区间[CI]：2.05-12.89，p=0.04）

单臂分析显示，IBS症状改善的发生率为57.8%（45.6%-69.9%），IBS-SSS减少（MD=-74，95%CI：-101.7至-46.3）。

一项临床研究表明，FMT可能安全有效地改善慢性放射性肠炎患者的肠道症状和粘膜损伤。此外，FMT也是缓解急性放射综合症的有效疗法。

▼中药

越来越多的研究支持：中草药配方通过调节肠道菌群缓解腹泻症状。传统中药方剂，如“四君子汤、痛泻要方、补中益气汤、参苓白术汤”等，广泛用于治疗慢性腹泻。

升姜泻心汤可以有效预防人类伊立替康引起的迟发性腹泻的发生。增强肠道屏障功能并减轻小鼠结肠炎。改善胆汁酸代谢和氨基酸代谢。

肠安Ⅰ号方治疗IBS-D临床能够明显降低IBS-SSS积分，提高AR应答率，疗效优于安慰剂，临床未发现明确不良反应。

在一项为期28天的双盲、随机、对照初步研究中，香沙六君子汤（XSLJZT）对IBS患者的腹泻（定义为频繁排便）有改善，但对稀便或急便没有改善。

除了中药配方，越来越多的证据表明，中国单一草药，如生姜、人参发酵物、苍术、小檗碱、黄柏提取物还具有止泻特性，恢复不平衡的肠道微生物群。

一项荟萃分析报告称，肠溶薄荷油可改善整体IBS症状。

中草药多糖对慢性腹泻患者肠道微生物群的影响

一次看似偶然的腹泻，实际上可能是我们肠道菌群平衡打破的一声警钟。平衡的肠道菌群可以帮助我们抵抗腹泻病原菌的定植。

当腹泻发生后，我们首先应该去寻找腹泻的原因，传统的医学检查往往需要繁琐的流程和耗时的等待以及不确定的结果，而依托于高通量测序和人工智能等技术的肠道菌群检测，则极大地提高了效率和精确性，在医疗手段飞速发展的时代，“快检、便检”已经逐渐开始成为获得关键医学信息的刚需，便于临床医生能够快速判断疾病类型和严重程度，有针对性地制定治疗方案。

做肠镜——“清肠”对肠道菌群的影响及后续恢复建议

肠道菌群健康检测报告——常见问题解析

菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？

如何理解报告中有害菌，病原菌，致病菌？

如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

正值夏季，警惕食源性疾病，常见的食物中毒的病原菌介绍

真实案例|儿童发育迟缓肠道菌群检测的应用

什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

肠道微生物：治疗功能性消化不良的新途径

为什么会餐后疲劳？

“肚子像气球？”“好像怀孕？”——可能是腹胀惹的祸

为什么会有口臭，如何避免？

排便困难？便秘反复？不要忽视肠道菌群

关于谷禾

杭州谷禾健康专注于利用高通量测序技术进行肠道菌群和精准健康检测，是国家高新技术企业。

经过多年的积累，已完成检测并构建了超过70万例各类人群样本数据库。自主构建了肠道菌群参考注释数据库，同时建立了基于近7万人群的肠道菌群人群分布及正常范围。在NatureCommunications，Gut，PNAS等国际顶级学术期刊发表多项研究论文。支持合作50多项目临床开放基金项目，已发表研究成果20多项。

谷禾更大的数据和人工智能平台意味着可以更可靠和准确地反应您当前的菌群和健康状况。

LiY,XiaS,JiangX,FengC,GongS,MaJ,FangZ,YinJ,YinY.GutMicrobiotaandDiarrhea:AnUpdatedReview.FrontCellInfectMicrobiol.2021Apr15;11:625210.

GBD2016DiarrhoealDiseaseCollaborators.Estimatesoftheglobal,regional,andnationalmorbidity,mortality,andaetiologiesofdiarrhoeain195countries:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016.LancetInfectDis.2018Nov;18(11):1211-1228.

ChungTheH,LeSH.Dynamicofthehumangutmicrobiomeunderinfectiousdiarrhea.CurrOpinMicrobiol.2022Apr;66:79-85.

RamamurthyT,KumariS,GhoshA.Diarrhealdiseaseandgutmicrobiome.ProgMolBiolTranslSci.2022;192(1):149-177.

MoshireeB,HeidelbaughJJ,SayukGS.ANarrativeReviewofIrritableBowelSyndromewithDiarrhea:APrimerforPrimaryCareProviders.AdvTher.2022Sep;39(9):4003-4020.

XueH,MeiCF,WangFY,etal.RelationshipamongChineseherbpolysaccharide(CHP),gutmicrobiota,andchronicdiarrheaandimpactofCHPonchronicdiarrhea[J].FoodScience&Nutrition,2023,11(10):5837-5855.

抗菌药物临床应用指导原则修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则[M].2015:21-39

MadaPK,AlamMU.ClostridioidesdifficileInfection.2023Jan23.In:StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;2023Jan–.PMID:28613708.

ShaikhSD,SunN,CanakisA,ParkWY,WeberHC.IrritableBowelSyndromeandtheGutMicrobiome:AComprehensiveReview.JClinMed.2023Mar28;12(7):2558.

HoltmannGJ,FordAC,TalleyNJ.Pathophysiologyofirritablebowelsyndrome[J].ThelancetGastroenterology&hepatology,2016,1(2):133-146.

FarrugiaA,ArasaradnamR.Bileaciddiarrhoea:pathophysiology,diagnosisandmanagement.FrontlineGastroenterol.2020Sep22;12(6):500-507.

PiovezaniRamosG,CamilleriM.CurrentandFutureTherapeuticOptionsforIrritableBowelSyndromewithDiarrheaandFunctionalDiarrhea.DigDisSci.2023May;68(5):1677-1690.

JayP.Sanford.桑德福抗微生物治疗指南[M].范洪伟译.北北京:中国协和医科大学出版社.2013:71-76

CamilleriM,BoeckxstaensG.Irritablebowelsyndrome:treatmentbasedonpathophysiologyandbiomarkers.Gut.2023Mar;72(3):590-599.

ChengH,ZhangD,WuJ,LiuJ,TanY,FengW,PengC.AtractylodesmacrocephalaKoidz.volatileoilrelievesacuteulcerativecolitisviaregulatinggutmicrobiotaandgutmicrobiotametabolism.FrontImmunol.2023May2;14:1127785.

WellensJ,VissersE,MatthysC,VermeireS,SabinoJ.PersonalizedDietaryRegimensforInflammatoryBowelDisease:CurrentKnowledgeandFuturePerspectives.PharmgenomicsPersMed.2023Jan12;16:15-27.

何礼贤.国家抗微生物治疗指南[M].北北京:人民卫生出版社.2012:196-210

ElhuseinAM,FadlalmolaHA.EfficacyofFecalMicrobiotaTransplantationinIrritableBowelSyndromePatients:AnUpdatedSystematicReviewandMeta-Analysis.GastroenterolNurs.2022Jan-Feb01;45(1):11-20.

AltomareA,DiRosaC,ImperiaE,EmerenzianiS,CicalaM,GuarinoMPL.DiarrheaPredominant-IrritableBowelSyndrome(IBS-D):EffectsofDifferentNutritionalPatternsonIntestinalDysbiosisandSymptoms.Nutrients.2021Apr29;13(5):1506.

SavianoA,BrigidaM,MignecoA,GunawardenaG,ZanzaC,CandelliM,FranceschiF,OjettiV.LactobacillusReuteriDSM17938(Limosilactobacillusreuteri)inDiarrheaandConstipation:TwoSidesoftheSameCoinMedicina(Kaunas).2021Jun23;57(7):643.

老年人的肌肉骨骼疼痛，在我们生活的每一个角落悄然出现。这无声的挑战，让他们在岁月的长河中饱受苦楚。

肌肉减少症的发生率为10%至27%。50岁以上女性骨质疏松患病率不低于20%，骨关节炎的患病率约为7%。

肌肉骨骼系统对于平衡代谢活动和保持健康非常重要。骨骼肌是机体最大的器官之一，其质量和功能的丧失或减退会导致一系列疾病。虽然临床上用了很多方式来治疗缓解这类疾病，但有效的治疗方法却较少。

研究还表明，肠道菌群及其次级代谢产物可以通过调节炎症、免疫和蛋白质合成代谢、能量、脂质、神经肌肉接头、氧化应激、线粒体功能、内分泌和胰岛素抵抗等多种机制来影响肌肉骨骼系统。

现有文献大多支持合理的营养干预有助于改善和维持肠道菌群的稳态，并可能对肌肉骨骼健康产生积极影响。即使已提出“肠道菌群-肌肉轴”，但其因果联系仍然是未知的。

本文对现有文献进行整理、总结和讨论的目的是探讨营养补充、适度运动等干预方法能否通过调节肠道菌群微生态来影响肌肉和骨骼健康。未来更深入的功效验证实验将有助于临床应用。

骨骼肌

无菌小鼠：肠道菌群存在对骨骼肌健康很重要

基于无菌(GF)小鼠的实验揭示了体内肠道微生物群的存在或缺失，通过调节营养和能量代谢途径对骨骼肌的健康至关重要。缺乏肠道微生物群的小鼠的骨骼肌质量显著降低，无菌(GF)小鼠中肌球蛋白重组基因和骨骼肌分化调节基因的表达显着低于正常携带细菌的小鼠，而肌肉的表达萎缩标志物明显升高。

肠道菌群→蛋白质合成/能量代谢→骨骼肌营养

蛋白质合成和降解是影响骨骼肌质量的重要因素。胰岛素样生长因子1（IGF-1）是促进蛋白质合成和增强肌肉功能的重要物质，无菌小鼠体内的IGF-1水平显着下降。此外，无菌小鼠中糖皮质激素诱导的支链氨基酸分解代谢显着增加。

肠道菌群还可以通过改变能量代谢模式来影响骨骼肌。无菌小鼠葡萄糖和胰岛素含量较低，线粒体功能明显扰乱，影响骨骼肌对葡萄糖的利用，减少肌肉合成的能量供应，最终影响骨骼肌的氧化代谢能力。

肠道菌群调控神经肌肉接头

无菌小鼠的胆碱水平下降，导致神经肌肉接头传递受损。肌钙蛋白与骨骼肌中的肌纤维收缩性和运动功能有关。

无菌小鼠骨骼肌中肌钙蛋白编码基因的表达显着降低，表明肌纤维收缩力可能受损。更重要的是，将肠道微生物群移植到无菌小鼠体内后，结果显示骨骼肌质量增加，肌肉萎缩标记物减少，肌肉氧化代谢改善，神经肌肉接头组装基因表达增加。证据表明肠道微生物群在维持正常骨骼肌功能方面发挥着关键作用。

骨

骨骼通过骨成骨细胞（OB）和破骨细胞（OCL）不断重建。这个过程的不平衡会导致骨质疏松症。

早期研究发现，肠道微生物群也是骨量的主要调节者，其对骨量的影响是通过其对免疫系统的影响来介导的，免疫系统反过来又调节破骨细胞的生成。

肠道微生物群缺失对维持骨量有负面影响

然而，最近的一项研究表明，成年雄性GFBALB/c小鼠的骨骼生长速度比正常饲养的小鼠慢。粪便微生物群对无菌小鼠的长期定植会导致股骨长度惊人的增加和骨小梁微结构的改善。

维生素D改善肠道钙吸收促进骨代谢

无菌小鼠的维生素D代谢存在缺陷，而被微生物群定植的无菌小鼠则表明1,25-二羟基维生素D和钙水平得到恢复。因此，肠道微生物群也对骨骼产生有益影响。

骨关节

越来越多的证据表明肠道微生物组在骨关节炎（OA）的病理学中发挥着关键作用。早期研究表明，在无菌条件下，在TLR4（Toll样受体4）缺陷小鼠中，类风湿性关节炎(RA)表现也受到显着抑制，肠道微生物群可作为抗原或佐剂来诱导或促进类风湿性关节炎产生。

注：Toll样受体（TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答（参考自百度百科）。

肠道微生物群对创伤性骨关节炎的发展产生影响

研究发现，无菌小鼠中内侧半月板不稳定手术引起的骨关节炎显着减少，表明肠道菌群促进了骨关节炎的发生。还发现肠道微生物组对小鼠模型中损伤引起的骨关节炎的严重程度有显着影响。

以上无菌动物实验，主要是小鼠结果表明，肠道菌群的“存在与否”确实是影响和维持小鼠肌肉骨骼系统的关键因素。

无菌小鼠是通过无菌技术培育得到的。这里无菌小鼠既没有共生菌群，也没有致病菌等情况下，表现出不良的病理特征。这表明致病菌并非唯一的因素导致疾病发生。

疾病的发生通常是由多种因素共同作用引起的，包括宿主的遗传因素、环境因素和微生物因素等。致病菌可能需要与其他共生微生物或宿主因素相互作用才能引发疾病。在无菌小鼠中，缺乏这些相互作用，可能导致致病菌无法发挥其病原性。这刚好强调了微生物群落的复杂性和其与宿主的相互作用的重要性。

无菌小鼠试验的结果也需要与其他研究方法和模型相结合，例如体内试验、体外试验和临床研究，以获得更全面和准确的结论。综合多种研究方法的结果可以提供更可靠的科学依据，并有助于我们理解和解释无菌小鼠试验结果的适用性。

扩展阅读：

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

注：肌少症是指因持续骨骼肌量流失、强度和功能下降而引起的综合症。患有肌肉减少症的老年人站立困难、步履缓慢、容易跌倒骨折。

几乎所有病理过程都会引发肠道微生物群的失调。反过来，微生物群失调也在骨骼肌质量和功能下降中发挥着至关重要的作用。由于肠道微生物组是导致肥胖或胰岛素抵抗等代谢失调表型的发生和加剧的原因，因此骨骼肌质量和功能可以部分受到肠道微生物组的调节。

老年人肠道菌群：促炎菌增多

肠道菌群失调的两个最典型的例子：

炎症性肠病（IBD）和衰老引起的肌肉功能衰竭

接下来我们用这两个例子来具体阐述肠道菌群失调引起肌肉减少症的内在机制。

IBD

IBD→肠道菌群失调→炎症→肌肉萎缩

IBD的典型特征是肠道微生物群失调，肠道菌群失调往往伴随着肠道屏障损伤和肠道屏障通透性增加，内毒素和其他细菌代谢产物容易进入循环系统，从而增加LPS（脂多糖）和其他炎症因子的水平，诱发体内的炎症反应。LPS诱导的炎症的一个特征性表现是由于蛋白水解降解增加和蛋白质合成减少引起的严重肌肉萎缩。

肠道菌群失调→氧化应激→肌肉无力

肠道菌群的失调还可能导致肠道氧化应激、肠粘膜炎症和屏障功能障碍，从而引起免疫功能障碍。高水平的活性氧(ROS)引起的氧化应激可导致骨骼肌收缩障碍，导致肌肉无力和疲劳。因此，肠道微生物群失衡引起的炎症反应和氧化应激会对肌肉功能产生负面调节。

在结肠炎小鼠模型中，股四头肌和腓肠肌的骨骼肌质量和肌纤维横截面积减少，肌肉蛋白质含量减少。与此同时，肌肉功能障碍恶化，肌肉生长标志物IGF-1R(胰岛素样生长因子1受体)和雷帕霉素磷酸化哺乳动物靶标(mTOR)下调。

IBD→炎症→肌肉合成和分解代谢→肌肉损伤

临床研究还发现，肌肉损伤是IBD等慢性胃肠道疾病的常见病理特征。42%的IBD患者会出现肌肉减少症。

衰老

同样，体弱或活动能力差的老年人肠道微生物群的复杂组成也表现出不同程度的失调，物种丰富度降低以及机会性病原体和抗炎菌群之间的不平衡。

衰老→菌群多样性↓↓→代谢↓↓→炎症↑↑

肠道微生物群失调可能与肌肉萎缩的复杂机制有关。具体而言，肠道微生物群多样性因衰老而降低。同时，调节肠道环境的代谢能力也会下降，肠道屏障功能减弱，肠道粘膜通透性增加，从而导致包括脂多糖在内的细菌产物的吸收增加，并激活体内炎症反应。

脂多糖促炎→代谢综合征→诱发骨骼肌衰老

脂多糖促进炎症信号传导，诱发骨骼肌炎症和胰岛素抵抗，从而促进代谢综合征的过程，进而诱发骨骼肌衰老。

炎症反应增强会加剧骨骼肌质量损失

肠道菌群变化与衰老中免疫稳态的紊乱有关

肠道菌群失衡→肠漏→LPS释放到外周血

由于上述各种原因（炎症、营养不良、恶病质、衰老等）引起的肠道微生物生态系统组成的变化，可能导致肠漏和细菌内毒素（例如LPS）释放到外周血中。LPS可以通过TLR4受体触发巨噬细胞产生炎症细胞因子和ROS。

限制蛋白质合成，促进肌肉生长蛋白水解，肌肉萎缩

此外，由于蛋白激酶B受到抑制，叉头盒O的抑制作用不再发挥，导致泛素E3连接酶Atrogin-1和MuRF1表达增加，促进肌肉生长蛋白水解。

同样，不受mTORC1抑制的自噬激活激酶1进一步诱导骨骼肌细胞自噬。当肠道菌群失调引起的这些调节机制被激活时，蛋白质分解/合成之间就会出现不平衡，并最终导致肌肉萎缩。

其他机制：细菌群体感应，短链脂肪酸，胆汁酸

其他机制包括粪肠杆菌在细菌失调过程中产生的群体感应肽iAM373，下调了大多数骨骼肌发育和分化基因，降低了成肌细胞的代谢活性，并上调了肌管中的蛋白酶体降解途径，这是一种肌肉减少症新的诱导剂。

肠道菌群失调可能通过上调初级胆汁酸-法尼醇X受体途径导致骨骼肌萎缩。

肠道菌群失调与骨骼之间存在密切关系

研究发现，TLR5缺陷小鼠的肠道微生物群受损和微生物多样性较差会引起整体骨强度的变化；另外，长期使用抗菌药物引起的肠道菌群损伤（主要表现为拟杆菌、变形菌显著上调）导致小鼠骨性能受损，尤其是总骨量减少。卵巢切除术会导致小鼠肠道微生物群失调并导致骨质流失，这是由微生物依赖性T淋巴细胞（例如Th17细胞）介导的。

骨密度低：

罗氏菌属、双歧杆菌属↓↓合成LPS的菌↑↑

注：骨质流失加剧是IBD的常见并发症，肠道菌群失调也是IBD的重要表现。

在骨质疏松患者中，如下菌属的丰度增加：

其他研究发现骨质疏松症患者Dialister和Faecalibacter显著增加。

菌群失调→营养素吸收能力下降→影响骨骼健康

免疫系统干预肠道微生物群和骨代谢

生物多样性的变化和机会性病原体的定殖导致细菌内毒素的增加，例如脂多糖（LPS）、这与肠道炎症反应的增加有关，而炎症的增加与破骨细胞的激活有关。

肠道菌群失调会介导炎症

尤其是IL-1、TNF-α和IL-6，它们与骨质疏松症一样在破骨细胞激活中发挥着关键作用。

肠道微生物组依赖性Th17细胞和产生TNF-α的T细胞增殖产生大量促炎细胞因子（IL-17、TNF-α）、NF-κB配体受体激活剂(RANKL)、并减少RANKL拮抗剂的分泌（RANKL诱导破骨细胞功能，IL-17减少骨形成；TNF-α增强RANKL活性，诱导Th17细胞增殖和活化，是该过程中潜在的免疫调节机制。

注：Th17细胞是一类免疫细胞，主要参与调节免疫系统的炎症反应，并在自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥重要作用。

新生成的破骨细胞诱导了Treg细胞的生成。它抑制免疫反应，诱导和维持免疫耐受，通过多种途径减少炎症，并产生免疫抑制细胞因子，例如TGF-β和IL-10。Treg细胞和Th17细胞之间微妙而复杂的关系会影响骨骼健康。重要的是，肠道细菌是控制这种平衡的关键。

注：破骨细胞是一种骨髓源性巨核细胞系的细胞，主要功能是吸收和降解骨组织。

Treg细胞是调节性T细胞（RegulatoryTcells）的简称。它们是一类免疫细胞，主要功能是抑制免疫系统的活性，以维持免疫平衡和自身耐受。

肠道菌群→血清素下调→调节骨代谢

5-HT是5-羟色胺的缩写。它是一种神经递质，也称为血清素。根据合成部位分为两类：脑源性5-HT和肠源性5-HT。

肠道菌群→改变IGF-1→调节骨质量

IGF-1在骨形成和生长的调节中也起着至关重要的作用。肠道微生物群可能通过改变IGF-1水平来调节整体骨质量。例如，传统特定肠道微生物群对成年GF小鼠的定植可以增加循环IGF-1并增加骨的形成和吸收。

菌群多样性↓↓→循环雌激素↓↓→影响骨钙沉积

肠道微生物群多样性减少也可能导致循环雌激素减少，进而影响正常骨钙沉积，因为肠道微生物群通过β-葡萄糖苷酶分泌调节雌激素，β-葡萄糖苷酶将雌激素分解为其活性形式。

小结

类风湿关节炎：拟杆菌↓↓，乳杆菌属、普雷沃氏菌属↑↑

在类风湿关节炎模型小鼠中，拟杆菌门减少、厚壁菌门和变形菌门增加。该模型还导致14种肠道细菌失衡，并对色氨酸、脂肪酸和次级胆汁酸等代谢物产生相当大的干扰。

在类风湿关节炎患者中，各种乳杆菌属（Lactobacillus）和普雷沃氏菌属（Prevotella）更加丰富；因此，普氏菌数量增加和肠道菌群失衡是类风湿关节炎发展的潜在资源。

拟杆菌丢失，普雷沃氏菌存在

从类风湿关节炎患者的滑膜组织中分离出细菌rRNA。类风湿关节炎患者肠道菌群中乳杆菌的数量和多样性显著增加，与报道胶原蛋白诱导性关节炎小鼠体内乳酸杆菌增加的数据一致。矛盾的是，嗜酸乳杆菌（Lactobacillusacidophilus）和干酪乳杆菌（Lactobacilluscasei）似乎有利于类风湿关节炎的改善。

致病菌破坏屏障，促炎，诱导关节炎发生和维持

肠道机会致病菌，如普雷沃氏菌，可能通过增强细胞凋亡机制、破坏肠道屏障完整性，参与促炎免疫状态的形成，从而诱导关节病炎症的发生和维持。此外，Th17细胞通过产生一系列炎症因子来促进破骨细胞分化，这些炎症因子是导致类风湿关节炎骨质破坏期的原因。拟杆菌的减少可能通过减少Treg细胞分化来促进局部炎症环境。

这里主要总结了益生菌及其次级代谢产物对肌肉骨骼系统的影响和机制。

益生菌通过改善肠道微生物群的多样性，来对抗肌肉质量和功能的损失。

小鼠模型

在小鼠癌症模型中，罗伊氏乳杆菌能够抑制恶病质的发展，并与肌肉质量的保存有关。

植物乳杆菌HY7715通过改善老年Balb/c小鼠的骨骼肌质量和功能来改善肌肉减少症。

补充植物乳杆菌TWK10可改善小鼠的运动表现并增加肌肉质量。

其他实验还表明，至少有七种益生菌对小鼠骨骼肌质量和强度有益：

其中，使用最广泛的菌株是乳杆菌和双歧杆菌，它们可以改善肌肉质量、力量和耐力损失。

益生菌有助于肌肉健康，提高蛋白质合成和力量，但益生菌的作用可能针对不同的信号或代谢途径和组织，例如降低炎症和压力、维持肌肉蛋白质合成、并提高了肌肉力量。然而也有研究表明，对肌肉质量和功能的影响几乎很小，仅观察到一定的抗炎作用。

人类

年轻人：益生菌可以改善运动耐力、增肌

在人类中，已经发现摄入特定的益生菌可以改变肠道微生物群，有利于增加骨骼肌质量。例如，摄入植物乳杆菌TWK10六周可以提高年轻人在跑步测试中的耐力表现。补充植物乳杆菌表明，益生菌可以改善运动表现、耐力以及身体成分，减少脂肪量并增加肌肉量。

老年人：需进一步探索益生菌对肌肉的影响

不过，也有报道称，老年人补充益生菌在一定程度上可以导致肠道菌群发生有益变化，减少病原体，改善便秘，但对宿主健康的影响相对较小。

含有乳酸菌和双歧杆菌菌株以及干酪乳杆菌的对老年人的肌肉状况没有影响。这些发现表明益生菌的作用机制很复杂，需要进一步研究。

最近的一项荟萃分析表明，补充益生菌可以增强肌肉质量和力量，但在总去脂体重方面没有观察到有益效果。该研究表明，探索不同老龄化人群生理机制的差异，并探索补充合适的益生菌菌株以获得最佳肌肉质量和力量非常重要。

上述发现，研究的稀缺性、人群的变异性和重复性低，导致很难找到优化肌肉质量和功能的特定益生菌菌株，需要在更明确的人群中进行进一步研究设计个性化的益生菌干预措施。

—改善血糖，提高肌肉质量和功能

益生菌可降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例，从而提高小鼠的肌肉质量、耐力和力量。添加植物乳杆菌TWK10和CP2998可通过抑制糖皮质激素受体激活、改善血糖对肌肉发挥积极作用。

厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

—抑制炎症反应，改善肌肉合成

补充干酪乳杆菌LC122和长双歧杆菌BL986可降低炎症细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，并改善肌肉蛋白合成。

口服短双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌可显着降低小鼠促炎细胞因子IL-2、IL-4、IL-6和TNF-α的水平，从而抑制炎症反应。还通过增加IL-10水平来减轻肌肉炎症。

还发现含有植物乳杆菌TWK10和罗伊氏乳杆菌的可以改善小鼠的肌肉质量，这与减少炎症和肌肉萎缩标记物表达有关。

—抗氧化，或增加蛋白质吸收的方式

服用副干酪乳杆菌PS23的老年小鼠肌肉中抗氧化应激因子（例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的表达较高。

罗伊氏乳杆菌可提高乳清蛋白中亮氨酸的吸收比例，从而增强蛋白质吸收，提高蛋白质利用率，最终促进肌肉合成，增加肌肉质量。

—其他作用机制

益生菌的有益作用还通过多种机制产生，包括诱导免疫调节、抵抗生理应激、抑制病原体和改善肠上皮细胞的屏障功能。益生菌调节肌肉的潜在机制主要包括：

doi:10.1080/19490976.2023.2263207

肠道益生菌限制胰岛素抵抗、调节代谢途径或抑制氧化应激和炎症。肠道菌群还可以通过不同的代谢途径将营养物质分解为次级代谢产物，调节肠道免疫和代谢稳态，维持宿主与肠道菌群之间的共生和寄生关系。

下面讨论这些代谢产物对骨骼肌代谢的主要影响和作用机制。

短链脂肪酸（SCFA）是肠道菌群对膳食纤维发酵产生的代谢产物，主要包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。SCFA在葡萄糖和脂质稳态、炎症调节以及肠道与其他远端组织之间的连接中发挥着重要作用。

SCFA在调节肠道环境稳态、改善糖代谢、促进钙磷吸收、缓解氧化应激和炎症反应等方面发挥着重要作用，对调节骨骼肌功能具有重要意义。

无菌小鼠接受SCFA治疗后，骨骼肌损伤得到部分逆转（SCFA降低了atrogin-1表达，增加了MyoD以及肌肉质量和功能），表明肠道菌群产生的SCFA在调节骨骼肌功能中发挥着关键作用。

丁酸盐：保持肌肉质量

在一项针对雌性C57BL/6小鼠的研究中，丁酸盐治疗后后肢肌肉萎缩得到完全或部分改善，而常规饮食喂养的老年C57BL/6雌性小鼠后肢肌肉质量显着降低。丁酸盐不仅能保持肌肉质量，还能改善小鼠的葡萄糖耐量，但对胰岛素耐量没有显着影响。

丁酸盐：改善线粒体功能，减少氧化应激，防止骨骼肌损伤

丁酸盐还能增加线粒体蛋白孔蛋白和线粒体转录因子A的水平，并显着改善骨骼肌细胞中的线粒体功能。

此外，丁酸盐治疗可减少小鼠氧化应激表达和细胞凋亡标记物，并改变抗氧化酶的活性，从而防止氧化应激引起的骨骼肌损伤。

乙酸盐：促进葡萄糖吸收，减少肌内脂质生成

添加乙酸盐可以促进兔骨骼肌中的葡萄糖吸收和糖原生成，并通过增加脂肪酸和氧化来减少肌内脂质生成。

此外，SCFA还可诱导IGF-1产生，从而促进肌肉合成代谢。SCFA的这些代谢影响可能直接作用于骨骼肌，也可能通过刺激胰高血糖素样肽1(GLP-1)分泌而间接产生。SCFA对肌肉的其他间接影响包括加速血流效应。

分解色氨酸，产生吲哚代谢物：抗炎，增强肌肉蛋白合成

色氨酸是人体不可缺少的芳香氨基酸。肠道菌群分解色氨酸过程中产生的富含吲哚和吲哚衍生物的代谢物在维持肠道环境稳态和肠道菌群多样性方面发挥着关键作用。

来自肠道微生物群的吲哚代谢物可以增强体内IL-10水平，而IL-10在调节宿主炎症状态方面具有抗炎作用。

肠道菌群→影响胆汁酸代谢→影响骨骼肌代谢

胆汁酸是肝脏产生并分泌到肠道的小代谢分子，参与膳食脂质吸收。肠道菌群可以改变胆汁酸的结构、生物利用度和生物活性，从而影响胆汁酸代谢和宿主代谢稳态。

肠道厌氧菌已被证明可以将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。毛螺菌科也可以产生SCFA并从初级胆汁酸转变为次级胆汁酸。

益生菌→促进维生素合成→影响骨骼肌功能

维生素是人体必需的微量营养素，大部分是人体无法合成的。实验证据证实，肠道益生菌促进体内维生素的合成，对骨骼肌功能有显著影响。例如，双歧杆菌和乳酸杆菌可以合成B族维生素（包括叶酸、核黄素、维生素B12）。B族维生素是直接参与能量代谢的水溶性维生素，它们的缺乏会导致心肌损伤和心力衰竭。维生素B12缺乏会增加同型半胱氨酸水平并导致肌肉损伤。

先前的研究表明，益生菌有利于肠道稳态，并在预防和治疗骨质流失中发挥关键作用。

益生菌

胃肠道中乳杆菌的上调可以产生有效的杀菌剂和有机酸，从而抑制致病性大肠杆菌。肠道菌群中乳酸杆菌和乳球菌丰度的增加。

罗伊氏乳杆菌补充剂可以显着改善肠道微生物群的不平衡，增强肠道屏障功能以防止骨质流失。

在一项随机对照试验中，75-80岁骨量低的绝经后妇女每天服用罗伊氏乳杆菌，12个月后骨密度下降的比例明显低于对照组，这表明益生菌补充可以减少骨质流失。

补充普通双歧杆菌还可以降低LPS浓度，从而抑制炎症反应并防止骨质流失。

嗜酸乳杆菌和克劳氏芽孢杆菌（BacillusClausii）可以通过平衡炎症细胞因子的水平来维持骨稳态。

长双歧杆菌还可以预防和治疗骨质疏松症，通过增强成骨细胞活性和抑制破骨细胞形成来改善骨质流失。

此外，益生菌可以通过调节矿物质吸收来改善骨骼健康。例如，长双歧杆菌可以通过改善钙、磷酸盐和镁等矿物质的吸收来增强骨密度。罗伊氏乳杆菌可以通过抑制破骨细胞来减轻骨质流失。

益生菌促进维生素B12、维生素D、钙等吸收

维生素B12水平低还会抑制成骨细胞活性，从而增加骨质疏松风险，甚至诱发骨折。

益生菌如乳酸菌和双歧杆菌，在促进核黄素和叶酸的形成方面发挥着关键作用。核黄素和叶酸对于促进维生素合成和调节炎症反应很重要。研究表明，核黄素在一定程度上具有抗炎作用，其摄入可抑制大鼠白细胞中TNF-α的释放。

核黄素还作为抗氧化酶的辅助因子调节氧化应激。叶酸与调节胰岛素抵抗和抑制促炎细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α有关。

不难发现，B族维生素的抗炎、抗氧化、参与能量代谢等功能对于维持骨骼健康是不可或缺的。钙和维生素D的吸收对于健康的骨骼维护尤为重要，益生菌可降低肠道PH值并改善钙吸收，从而增强骨骼功能。

多联益生菌→抗炎→减轻骨关节炎

在骨关节炎(OA)大鼠模型中，益生菌复合物通过抑制促炎细胞因子和软骨破坏来减轻骨关节炎的发展。

在一项人体试验中，537名骨关节炎（OA）患者随机分配到干酪乳杆菌或安慰剂组，6个月后，与对照组相比，干酪乳杆菌组的全身炎症显着降低。口服嗜热链球菌可改善骨关节炎变性。

口服丁酸梭菌（Clostridiumbutyricum）可有效保存骨关节炎大鼠膝关节软骨和滑膜，显着减少纤维组织量，并显着降低骨和软骨各种炎症和代谢标志物的血清浓度。

干酪乳杆菌通过下调促炎细胞因子来减轻关节炎症损伤。益生菌最近添加到治疗关节炎症的药物清单中，因为干酪乳杆菌可以抑制关节肿胀、减少类风湿性关节炎，并防止关节炎症大鼠的骨质破坏。

肠道菌群代谢产物

短链脂肪酸：参与骨代谢，抑制骨吸收

短链脂肪酸（SCFA）参与骨代谢并影响骨形成和吸收。SCFA对骨量的保护作用与抑制骨吸收有关。从潜在机制来看，丁酸盐和丙酸盐诱导破骨细胞代谢重编，增强糖酵解，下调关键破骨细胞基因，显着减少破骨细胞数量，从而抑制骨吸收。

因此，SCFAs是破骨细胞代谢和骨稳态的有效调节剂，在促进骨形成中发挥重要作用。

丁酸盐：促进骨合成代谢，维持骨代谢平衡

在一项小鼠研究中，发现丁酸盐可以通过调动成骨细胞中的Wnt信号通路来促进骨合成代谢并增加骨量。

此外，丁酸盐可以保护成骨细胞前体细胞免受过氧化氢诱导的损伤，并促进成骨细胞的矿化和分化。它主要通过增强细胞抗氧化酶的活性、促进ATP的产生、降低ROS水平来维持骨代谢的平衡。

短链脂肪酸还可诱导IGF-1的产生

IGF-1除了促进骨骼肌功能外，在骨代谢中起着至关重要的作用。IGF-1参与骨形成和吸收，调节骨代谢平衡。因此，SCFA在维持骨代谢过程中的体内平衡中发挥着关键作用。

短链脂肪酸→调节IL-10→减轻关节炎

乳酸菌产生的丁酸通过控制软骨细胞自噬和炎症细胞死亡来抑制骨关节炎。益生菌衍生的丁酸盐可以通过影响T和B细胞的进展来抑制小鼠关节炎。

犬尿氨酸是一种色氨酸代谢物，是色氨酸酶降解后形成的第一个稳定代谢物。

犬尿氨酸在骨代谢中的关键功能似乎是加速骨质流失并介导对骨骼的不利影响。犬尿氨酸含量随着衰老而增加，其对骨骼的不利影响可能是由于其对破骨细胞活化的影响，导致骨骼脆性增加和骨重塑失衡。

其他研究表明，犬尿氨酸水平升高会损害成骨细胞分化并增加破骨细胞吸收，从而加速骨骼老化。

次级胆汁酸调节骨稳态

次级胆汁酸还通过调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号转导来调节骨稳态。此外，次级胆汁酸诱导GLP-1的产生，GLP-1调节葡萄糖稳态并刺激成骨细胞分化并能进一步增强骨骼系统的功能。

对于益生菌及其次级代谢产物，其抗炎和免疫调节特性值得进一步研究，以确定其在肌肉骨骼系统中的作用和生物学机制。

常见肠道微生物群对肌肉骨骼系统的影响

肠道微生物群及其产生的代谢物的重要作用：

然而，肠道微生物群的失衡还会引发一系列负面影响：

肠道微生物群一般分为三类：益生菌、有害菌和条件菌。

不同的生活方式对肠道微生物群产生不同的影响。衰老、性激素分泌减少、高脂肪饮食、高蛋白饮食以及久坐的生活方式或过度运动会对肠道微生物群产生负面影响。这些都会导致有害细菌比例增加，诱导粘膜通透性并引发一系列负面反应。同时，健康饮食、适度运动、光生物调节、补充益生元和益生菌、维生素、钙、性激素、褪黑素等可以促进肠道菌群的积极变化，从而增强肌肉骨骼系统功能。

促进肌肉骨骼系统健康

益生元通过选择性刺激某些肠道菌群的活性或生长，对宿主肌肉骨骼系统产生有益的生理作用。益生元有助于有益菌生长，比如乳杆菌和双歧杆菌等，常见的益生元有菊粉、低聚糖等。

益生元可改善肠道屏障功能和宿主免疫力，并减少梭菌等潜在致病菌的丰度。

益生元→炎症↓↓→肌肉质量↑↑

结果表明，喂食益生元纤维寡糖的小鼠的循环LPS水平和炎症降低，肌肉质量增加。此外，补充益生元可提高双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌门/厚壁菌门的比例。

同时，益生元作为膳食纤维的一种，也可以促进短链脂肪酸的生成。

维生素D：有利于钙吸收、维持肠道屏障

维生素D是增加骨量的关键因素。除了直接影响钙吸收外，维生素D还通过维持肠道屏障的完整性来调节肠粘膜稳态，从而影响免疫系统功能和炎症反应。维生素D可以抑制促炎因子的水平，促进体内抗炎因子的分泌。

维生素D：改善肠道微生物稳态、促进肌肉合成

具体研究结果表明，维生素D补充剂可以调节女性肠道菌群并增加其多样性。维生素D补充后，AKK菌和双歧杆菌的相对丰度增加。

争议：维生素D能否改善肌少症，需要更多研究

维生素A在维持肠道屏障功能、调节免疫反应和细菌多样性以维持肠道稳态方面表现出类似的功能。但是同时有报道称，补充维生素D并不能改善社区老年人的任何肌肉减少症指数，并且可能会损害身体功能的某些方面。需要更多的实验证据来阐明维生素D的作用。

钙：菌群多样性↑↑有益菌↑↑保护肠道屏障

钙是体内最常见的矿物质，其摄入量关系到骨骼的健康发育。钙也是维持骨骼肌正常兴奋和收缩功能的最重要元素。膳食钙摄入量会引起肠道微生物群的变化。例如，用膳食钙喂养的小鼠肠道微生物群多样性显著增加，双歧杆菌、拟杆菌、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和阿克曼氏菌（Akkermansia）丰度更高。

此外，膳食钙似乎对肠道屏障具有保护作用，通过增加宿主体内膳食钙的吸收来增加缓冲能力并促进骨量。总之，膳食钙可调节肠道微生物群，与宿主建立交叉对话，促进新陈代谢，并促进肌肉骨骼健康。

动物性饮食：拟杆菌门↑↑乙酸盐、丁酸盐↓↓

先前研究的证据表明，饮食模式的长期变化会引起肠道菌群的变化。短期饮食改变也会导致肠道微生物群的变化。例如，从植物性饮食转变为动物性饮食后，肠道中乙酸盐和丁酸盐的浓度显着降低。此外，以动物为基础的饮食增加了拟杆菌门的数量，并减少了厚壁菌门数量。

富含蛋白质的饮食：菌群多样性↑↑拟杆菌↑↑

长期高蛋白饮食：并不总是对肌肉产生积极影响

耐力运动员长期服用牛肉蛋白补充剂会减少双歧杆菌等有益肠道细菌的丰度。此外，结肠中未消化的蛋白质残留物发酵产生的化合物对肠道、免疫和代谢功能具有潜在的负面影响。

高脂肪饮食：炎症↑↑氧化应激、变形菌↑↑

对高脂肪饮食小鼠的研究表明，这种饮食会增加体重和炎症标记物的表达，并降低葡萄糖耐量；更重要的是，高脂肪饮食喂养的小鼠体内LPS的循环水平增加了两到三倍，这导致肠道通透性增加，从而引发损害肌肉质量的炎症反应。

高脂饮食摄入引起的肥胖还可能导致体内ROS过量产生和氧化应激反应，并随之增加脂肪因子群和TNF-α表达，从而加重体内慢性炎症反应并影响骨骼肌肉功能。此外，高脂肪饮食可以减少SCFA的产生，并增加变形菌的比例。

地中海饮食：均衡蛋白质、碳水化合物、多酚，有益菌↑↑炎症↓↓

咖啡、茶和红酒富含多酚，多酚与益生元丰度和双歧杆菌活性有关。膳食多酚可以增加产短链脂肪酸菌的繁殖并抑制产LPS菌的生长，从而调节肠道微生物群并影响肌肉骨骼系统健康。

地中海饮食的摄入有助于维持健康的肠道菌群，因为该饮食均衡摄入优质蛋白质和复合碳水化合物以及较高水平的纤维和多酚。因此，健康的饮食可以提高益生菌的相对比例并调节炎症，而不健康的饮食会导致肠道菌群失调、氧化应激、炎症等不良反应，最终损害肌肉骨骼系统的健康。

运动改善效果大于营养补充剂

适度的运动可以改善肌肉、骨骼和关节。研究结果表明，运动干预可以有效改善60岁以上老年人的肌肉质量和功能，并且运动的效果明显大于营养补充剂。

运动还可以有效增加骨矿物质密度，提高骨强度，降低骨质流失风险以及跌倒和骨折的发生率。同样，运动可以缓解骨关节炎患者的疼痛、增强关节功能并提高生活质量。

运动：改善肠道菌群、改善肌肉骨骼健康（动物）

运动员多样性高，肠道菌群有助于运动中乳酸转化为丙酸

关于运动与肠道微生物群之间关系的人体研究也获得了类似的结果。接受强化训练的精英运动员肠道微生物群的相对丰度明显高于久坐的成年人。

肠道微生物组如何影响运动能力，所谓的“精英肠道微生物组”真的存在吗？

有氧运动：拟杆菌↑↑改善心肺健康

有氧运动期间人体中拟杆菌门和厚壁菌门之间的平衡对于维持健康至关重要，肠道细菌定植平衡的破坏可能导致炎症和代谢或神经系统疾病。

因此，适度运动可以通过改善肠道菌群组成、增强肠道粘膜功能、抑制炎症反应、维持多种肠道菌群来增强肌肉骨骼功能。

有氧运动+益生元：改善代谢紊乱，预防膝关节损伤

运动对肠道微生物群的潜在影响介导了骨关节炎的过程。在一项动物研究中，研究人员给高糖、高脂肪饮食的小鼠，同时进行有氧运动、益生元或两者的结合，发现两种干预措施的结合完全可以预防肥胖老鼠的膝关节损伤。

有趣的是，另一项研究表明，有氧运动和益生元的结合可以改善肥胖大鼠的代谢紊乱，但不能改善膝关节先前存在的骨关节炎损伤。因此，需要进一步研究进行更大样本的临床调查。

过度运动：促炎，限制肌肉形成、微生态失衡

过度运动可能会促进炎症、营养限制以及氧化和代谢应激，从而限制肌肉形成。过度训练的其他负面影响包括肠道缺血、肠道屏障通透性增加和氧化应激，从而导致肠道微生态失衡、炎症反应增加、分解代谢增加和肌肉功能恶化。

肠道细菌与人体细胞的比例因性别而异，女性的比例高于男性。细菌与人体细胞的比例男性为1.3，女性为2.2。

绝经后女性：厚壁菌门/拟杆菌门比例↓↓

女性肠道微生物的多样性也更高。Akkermansiamuciniphila在女性中尤其丰富。绝经前女性的厚壁菌门/拟杆菌门比例高于绝经后女性。

绝经前女性中普雷沃菌属、毛螺菌属（Lachnospira）、嗜胆菌属（Bilophila）的相对丰度低于绝经后女性，同时炎症水平的IL-6和单核细胞趋化蛋白-1血浆水平也较低。

这表明雌激素可能影响肠道微生物稳态和免疫的调节。与此同时，肠道菌群失衡也会影响雌激素活性。

绝经后雌激素水平下降，对肠道屏障和骨骼健康造成损害

如前所述，肠道微生物群通过分泌β-葡萄糖苷酶来调节雌激素，当这一过程因肠道菌群失调（其特点是微生物多样性减少）而受到损害时，会导致循环雌激素减少，从而影响骨骼代谢。

非卵巢雌激素更多地受到肠道微生物组的影响，这可能是绝经后妇女更容易患骨质疏松的原因之一。因此，维持肠道稳态对于雌激素的正常分泌和骨代谢的平衡至关重要。

年轻人睡眠中断：肠道菌群变化介导促炎状态

在年轻人中，睡眠中断对肠道微生物组成的影响，特别是有益的厚壁菌门与拟杆菌门的比例，仍然是矛盾且不清楚的。这项研究不仅将加深对肌肉减少症的多种影响因素的理解，而且还可以对这种复杂的情况提供更全面的看法。

当睡眠不佳时，肠道微生物群经常发生变化，这可能介导睡眠障碍和肌肉减少症之间的促炎症状态。

褪黑素：调节睡眠、抗炎抗氧化、保护骨骼肌

褪黑素是另一种调节睡眠和昼夜节律的内源性激素，具有抗衰老、抗炎和抗氧化特性，是一种用于疾病治疗和骨骼肌质量改善的安全膳食补充剂。褪黑素可减少氧化应激和炎症，并保护骨骼肌免受氧化损伤。

褪黑素：逆转睡眠剥夺小鼠的肠道菌群失衡

有趣的是，睡眠剥夺小鼠的肠道菌群减弱，益生菌种类有限。有趣的是，褪黑素治疗逆转了这种异常的微生物组组成。褪黑激素可以改善动物和人类的肠道微生物群。口服褪黑激素补充剂可以减少脂质积累，逆转肠道微生物群失衡，并改善肠道菌群的多样性。

褪黑素：改善肠道生态失衡，恢复SCFA水平

高脂肪饮食喂养的小鼠肠道中SCFA水平显著降低，但在补充褪黑激素后恢复。此外，高脂饲料喂养的小鼠补充褪黑素可以有效改善肠道生态失衡，褪黑素可以改变厚壁菌门与拟杆菌门的比例，增强肥胖小鼠的肠粘膜功能。

褪黑素：减轻胰岛素抵抗，参与骨代谢

同时，补充褪黑激素减轻了小鼠因低度炎症和高脂肪饮食摄入引起的胰岛素抵抗。褪黑激素可以调节胰岛素敏感性，因此在维持葡萄糖稳态和调节葡萄糖代谢方面具有关键作用。

因此，我们可以推断，褪黑激素可以增强肠道粘膜功能，改善脂质和糖代谢，并通过调节肠道微生物群失调促进SCFA的产生，从而最终增强肌肉骨骼系统的功能。

作为一种局部治疗，光生物调节在临床上用于治疗各种病症，包括肌肉疲劳、关节和肌腱炎症以及伤口和骨折愈合。

光生物调节：肠道菌群多样性↑↑

对健康小鼠腹部照射PBM后，小鼠肠道菌群发生显着变化，肠道菌群多样性也显着增加。这种效果在每周接受3次红光治疗的小鼠中最为明显，但在接受单次红光治疗的小鼠中则不明显。

近红外光比红光发挥更显着的效果

紫外线辐射：影响肠道菌群，维生素D和钙吸收，促进骨骼健康

紫外线辐射也会影响骨质流失大鼠模型中的肠道微生物群结构和功能。除了抗炎作用外，紫外线辐射还可以通过诱导维生素D合成和肠道钙吸收来调节骨代谢，从而促进骨形成、减少骨吸收、增强骨矿物质密度。该证据表明，尽管没有太多直接证据，但PBM仍然显示出通过调节肠道菌群失衡维持肌肉骨骼系统稳态的潜在作用。PBM有潜力作为辅助疗法（与饮食和运动一起）来平衡微生物组并促进肌肉骨骼健康。

包括运动、电针和补充益生菌在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响，改变其组成和功能，改善疼痛和生活质量，这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。

肠道菌群的组成和代谢变化可能会影响肌肉骨骼系统的功能。肠道菌群失衡增加促炎因子水平，激活氧化应激途径，减少肌肉质量，影响骨形成和吸收。

肠道菌群调节的个性化治疗对于肌肉骨骼系统疾病的治疗来说既困难又充满希望。

临床应用，还需深入研究

不同人群的年龄、遗传背景、生活方式等背景下，肠道微生物群变化可能会汇聚成不同的病理微生物群模式，这些复杂的相互作用需要进行大规模的纵向研究才能解决。

临床应用刚刚开始，考虑到微生物菌群的复杂性和个体差异，是否适合筛选促进肌肉骨骼健康的细菌，或者基于人类粪便细菌移植的个体化治疗；无论是肠道微生态干预的手段和方法，还是肠道微生态干预的效果，都还需要大量的临床证据来支持，需要共同努力才能实现。

多种干预措施，组合探索

基于肠道菌群在肌肉骨骼系统中的作用机制，可以采用不同的干预措施，如益生菌、益生元、维生素和膳食钙等，改善肠道菌群的组成和代谢，增强肌肉骨骼系统功能。

此外补充雌激素和褪黑激素以及光生物调节等新兴方法已显示出调节肠道微生物群和促进肌肉骨骼健康的潜力，特别是联合使用时。各种合理干预方法的组合应用也是一种有意义的探索。

包括运动在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响，改变其组成和功能，这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。

WangY,LiY,BoL,ZhouE,ChenY,NaranmandakhS,XieW,RuQ,ChenL,ZhuZ,DingC,WuY.Progressoflinkinggutmicrobiotaandmusculoskeletalhealth:casualty,mechanisms,andtranslationalvalues.GutMicrobes.2023Dec;15(2):2263207.

SenderR,FuchsS,MiloR.Revisedestimatesforthenumberofhumanandbacteriacellsinthebody.PLoSBiol.2016;14(8):e1002533.

Petermann-RochaF,BalntziV,GraySR,LaraJ,HoFK,PellJP,Celis‐MoralesC.Globalprevalenceofsarcopeniaandseveresarcopenia:asystematicreviewandmeta-analysis.JCachexiaSarcopeniaMuscle.2022;13(1):86–35.

AyersC,KansagaraD,LazurB,FuR,KwonA,HarrodC.Effectivenessandsafetyoftreatmentstopreventfracturesinpeoplewithlowbonemassorprimaryosteoporosis:alivingsystematicreviewandnetworkmeta-analysisfortheAmericancollegeofphysicians.AnnInternMed.2023;176(2):182–195.

WeiJ,ZhangY,HunterD,ZengC,LeiG.Thegutmicrobiome-jointaxisinosteoarthritis.SciBull(Beijing).2023;68(8):759–762.

GilbertJA,BlaserMJ,CaporasoJG,JanssonJK,LynchSV,KnightR.Currentunderstandingofthehumanmicrobiome.NatMed.2018;24(4):392–400.

TurnbaughPJ,LeyRE,HamadyM,Fraser-LiggettCM,KnightR,GordonJI.Thehumanmicrobiomeproject.Nature.2007;449(7164):804–810.

FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease.NatRevMicrobiol.2021;19(1):55–71.

DelzenneNM,NeyrinckAM,BackhedF,CaniPD.Targetinggutmicrobiotainobesity:effectsofprebioticsandprobiotics.NatRevEndocrinol.2011;7(11):639–646.

MaQ,LiY,LiP,WangM,WangJ,TangZ,WangT,LuoL,WangC,WangT,etal.Researchprogressintherelationshipbetweentype2diabetesmellitusandintestinalflora.BiomedPharmacother.2019;117:109138.

LynchSV,PedersenO,PhimisterEG.Thehumanintestinalmicrobiomeinhealthanddisease.NEnglJMed.2016;375(24):2369–2379.

RidauraV,BelkaidY.Gutmicrobiota:thelinktoyoursecondbrain.Cell.2015;161(2):193–194.

ChenY,ZhouJ,WangL.Roleandmechanismofgutmicrobiotainhumandisease.FrontCellInfectMicrobiol.2021;11:625913.

DinanTG,CryanJF.Brain-gut-microbiotaaxisandmentalhealth.PsychosomMed.2017;79(8):920–926.

HuX,WangT,JinF.Alzheimer’sdiseaseandgutmicrobiota.SciChinaLifeSci.2016;59(10):1006–1023.

WitkowskiM,WeeksTL,HazenSL.Gutmicrobiotaandcardiovasculardisease.CircRes.2020;127(4):553–570.

QinJ,LiY,CaiZ,LiS,ZhuJ,ZhangF,LiangS,ZhangW,GuanY,ShenD,etal.Ametagenome-wideassociationstudyofgutmicrobiotaintype2diabetes.Nature.2012;490(7418):55–60.

MoludiJ,MalekiV,Jafari-VayghyanH,Vaghef-MehrabanyE,AlizadehM.Metabolicendotoxemiaandcardiovasculardisease:asystematicreviewaboutpotentialrolesofprebioticsandprobiotics.ClinExpPharmacolPhysiol.2020;47(6):927–939.

KohA,DeVadderF,Kovatcheva-DatcharyP,BackhedF.Fromdietaryfibertohostphysiology:short-chainfattyacidsaskeybacterialmetabolites.Cell.2016;165(6):1332–1345.

BanaB,CabreiroF.Themicrobiomeandaging.AnnuRevGenet.2019;53(1):239–261.

StrasserB,WoltersM,WeyhC,KrugerK,TicinesiA.Theeffectsoflifestyleanddietongutmicrobiotacomposition,inflammationandmuscleperformanceinouragingsociety.Nutrients.2021;13(6):2045.

为什么一种药物对一位患者反应良好，但对另一位患者反应不佳，甚至在某些情况下会导致严重的药物不良反应？

研究表明，一些药物的反应率在50%-75%，也就是说很多人服用药物后其实没有得到实际的改善，这并不代表该药物没用，可能只是对一些人效果不大，这是什么原因导致的呢？

在精准医学正在加速来临的时代，根据个人的遗传、环境和生活方式因素制定量身定制的医疗干预措施成为可能，然而，药物反应的个体差异是实施精准医疗的主要障碍。因此，需要更好地了解药物反应的个体差异，以提高药物疗效或预防不良反应。

研究表明，在肠道中，药物和微生物群之间存在复杂的相互作用：

一方面，药物可以导致肠道微生物群的组成和功能的改变，导致微生物代谢和免疫反应的变化。

例如，二甲双胍可以减少肠道中的脆弱拟杆菌，降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用。

另一方面，肠道微生物群可能改变药物，包括产生催化或降解药物分子的酶、改变药物在宿主体内的代谢水平以及与药物分子竞争代谢酶等方式，直接或间接地改变药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而影响药物疗效。

例如，同样使用华法林的心血管疾病患者，有些人对该药物反应较低，这部分患者的肠道中拟杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌较多，华法林是一种抗凝血药物，通过抑制维生素K的活性来减少血液凝块的形成。志贺氏菌有助于产生维生素K。因此，如果肠道中的志贺氏菌数量较多，它们可能会提供足够的维生素K，从而减少华法林的抗凝血效果。

本文我们来了解一下，常用药物和肠道微生物组之间复杂的双向相互作用，通过人体各个系统中的不同例子来阐述具体的机制。对这方面的逐步了解，有助于改善药物的效果，同时最大程度地减少不良反应，也有助于推动精准医疗的发展。

药物反应的个体差异（IVDR）是指不同个体在使用相同药物时表现出的不同反应情况。这种差异可以涉及药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面。

了解个体差异可以帮助医生更好地调整药物剂量和选择合适的药物，以最大程度地提高治疗效果并减少不良反应的发生。

ZhaoQ,etal.,SignalTransductTargetTher.2023

IVDR是多种因素共同作用的结果，包括：

1）遗传学

编码药物代谢酶、转运蛋白和靶标的单个基因的变异会影响其代谢和对药物的反应，导致IVDR。

2）年龄

由于生理功能的差异，如肝肾功能、身体成分和激素水平的变化，年轻和老年患者可能会经历不同的药物反应。例如，老年患者可能肾功能和肝代谢降低，导致PK改变。

3）性别

男性和女性之间的生物差异会影响药物反应。由于身体成分和激素水平的差异，女性可能有更高的药物浓度，这将影响药物代谢和清除。

4）生活方式

饮食、运动、吸烟等因素，酒精摄入可以通过改变药物代谢和从体内清除的方式来影响药物反应。

5）疾病状态

患有某些疾病或病症的患者可能会因器官功能变化、药物代谢改变或药物受体表达改变而经历IVDR。例如，肝病患者的药物代谢可能会降低，肾病患者的药物清除率可能会降低。

6）药物-药物相互作用

同时使用多种药物可能会导致药物-药物的相互作用，从而改变药物的吸收、分布、代谢、排泄。

7）环境因素

暴露于环境毒素和污染物会影响药物代谢和清除，可能导致IVDR.

8）肠道微生物群

肠道微生物群也可能影响药物药代动力学（PK）和药效学（PD），个体之间肠道微生物群组成的变化会导致IVDR。

肠道微生物群与药物治疗之间的关联

doi:10.1038/s41575-021-00499-1

总体而言，了解这些因素对于优化药物治疗和将药物不良反应风险降至最低至关重要。

药物遗传学专注于识别影响药物代谢、转运、药效学(PD)等的遗传变异。

药物基因组学是一个更广泛的领域，考虑整个基因组及其对药物反应的影响。

尽管药物遗传学和药物基因组学取得了进展，人类基因组贡献的变异性可能在20%-95%，因此，仅遗传因素不足以解释药物反应的个体差异，其他因素，例如肠道微生物群也很重要。

肠道微生物群可以通过直接转化药物或调节宿主的代谢或免疫系统，来改变药物的药效学和药代动力学。

药物微生物组学一词，用来描述肠道微生物群和药物反应之间的相互作用，这些相互作用可以改变药效学（即药物吸收、分布、代谢、排泄及其血浆药物浓度动态的变化）或药代动力学（即药物靶点或生物途径的变化，导致生物体对药物作用的不同易感性）。

接下来，我们就从人体八大系统的具体疾病中来一一了解，微生物群与药物之间的相互作用。了解这种相互作用有助于开发针对微生物群的方法，以提高药物疗效并减少不良反应。

现代医疗体系下的药物种类很多，我们按照以下几大类来介绍常见的药物：心血管系统、内分泌系统、消化系统、神经系统、运动系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、癌症。

华法林

华法林：防治血栓，但治疗窗口有限

华法林是一种维生素K拮抗剂，用于预防和治疗血栓形成和栓塞的疾病，然而，其治疗窗口有限，IVDR明显，促使许多研究确定影响治疗结果的遗传因素。

对华法林低反应者，志贺氏菌等菌群较多

已知肠道微生物群和维生素K代谢之间有联系。一项研究首次建立了肠道微生物群和IVDR与华法林之间的联系。针对200名对华法林有不同程度反应的患者的试验表明，拟杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌在低反应者中表现突出。

华法林是通过抑制维生素K的作用，来防止血液凝结，维生素K参与合成凝血因子，在血液凝固过程中起着重要的角色，而志贺氏菌具有产生维生素K所必需的酶，可能出现一边抑制一边合成的情况，这可能是患者对华法林反应较弱的原因。相比之下，肠球菌与对华法林的反应增加有关。

还需要更多的研究来证实和完善结果。

他汀类药物

他汀类药物：降胆固醇、抗炎、抗血栓

他汀类药物通常用于降低“坏”胆固醇，治疗心血管疾病。通过抑制HMG-CoA，减少肝脏中胆固醇的从头合成。

注：“坏”胆固醇，是指低密度脂蛋白胆固醇，简称LDL-C。

HMG-CoA，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，是一种参与胆固醇和同化代谢的重要酶。

近几十年的研究表明，他汀类药物具有许多多效性作用，包括抗炎、抗血栓形成和抗氧化，这可能与其心血管保护特性有关。他汀类药物可抑制Rho激酶和Rac1蛋白的功能，这两种蛋白与动脉粥样硬化的进展有关，动脉粥样硬化是心血管疾病的主要危险因素。他汀类药物还激活PPAR-γ.

注：PPAR-γ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ，这是一种有助于调节炎症、脂肪代谢和糖代谢的核受体。

他汀类药物可以改变肠道微生物群的结构

另一项研究表明，他汀类药可能通过PXR（孕酮X受体）介导的机制改变胆汁酸的复杂性，从而导致肠道失调，带来不良影响。

他汀类药物→改变胆汁酸→菌群失调

胆汁酸是在肝脏中从胆固醇合成的，对膳食脂肪的消化和吸收至关重要。他汀类药物通过直接抑制新生胆固醇的合成，可以抑制肝脏中的胆汁酸合成，从而改变人体肠道中的胆汁酸。肠道中胆汁酸的数量和结构的改变，可能通过改变肠道菌群直接或间接诱导出复杂而显著的生理反应。

要更多的研究了解他汀类药物治疗对肠道微生物组的长期影响，以及这些变化是否始终对心血管疾病有益。此外，评估他汀类药物治疗和IVDR的可能风险和益处至关重要。

地高辛

地高辛：提高心脏泵送效率，但对10%患者无效

地高辛，是一种可以提高受损或虚弱心脏泵送效率的药物，从而提高临床稳定性和运动能力。然而，在低流量充血性心力衰竭中，由于特定菌株的失活，地高辛可能对10%的患者无效，这突出了IVDR对人类和微生物群的重要性。地高辛的失活是通过Eggerthellalenta将地高辛转化为失活状态二氢地高辛介导的。

E.lenta：可能成为地高辛失活的微生物标志物

在另一项开创性研究中，发现一个编码E.lenta细胞色素、心脏甙还原酶（cgr）的操纵子，被鉴定为地高辛转录激活，表明这可能是地高辛失活的可预测的微生物组生物标志物。

精氨酸增加→调节E.lenta→抑制地高辛失活

饮食中增加蛋白质→提高地高辛水平

为了验证这一假设，研究人员使用两种不同饮食的小鼠进行了一项体内实验：一种不含任何蛋白质，另一种含有蛋白质总热量摄入的20%。结果表明，蛋白质摄入的增加显著提高了血液和尿液中的地高辛水平，但仅在携带地高辛减少菌株的小鼠中。

总之，这些发现对受益于地高辛治疗的心力衰竭患者，具有重要的临床应用价值。此外，鉴定药物失活的预测性微生物群标志物，可能有助于制定个体微生物群落为基础的个性化治疗指南。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Is)

一代ACE-Is药：卡托普利，降压

卡托普利是第一代ACE-Is药物，通过抑制中枢和外周部位的肾素-血管紧张素系统（RAS）用于治疗高血压。除了其抗高血压作用外，卡托普利也会影响肠道微生物群的组成。研究表明，卡托普利在停药后保持其抗高血压活性。

一项用卡托普利治疗大鼠的实验中，下列菌群丰度增加：

此外，卡托普利可减少自身区域的神经元炎症，并减少交感神经驱动，它平衡了肠道微生物群。

最近的研究结果还表明，接受卡托普利治疗的母亲通过重建肠道微生物群、改善肠道病理和通透性以及恢复雄性后代失调的肠脑轴，具有持续的降压作用。

卡托普利治疗的怀孕大鼠中，梭菌属和梭菌目的存在率较高

与没有治疗的怀孕大鼠相比，用卡托普利治疗的怀孕大鼠在肠道微生物群中下列梭菌目平均丰度更高，例如：

因此，卡托普利可能会影响人类肠道微生物群的生长和组成，从而改变药物的有效性。

二代ACE-Is药：贝那普利和依那普利，治疗心血管疾病

贝那普利和依那普利是第二代血管紧张素转换酶抑制剂，主要用于治疗心血管疾病，如动脉高血压、充血性心力衰竭。这些药物通过抑制ACE的活性发挥作用，导致血管紧张素II生成减少。

注：ACE，血管紧张素转化酶，参与调节血管张力、血压以及体液平衡等生理过程。

血管紧张素Ⅱ，是一种使血管变窄并升高压力的激素。

最近研究表明，贝那普利和依那普利都有能力对肠道微生物群产生积极影响。

贝那普利治疗：促进肠道微生物群结构的恢复

贝那普利主要在肝脏中代谢，并转化为二酸贝那普利的形式，这会影响肠道微生物群。

依那普利治疗：改变肠道菌群，降低TMAO

依那普利可以降低血液中TMAO的水平。高浓度的TMAO与心血管疾病的高发病率有关。依那普利通过改变肠道微生物群的组成和控制尿液中甲胺的排泄，来影响血浆TMAO水平。

注：TMAO，三甲胺N-氧化物，一种由肠道微生物群代谢某些营养物质产生的化合物

心血管系统：药物-微生物相互作用

这些发现表明，ACE-Is可能在改善肠道微生物群组成和心血管健康方面有效。通过促进肠道微生物群结构的恢复和降低TMAO水平，贝那普利和依那普利可能有助于降低心血管疾病的风险。

其他降血压药物：药物-微生物相互作用

doi:10.3389/fmed.2021.742394

内分泌系统是一个复杂的腺体系统，产生激素，负责调节各种身体功能，目前的证据表明，微生物群在内分泌系统的调节中发挥着重要作用，并可影响内分泌疾病的IVDR。

下面列出抗糖尿病药物和肠道微生物群之间相互作用的几个案例。

二甲双胍

二甲双胍是一种常见的抗糖尿病药物，也可以减少肥胖、降低心血管疾病和癌症的发病率等。

研究逐步发现，肠道微生物群调节葡萄糖代谢和能量平衡的机制，特别是可能参与IVDR的机制。

肠道菌群如何影响二甲双胍的抗高血糖作用

将未经治疗的2型糖尿病患者的粪便，移植到无菌小鼠身上，与对照小鼠相比，葡萄糖耐量显著改善。确定A.muciniphila及其金属结合蛋白的表达，是二甲双胍-微生物群相互作用的关键因素。

另一项研究表明，二甲双胍的抗高血糖作用涉及一种新的机制——脆弱拟杆菌-GUDCA-FXR轴。该途径依赖于肠道微生物群，并涉及肠道FXR信号的激活，以改善代谢功能障碍。发现二甲双胍可减少脆弱拟杆菌，防止GUDCA降解。

注：GUDCA，甘氨熊脱氧胆酸，一种FXR的拮抗剂

二甲双胍→抗炎→对心血管疾病的保护作用

包括激活AMPK途径和抑制NF-κB途径。越来越多的证据表明，微生物群介导的途径可能与二甲双胍的治疗作用有关。例如，二甲双胍治疗引起的肠道微生物群结构变化可能导致葡萄糖、激素、胆汁酸、短链脂肪酸和免疫的改变。

二甲双胍→调节肠道菌群→改善认知功能

二甲双胍不仅具有抗炎和抗氧化作用，还与神经保护有关，有研究表明二甲双胍的使用与2型糖尿病患者患痴呆症的风险降低有关，轻度认知障碍得到改善。这其中部分有益作用通过肠道微生物群的组成和功能来调节，从而增加短链脂肪酸和胆汁酸的产生。

二甲双胍对肠道菌群的影响

doi.org/10.1210/endrev/bnad029

总的来说，新出现的证据表明，微生物群介导的肠道微生物群结构变化机制，可能是其多效性作用的原因。这对开发针对肠道微生物群及其与IVDR相互作用的新疗法具有重要意义。

α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)

AGI是一类改变小肠中碳水化合物吸收和代谢的药物。这些药物会显著影响肠道微生物群的结构和变异性，这可能对管理代谢疾病（如2型糖尿病）有重要意义。阿卡波糖和米格列醇是两种常用的AGI。

阿卡波糖：产短链脂肪酸菌，乳杆菌↑↑

拟杆菌科、肠杆菌科、部分梭菌属↓↓

在体外，实验表明，阿卡波糖通过抑制麦芽糖导入物选择性地抑制大肠杆菌的生长，而临床试验表明，阿卡波糖增强了产短链脂肪酸菌的丰度，例如普雷沃氏菌属、乳杆菌属、粪杆菌属（Faecalibacterium）。短链脂肪酸对代谢健康有益，用乳杆菌治疗可以降低血糖。

注：HbA1c在医学中指糖化血红蛋白，以反映最近两到三个月内的平均血糖水平

米格列醇：抗炎，逆转高能量饮食引起的菌群变化

总的来说，AGI特别是阿卡波糖，可能有助于重建2型糖尿病患者的肠道微生物群平衡。通过增加产短链脂肪酸菌和减少潜在的有害菌，这些药物可能会对代谢健康产生积极影响。需要更多的研究来充分阐明其影响。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是肠内分泌细胞通过饮食产生的一种肠内激素，GLP-1在增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲和胃排空方面的作用，使其成为治疗糖尿病和超重的有力靶点。

最近的研究强调了肠道微生物群通过诱导GLP-1分泌来调节饱腹感和葡萄糖稳态的功能，GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）作为一类新兴的抗糖尿病药物，已被证明可以调节肠道微环境，并改变肠道微生物群组成。

利拉鲁肽：改变厚壁菌门/拟杆菌门比例，有争议

研究表明，利拉鲁肽可以使正常体重的糖尿病小鼠的肠道菌群比例向瘦体比例转变，从而使厚壁菌门与拟杆菌门的比例更高。

有趣的是，另一项研究表明，利拉鲁肽降低了厚壁菌门与拟杆菌门的比例，以降低单纯超重和糖尿病超重个体的体重，而与血糖状况无关。

这种差异可能归因于不同水平的高血糖和使用的不同模型系统。

GLP1受体激动剂已被证明可极大改变糖尿病雄性大鼠的肠道微生物群结构。这些变化包括选择性增强几种产短链脂肪酸菌，如拟杆菌、毛螺菌科和双歧杆菌。此外，GLP1受体激动剂可至少部分重建肠道微生物群的稳态。

二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4Is）

研究表明，DPP4Is可以通过增加拟杆菌门来改善血糖控制，从而大大恢复高脂饮食诱导的肠道微生物群改变。

西格列汀：产短链脂肪酸菌↑↑适度恢复菌群失调

西格列汀对肠道微生物群影响的研究表明，拟杆菌门减少，厚壁菌门和软壁菌门(Tenericutes)增加。然而，西格列汀适度恢复了2型糖尿病大鼠的微生物群失衡，并改变了产短链脂肪酸菌的丰度。

维达利汀：乳杆菌↑↑Oscillibacter↓↓

类似地，维达利汀给药与糖尿病大鼠的拟杆菌门增加和厚壁菌门减少，厚壁菌与拟杆菌门比例降低有关。此外，维达利汀通过调节肠道微生物群产生益处，导致乳杆菌增加和Oscillibacter减少。为了阐明变异机制，研究人员通过实验证实，维达利汀抑制盲肠内容物中的TLR配体，并恢复抗菌肽水平和回肠隐窝深度。研究还表明，DPP4Is可能通过对肠道微生物群的影响，间接减少肝脏中促炎细胞因子的分泌。

总的来说，这些研究强调了DPP4Is对肠道微生物群的重要性，并揭示了改善葡萄糖稳态和IVDR的有希望的策略。

内分泌系统：药物-微生物相互作用

消化系统是药物微生物组学最广泛的领域之一，对药物代谢和疗效至关重要。肠道微生物群会影响用于治疗各种消化系统疾病的药物的结果，例如，炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）。IBD患者的肠道微生物群组成和功能发生了改变，这可能会影响IVDR。

柳氮磺吡啶（SAS）

SAS是一种最初开发的药物，旨在治疗细菌感染引起的炎症。后来发现它在治疗溃疡性结肠炎方面有效。该药物由氨基水杨酸盐和磺胺吡啶组成，它们通过偶氮键连接在一起。SAS的一个独特特性是它不会在上游胃肠道中快速吸收。相反，它被结肠中的肠道微生物群分解为其各个组成部分。

随后，磺胺吡啶被吸收到血液中，而美沙拉秦（5-氨基水杨酸，5-ASA）可以在结肠中失活。

SAS+益生菌：5-ASA和磺胺嘧啶恢复

一项针对健康受试者的PK研究表明，肠道微生物群对激活SAS至关重要。这一发现或许可以解释为何该药物在治疗溃疡性结肠炎（UC）方面比克罗恩病（CD）更为有效。

通过给予益生菌菌株（例如嗜酸乳杆菌L10、乳酸双歧杆菌B94、唾液链球菌K12），可以增强肠道菌群SAS的功能。

在一项体外试验中，研究人员在厌氧条件下将大鼠结肠的内容物与SAS单独或SAS与益生菌联合孵育。发现益生菌具有偶氮还原酶活性，使其能够代谢SAS。经与SAS和益生菌共同培养后，样本中的5-ASA和磺胺嘧啶含量得到了更大程度的恢复。

尽管SAS是一种有效且廉价的溃疡性结肠炎治疗方法，但一些患者在使用时报告了不良反应，如恶心、皮疹和厌食症。这可能是由SAS通过肠道微生物群代谢引起的。因此，SAS不如其他溃疡性结肠炎治疗方法受欢迎。

质子泵抑制剂

PPIs是广泛用于治疗酸性疾病的药物，包括消化性溃疡、胃食管反流、消化不良、胃十二指肠病、出血。

PPI有效，但长期使用可能存在不良反应

PPI：肠道菌群多样性↓↓部分口腔菌群增加↑↑

分析来自不同队列的16S数据发现，PPI的使用导致部分肠道微生物群丰度下降，口腔微生物群增加。

例如，肠杆菌科、肠球菌科和乳杆菌科增加，瘤胃球菌科和双歧杆菌科减少。而典型口腔微生物群的改变表现为下列菌群增加：

此外，观察到的变化似乎是PPI的一类功效，剂量的增加与微生物群的更大变化有关。

PPI的使用与可预测的功能变化

PPI→胃酸↓↓→增加肠道感染的易感性

另一项受流行药物直接影响肠道微生物群的体外实验表明，生长速度发生了显著变化，这意味着PPIs与细菌H+/K+ATP酶的结合可能介导直接影响。PPIs引起的胃酸减少，使口腔微生物群能够定植肠道微生物群，导致分类稳态改变，并可能增加对肠道感染的易感性，例如艰难梭菌、弯曲杆菌和沙门氏菌。

此外，PPI的启动和停用可能导致肠道微生物群的改变，可能加剧肝硬化。长期使用PPI，特别是在儿童时期，会导致肠道微生物群的永久性改变，可能导致日后的肥胖。

虽然PPI被广泛认为是无害和有效的，但临床上应该重新评估其广泛、长期的影响和OTC的可及性。PPI使用的快速而广泛的转变导致了肠道微生物群的变化，影响了多达五分之一的人群。仔细评估PPIs诱导的肠道微生物群改变带来的长期影响，特别是在早期发育过程中，以及对晚年健康和疾病的潜在影响，这一点很重要。

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药通常用于缓解疼痛和炎症，但它们的使用会导致不良反应，如胃溃疡和小肠粘膜损伤。

这是由于细菌葡萄糖醛酸酶在肠道中代谢非甾体类抗炎药，类似于CPT-11的情况，它将药物转化为损害肠道粘膜的有毒代谢产物。肝脏中产生的非甾体抗炎药的葡萄糖醛酸苷通过胆汁到达肠道，在胆汁中细菌GUSs将其水解为苷元。这些苷元随后被细胞色素P450重吸收并转化为潜在的细胞毒性中间体，从而引起肠道毒性。

注：CPT-11属于盐酸伊立替康注射液

与CPT-11一样，最近的一项研究表明，Inh1（抑制剂1）是一种新型的微生物特异性GUSs抑制剂，可以减少双氯芬酸的肠道药物不良反应。这表明抑制GUSs是减少某些药物不良反应的一种很有前途的方法。

虽然肠道微生物群产生对生物体具有有益功能的GUS，但条件致病菌或肠道致病菌，如产气荚膜梭菌和大肠杆菌，负责对药物进行去葡萄糖醛酸化反应，产生有害代谢产物。这是由于GUSs的细胞内变化，包括构象、疏水性和迁移率的变化。细菌GUSs诱导的ADR的增强潜力，尤其是肠道损伤，并非NSAIDs和CPT-11独有。

其他药物，包括抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂，瑞格菲尼和静脉补剂类黄酮，是GUSs的底物。这些证据强调了了解细菌酶在IVDR中的重要性，以制定减少药物不良反应的策略的价值。

消化系统：药物-微生物相互作用

初步研究表明，微生物群可能在调节神经系统IVDR中发挥关键作用。其中一个例子是使用益生菌来提高抗抑郁药物的有效性。多项研究表明，某些肠道微生物群菌株可以产生神经递质，如血清素和γ-氨基丁酸（GABA），可以调节情绪和焦虑。

通过补充益生菌，研究人员希望增加这些神经递质的可用性，改善对抗抑郁药治疗的反应。另一个领域是微生物群对神经退行性疾病的影响，例如帕金森病，常用的治疗药物是左旋多巴。

左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋

左旋多巴是一种治疗帕金森病的药物，帕金森病是一种神经系统疾病，表现为震颤、僵硬和行动困难。左旋多巴口服，必须通过小肠重新吸收才能到达大脑，在那里它被酪氨酸脱羧酶（tyrDC）转化为多巴胺。该药物的有效性取决于大脑的生物利用度，该药物通常与儿茶酚胺代谢抑制剂（如卡比多巴和戊卡彭）一起使用，以抑制脑外代谢。

新出现的证据表明，肠道微生物群可以代谢左旋多巴。某些物种，如粪肠球菌（E.faecalis）和乳杆菌含有酪氨酸脱羧酶。然而，这种微生物群代谢减少了大脑中可获得的左旋多巴的量，导致药效降低。此外，左旋多巴的微生物群代谢也会导致药物不良反应，因为E.lenta和其他十个物种可以进一步将多巴胺转化为间酪胺，从而导致高血压危机。

残留左旋多巴也可以与微生物群相互作用

绝大多数左旋多巴通过肠道氨基酸转运载体输送到循环系统，还有10%左右残留，也可以与微生物群相互作用，通过其代谢产物影响肠道稳态。Clostridiumsporogenes能够将L-多巴胺脱氨化为3-(3,4-二羟基苯基)丙酸，后者可以体外抑制回肠运动。

粪肠球菌：98.9%效率代谢左旋多巴和恩他卡朋

肠道微生物群也可以直接代谢卡比多巴和恩他卡朋。例如，粪肠球菌能以98.9%的效率代谢左旋多巴和恩他卡朋。反过来，恩他卡朋会减少一些物种，例如Ruminococcustorques，后者仍能以84%的效率代谢恩他卡朋。

这些发现说明了肠道微生物群和IVDR之间的复杂相互作用，这可能会影响药物的疗效和安全性。这些有利于拓宽我们对药物-微生物群相互作用的了解，并探索神经和精神疾病的新治疗策略。

甲氨蝶呤（MTX）

甲氨蝶呤是一种用于治疗自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的强效细胞毒性药物。其潜在作用基于抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶，从而防止嘧啶和嘌呤的从头合成。虽然甲氨蝶呤是有效的，但它也有很高的不良反应发生率，包括胃肠道、血液学、肾毒性和肝毒性。

甲氨蝶呤：E.faecium↓↓Lachnospiraceae↑↑

可能影响对甲氨蝶呤反应的一个潜在因素是肠道微生物群。研究表明，甲氨蝶呤治疗可以改变肠道微生物群的组成，降低肠道细菌的丰度，尤其是粪肠球菌（E.faecium）的丰度，并增加Lachnospiraceae的丰度。然而，部分有益菌（如瘤胃球菌科、拟杆菌科、脆弱拟杆菌）的减少可能会加剧胃肠道药物不良反应，特别是肠道粘膜炎。

甲氨蝶呤和肠道微生物群之间的联系是双向的

肠道微生物群的变异性可能会影响甲氨蝶呤的治疗反应。研究发现，肠道微生物群多样性较高的患者，具有丰富的Prevotellamaculosa，对甲氨蝶呤的反应更好。尽管看起来不错，但甲氨蝶呤的应答率极其不稳定，介于10%-80%之间，只有40%的患者能够达到治疗所需的药物浓度，并且不良反应显著。

神经、运动系统：药物-微生物相互作用

泌尿生殖系统的微生物群会影响几种药物的疗效和毒性，导致该系统出现了药物微生物组学领域。特别是，泌尿生殖微生物群会影响雄激素剥夺治疗（ADT）的有效性，这是癌症的常见治疗方法。ADT通常涉及使用雄激素合成抑制剂（如醋酸阿比特龙），或雄激素受体拮抗剂（如恩扎鲁胺、醋酸德格雷）。

醋酸阿比特龙、恩扎鲁胺、醋酸地加瑞克

最近的研究揭示了ADT对免疫系统和肠道微生物群的影响，以及这如何影响前列腺癌症的进展。

醋酸阿比特龙是ADT中广泛使用的药物，研究强调了胸腺依赖性T细胞在调节前列腺癌进展中的关键作用，由于CD4+和CD8+T细胞的消耗，导致IVDR控制的肿瘤发展的部分减少。

醋酸阿比特龙→A.muciniphila↑↑→维生素K2↑↑

前列腺癌患者接受醋酸阿比特龙治疗后，重塑肠道微生物群并促进抗炎菌A.muciniphila的增殖，从而提高微生物群产生维生素K2。

进一步研究发现，接受口服雄激素靶向治疗（ATT）的男性的泌尿生殖微生物群组成，与接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂单一治疗或不接受ADT的男性有所不同。例如，A.muciniphila、瘤胃菌科等能够合成类固醇的菌，在接受口服ATT治疗的男性的微生物群中丰富，这可能会影响疾病进展和免疫疗法。

肠道菌群→调节循环性激素→促进ADT耐药性

另一项研究表明，肠道微生物群可以通过对人体细胞的影响，也可以通过直接的生物转化或合成来调节循环性激素的水平，从而促进ADT耐药性。前列腺癌患者表现出更高水平的菌株，如A.muciniphila、瘤胃菌科，它们能够通过CYP17A1样细菌酶合成类固醇激素。使用CYP17A1抑制剂醋酸阿比特龙培养细菌可抑制雄激素生物合成。然而，微生物群对雄激素水平降低的反应导致能够合成雄激素的菌株的扩增，尚待阐明。

总之，微生物群调节循环性激素的能力和能够合成雄激素的细菌的扩张，可以驱动对ADT的耐药性。未来的研究有必要澄清肠道微生物群、前列腺癌和治疗之间的复杂相互作用。

药物可能会影响呼吸微生物群的组成和功能，相反，微生物群可能会影响药物代谢和反应。例如，抗生素可以减少微生物群的多样性，并促进可能导致慢性呼吸道疾病的机会性病原体的生长。吸入皮质类固醇可以增加微生物群的多样性，降低致病菌的丰度，这可能有助于其治疗效果。

此外，呼吸道微生物群会影响药物向肺部的输送。最著名的例子之一是使用抗生素异烟肼（INH）、利福平（RIF）和吡嗪酰胺（PZA）进行抗结核治疗。

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺

研究抗结核抗生素对结核分枝杆菌感染小鼠肠道微生物群结构的影响，发现在小鼠模型中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗三个月会导致显著和持久的生态失调。肠道微生物群的组成发生了改变：

研究进一步表明，单剂量利福平降低了微生物群的多样性，而与未用抗生物治疗的小鼠的肠道微生物群相比，单独使用异烟肼或吡嗪酰胺会导致微生物群组成的改变。

具体而言，异烟肼富集Gordonibacter，而吡嗪酰胺富集Marvinbryanti。结核病感染不会显著改变肠道微生物群组成，但它被发现可以调节粘膜免疫反应。

在人类中，一线抗结核药物治疗似乎对肠道微生物群的影响很小。然而，一些菌株可以调节宿主的免疫反应，如：

研究还发现，抗结核病药物可以减少肠道稳态所需的微生物群，增加复发结核病的风险。与无结核病患者相比，先前治疗的患者的T细胞对2型表位的识别能力也较差。人类肠道中的2型表位与分枝杆菌（mycobacteria）有关。

呼吸系统：药物-微生物相互作用

在癌症方面，肠道微生物群对于几种癌症的发病机制、进展和IVDR至关重要。这里介绍几种代表性药物和肠道微生物群在癌症患者中相互作用的机制，见下表。

肠道菌群：开启癌症治疗协同个性化调节策略新篇章

肠道微生物群通过酶修饰结构和生物活性或毒性的改变来影响药物的有效性和可接受性。肠道微生物群可以通过多种方式影响IVDR，包括以下：

1）药物代谢的改变

微生物群可以影响体内代谢药物的酶的活性，从而影响药物的疗效和副作用。

2）产生耐药性

3）药物靶点的修饰

微生物群可以修饰体内的药物靶点，使其不易受药物影响。如微生物群可以修饰氟喹诺酮类抗生素的靶位点，从而降低其结合和抑制酶的能力。

4）与药代动力学相互作用

微生物群影响药代动力学，影响药物的疗效和安全性。例如，肠道微生物群可以改变药物的吸收、分布、代谢、排泄，从而改变其治疗效果和毒性。

5）宿主微生物群的破坏

使用抗生素会干扰宿主微生物群中的自然生态系统，导致致病菌（如艰难梭菌）过度生长。这会导致感染和其他不良反应，从而影响药物安全。

6）宿主免疫反应的调节

肠道微生物群可以调节宿主的免疫功能，这可能会影响靶向免疫系统的药物的活性和毒性。例如，肠道微生物群可以通过调节宿主免疫反应来调节免疫疗法在肿瘤治疗中的有效性。

7）肠道屏障功能的调节

肠道微生物群可能影响肠道屏障的完整性，从而影响药物吸收和肠道-宿主相互作用。例如，肠道微生物群可以调节肠道中紧密连接蛋白的表达水平，从而影响药物的吸收。

肠道菌群编码的一些酶及其对药物的影响

在一项重要全面的研究中，作者评估了1000多种药物的抗微生物特性，其中835种是影响人体细胞的靶向药物。其中，24%表现出抗菌作用，影响了至少50%的受试菌株的增殖。

药物影响肠道微生物群的机制有几个：

1）直接抗生素效应

抗生素可以杀死包括有害菌和有益菌，可能导致肠道微生物群失衡，对人类健康产生负面影响。

2）肠道运动能力改变

食物通过肠道的速度，会影响肠道微生物群的增殖和功能。某些药物，如阿片类止痛药，会减缓肠道运动，从而导致有害细菌过度生长。这可能会导致便秘和腹胀等胃肠道症状，在某些情况下还会导致感染（如艰难梭菌）。

3）免疫功能的调节

肠道微生物群在调节肠道免疫方面具有关键功能。几种药物，如免疫检查点抑制剂，会影响肠道免疫，进而影响肠道微生物群。

4）pH值的变化

肠道的pH值会影响不同类型细菌的生长和存活。一些药物，如用于治疗胃酸倒流的质子泵抑制剂，可以改变肠道的pH值，从而影响不同微生物群的增殖，从而影响肠道微生物群的整体组成。

5）干扰微生物代谢

肠道微生物群在代谢肠道中的化合物方面具有重要功能。一些药物，如非甾体抗炎药，会干扰微生物代谢，这可能会对肠道微生物群产生影响。特别是，非甾体抗炎药会干扰胆汁酸的肠道微生物群代谢，导致肠道微生物群的变化。

6）饮食变化

某些药物，如泻药或抗腹泻药，会改变肠道的饮食环境。这可能会通过改变肠道微生物群生长和生存所需的营养素和其他化合物的可用性来影响肠道微生物群。

药物对肠道微生物群的影响可能是积极的，也可能是消极的。例如，某些益生菌或益生元能够调节肠道微生物群，这可能对个体的健康产生积极影响。然而，服用对肠道微生物群产生负面影响的抗生素或其他药物可能导致微生态失调，对人类健康产生负面影响。

因此，必须仔细评估药物对肠道微生物群的潜在影响，并开发考虑个体肠道微生物群组成和功能的个性化药物治疗方法。

以上我们了解到微生物群和常见药物之间复杂的相互作用对药物效果的影响，肠道微生物群在药物治疗中的重要性意味着，肠道微生物群驱动的精准医疗，明确靶向肠道微生物群或将提高临床疗效。

未来多元化应用

通过测定肠道微生物群的组成、数量及代谢产物相对丰度，可以预测药物在体内的疗效和毒性。肠道微生物特征可作为非侵入性辅助诊断方法或提供预后评估。因此，开发能够预测药物疗效和毒性的改进生物标志物，对于成功实施精准医疗至关重要。

可以通过引入益生菌、益生元、粪菌移植等方式来调节微生物群的组成和比例，提高药物的生物利用度，减少不良反应。

药物微生物组学领域正在兴起

整合多个高通量多组学数据集，提供药物反应的个体差异的全面概况。这些将辅助全面揭示药物与微生物之间相互作用背后的决定因素，可以有效地满足对患者进行聚类和预测以及发现新生物标志物的需求。

多组学策略促进药物微生物组学走向人类精准医学

仍然存在一些挑战

——研究还需更加深入

对药物-微生物之间相互作用背后的机制仍然缺乏全面的了解。肠道菌群是一个复杂且不断变化的生态系统，受到饮食、年龄、性别、生活方式、宿主遗传学等多种因素的影响。很难将这些因素的影响与药物引起的微生物群变化分开。

——临床转化需要克服的障碍

例如，开发基于微生物群的药物反应生物标志物将需要大规模的验证研究和监管部门的批准。

许多药物微生物组学研究的样本量通常有限，可能限制其统计能力和概括研究结果的能力。需要更大规模的研究来确认和扩展初步结果。

应对这些挑战需要研究人员、临床医生和行业合作伙伴之间的合作，加深我们对药物-微生物相互作用机制的理解，并确保研究结果转化为安全有效的临床实践，为患者提供更好的治疗策略，共同推动精准医学领域的进步。

ZhaoQ,ChenY,HuangW,ZhouH,ZhangW.Drug-microbiotainteractions:anemergingpriorityforprecisionmedicine.SignalTransductTargetTher.2023Oct9;8(1):386.

Rosell-DíazM,Fernández-RealJM.Metformin,cognitivefunction,andchangesinthegutmicrobiome.EndocrRev.2023Aug21:bnad029.

WeersmaRK,ZhernakovaA,FuJ.Interactionbetweendrugsandthegutmicrobiome.Gut.2020Aug;69(8):1510-1519.

SchupackDA,MarsRAT,VoelkerDH,AbeykoonJP,KashyapPC.Thepromiseofthegutmicrobiomeaspartofindividualizedtreatmentstrategies.NatRevGastroenterolHepatol.2022Jan;19(1):7-25.

ChenHQ,GongJY,XingK,LiuMZ,RenH,LuoJQ.Pharmacomicrobiomics:ExploitingtheDrug-MicrobiotaInteractionsinAntihypertensiveTreatment.FrontMed(Lausanne).2022Jan19;8:742394.

DaisleyBA,ChanyiRM,Abdur-RashidK,AlKF,GibbonsS,ChmielJA,WilcoxH,ReidG,AndersonA,DewarM,NairSM,ChinJ,BurtonJP.AbirateroneacetatepreferentiallyenrichesforthegutcommensalAkkermansiamuciniphilaincastrate-resistantprostatecancerpatients.NatCommun.2020Sep24;11(1):4822.

JiaL,HuangS,SunB,ShangY,ZhuC.Pharmacomicrobiomicsandtype2diabetesmellitus:Anovelperspectivetowardspossibletreatment.FrontEndocrinol(Lausanne).2023Mar23;14:1149256.

KhanI.Drugsandgutmicrobiomeinteractions-anemergingfieldoftailoredmedicine.BMCPharmacolToxicol.2023Aug30;24(1):43.

PantA,MaitiTK,MahajanD,DasB.HumanGutMicrobiotaandDrugMetabolism.MicrobEcol.2023Jul;86(1):97-111.

俗话说病从口入，饮食对人体具有重要的影响，蔬菜和水果作为每日饮食中必不可少的成分，为人类提供了重要的营养物质，包括各种必需的维生素和矿物质。

除了新鲜的蔬菜和水果外，牛奶也是人们生活中重要的饮食，牛奶富含蛋白质、维生素、矿物质、必需氨基酸等多种营养，但同时非常容易滋养微生物。不当的保存方法会促进微生物的生长和繁殖，从而对食品质量和食品安全产生负面影响。

本文从食品中的微生物角度，主要阐述了蔬果中存在的一些微生物群对肠道微生物群结构和人类健康的影响。此外还介绍了一些影响食物中微生物生长的因素，以及导致牛奶及奶制品腐败的微生物。

人们对动物体内的微生物研究较多，有时可能忽略了植物中的微生物，你可能想象不到，一个普通的苹果就含有约1亿个细菌。

★蔬果中的微生物会影响人体健康

蔬果中高度多样化的微生物群是机会性病原体和益生菌的储存库。其中很少细菌是致病的，大多数是无害的，有些甚至是有益的。

随着饮食的摄入，定植于植物组织内部和外部的微生物可以在人类营养和健康中发挥作用，例如十字花科蔬菜的微生物群，研究表明它们为人类宿主提供了抵御真菌病原体和针对抗癌分子的保护。

研究发现蔬菜含有以放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门为主的多种细菌群落，但每种蔬菜物种的组成显著不同。

★肠杆菌是蔬菜微生物中的重要组成部分

这些差异通常可归因于肠杆菌科（Enterobacteriaceae）相对丰度的差异。这个革兰氏阴性菌大家族除了许多无害的共生体之外，还包括许多熟悉的机会性病原体，例如大肠杆菌（Escherichiacoli）、沙门氏菌（Salmonella）、克雷伯菌（Klebsiella）。然而，肠杆菌科是蔬菜微生物组的重要组成部分。

★发酵的蔬菜中含有大量的乳酸菌

除了新鲜蔬菜外，发酵的蔬菜也是全世界饮食的重要组成部分，并且不同地区存在特定的传统产品，例如韩国的“泡菜”或中国的“酸菜”。

通过使用本土细菌或发酵剂进行乳酸发酵会引起细菌群落的转变。它们携带内源性乳酸菌群落，这些群落在发酵过程中变得丰富。例如，腌制橄榄含有大量乳杆菌（Lactobacillus），可能具有益生菌作用。

另一类发酵食品以奶酪和其他乳制品为代表，将在本文后面的章节讲述。

★不同蔬果中的微生物组成存在差异

基于宏基因组读数的分类注释表明，大部分样品中的微生物群落均以变形菌门为主，但绿橄榄除外，其中最丰富的门是厚壁菌门(占总数的69.7%)。

与其他样品相比，绿橄榄中的放线菌含量也高出10倍（平均为4.2%对0.4%）。在属水平上，蔬菜和水果中含有不同的微生物成员（上图B所示）。

番茄中假单胞菌非常丰富

例如，假单胞菌属(Pseudomonas)是番茄中最丰富的分类群(54%)，其次是拉恩氏菌属(rahnella)(22%)和泛菌属(Pantoea)(9%)。

小菠菜以泛菌属(Pantoea)(30%)为主，其次是欧文氏菌属(Erwinia)(20%)和肠杆菌属(19%)。

绿橄榄以乳杆菌(62%)为主，其次是假单胞菌(21%)、丙酸杆菌(3%)和片球菌(3%)。

黑无花果中有较高丰度的真菌

黑无花果中的细菌以紫色杆菌属(Janthinobacterium)(38%)为主，其次是泛菌属(12%)和草螺菌属(12%)。

基于从宏基因组中恢复的16S和18SrRNA基因序列的分类学图谱表明，黑无花果拥有属于真菌的最高比例的测序读数，主要分为曲霉属(30%)、未分类的散囊菌目(Eurotiales)(29%)和未分类的Trichocomaceae属(26%)属。

注：在任何宏基因组中均未检测到古菌序列。

蔬菜微生物组高度多样化，不同品种蔬菜的物种组成各不相同，并受到地理方面以及农业和食品加工的强烈影响，肠杆菌科是关键物种。

★蔬菜中具有潜在有益细菌和病原体

生菜在蔬菜中有着特殊的地位。它是最受欢迎的生吃蔬菜之一，并为特定微生物提供了栖息地。

研究发现，在田间种植的长叶生菜的叶际中，存在高丰度10^5–10^6菌落形成单位(cfu)g和肠杆菌科细菌比例较高的多样性。肠杆菌科分类群不仅包含潜在的有益细菌，而且还存在潜在的病原体。

在德国病原体监测系统中，在所调查的生菜样本中，1.3%发现了产维罗细胞毒素的大肠杆菌，3.8%发现了大肠杆菌。

植物，特别是其内层和根茎，是新出现机会性病原体的重要储存库。

★多种病原体能够在蔬菜中定值

近年来，记录在案与食用生蔬菜有关的人类感染的数量有所增加。多种人类病原体能够在蔬菜中定殖，包括大肠杆菌等致病菌。

下图显示了细菌处理后大肠杆菌通过气孔侵入生菜叶片。

大肠杆菌在生菜叶片上的定值

BergG,etal.MicrobBiotechnol.2014

A.共聚焦Z堆栈体积的渲染。

B和C.显示造口内细菌的A的等表面模型。

★植物中的一些菌属和人体存在相互作用

这些属的一些成员表现出促进植物生长以及对抗植物病原体的优异拮抗特性；然而，许多菌株也会定植于人体器官和组织，从而引起疾病。一个原因是相似或通常相同的因素允许识别、粘附和入侵植物和人类宿主。

机会致病菌在芝麻菜叶层中的分类结构

这一群体中研究得很好的例子是革兰氏阴性，通常具有多重耐药性的铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌。两者都是植物微生物群中丰富的成员，属于这些物种的菌株在基因型和表型水平上具有高度的多样性。

铜绿假单胞菌分布较广，会引起人体感染

令人惊讶的是，铜绿假单胞菌的泛基因组比人类基因组具有更大的遗传库，这解释了铜绿假单胞菌广泛的代谢能力及其在栖息地中的普遍分布。

铜绿假单胞菌感染人体后，可引起病人的血液感染、肺炎、心内膜炎、尿路感染等；对植物亦是机会性感染的，感染后会流出绿色的脓汁和渗出液。

当人体自身微生物群减少时，可能被嗜麦芽窄食单胞菌感染

尽管嗜麦芽窄食单胞菌菌株引起大量感染，但仅鉴定出非特异性毒力因子，例如蛋白酶和铁载体。属于该物种的菌株持续存在并表现出多重抗性；只有本土微生物群减少，病原体才有机会感染人类。

在自然栖息地中，嗜麦芽窄食单胞菌菌株定植于双子叶植物中，这些植物能够产生多种次生抗菌代谢物。

为了在这样的植物中生存，需要使用外排泵，这也是它们对临床使用的抗生素具有多重耐药性的原因。然而，研究表明，菌株水平上的基因组和表观基因组具有高度可塑性和特异性，这可能有助于强毒菌株的发展。

在过去的几十年中，抗生素在畜牧业中的使用极大地促进了农场环境中抗生素耐药性的发展和丰富。特别是，粪便是耐药细菌和抗生素化合物的储存库，其应用于农业土壤被认为会显著增加抗生素耐药基因和土壤中耐药细菌种群的选择。

这些种群可以从根际侵入植物的内部，并进入人类的食物链。新鲜产品的病原体污染可能起源于收获之前或之后，一旦被污染，产品就很难消毒。

★动物粪便中携带的病原体可能增加了蔬菜中的病原体

食品加工也会对蔬菜微生物组的结构和食品安全产生重要影响。例如，中等干扰（例如轻微的生物或非生物影响）可以增加肠杆菌科细菌的相对丰度。

植物微生物组对植物生长和健康起着重要作用，取决于植物种类、栽培品种和土壤类型等因素。

植物中的微生物会促进营养吸收

植物中的一些微生物可以支持营养吸收并产生多种植物激素。

例如根瘤菌和固氮菌，能够与植物共生，将大气中的氮转化为植物可利用的氮化合物。这种共生关系使植物能够吸收到更多的氮，从而促进其生长。

溶磷细菌和真菌，能够分解土壤中的有机磷化合物，将其转化为可溶性的无机磷，为植物提供营养。

一些微生物能够产生植物生长激素，如生长素和激动素，这些激素可以促进植物的生长和发育。微生物通过与植物根系接触，释放这些激素，从而影响植物根系的吸收能力。

注：激动素是一种内源的细胞分裂素，除具有促进细胞分裂的作用外，还具有延缓离体叶片和切花衰老，诱导芽分化和发育及增加气孔开度的作用。

一些植物中的病原菌会影响产量

许多病原体会对植物产生负面影响，特别是真菌、卵菌和线虫；据估计，全球三分之一以上的产量损失是由它们造成的。

病原菌会直接侵害植物的组织，破坏植物的生长和发育过程。例如，霉菌和真菌可以感染植物的叶片、茎和根部，这会削弱植物的光合作用和养分吸收能力。

此外，病原菌还可以分泌毒素，对植物产生毒害作用。这些毒素会破坏植物的细胞结构和功能，干扰植物的正常代谢过程，使植物受到氧化应激和细胞死亡的影响。

最终导致叶片枯萎、果实腐烂、凋萎和死亡等症状，从而降低产量。

植物微生物可能还通过刺激人体的免疫系统和增强肠道微生物组的多样性对人类健康发挥积极作用。

白细胞介素10是一种抗炎细胞因子，在维持对无害物质的免疫耐受性方面发挥着核心作用。

已知源自革兰氏阴性菌（例如肠杆菌科）的内毒素具有过敏保护和免疫调节潜力。如果植物是肠杆菌科细菌的天然储存库，那么这些细菌一定长期以来一直是我们饮食的“天然”组成部分。

有趣的是，植物和人类肠道微生物组在物种组成和功能方面存在重叠。最近的研究表明，胃并不像以前认为的那样对微生物通道构成严格的屏障。它栖息着许多物种。

最近还提供了食源性微生物（包括动物性和植物性饮食）在通过消化系统后仍能存活的证据，并且食源性菌株可能在肠道中具有代谢活性。

WicaksonoWA,etal.GutMicrobes.2023

(a)R1中的不同颜色表示细菌分类，R2表示MAG（宏基因组组装基因组）的起源。

婴儿时期喂养蔬果有助于肠道微生物的发育

除了母乳喂养之外，引入固体食物（即水果和蔬菜）是生命早期的事件，有助于肠道微生物组的变化和发育。

在队列中，一些儿童在前4个月内已经接触了根类蔬菜（n=269中的71名）、水果（n=269中的81名）和蔬菜。此外，制备自制婴儿食品的常见烹饪方法可能无法完全消除植物微生物群。

沿梯度富集的细菌类群主要是革兰氏阳性菌，尤其是布氏乳杆菌、乳杆菌属和乳球菌属，它们取代了早期占主导地位的泛菌属、欧文菌属和不动杆菌属。

注：与临床菌株相比，源自植物的聚集泛菌菌株同样能够定植于人类宿主。

肠道微生物的变化可能由于氧气浓度和食物种类

为了检验这一假设，研究人员使用了美国肠道项目的数据集，这是一项大型公民科学开放平台研究，收集了自我报告的饮食数据和粪便样本。

使用Kraken2，总共746个样本的读数超过500000个，这些读数被指定为细菌。保留这些样本进行进一步分析，以检查肠道微生物多样性与植物消费频率和多样性之间的关联。

食用蔬菜更丰富的人群肠道微生物多样性更高

与研究结果一致，经常食用蔬菜、水果和自制发酵乳制品的农村贝都因人的细菌多样性明显高于城市沙特人，城市沙特人每周只吃1-2次蔬菜和水果。

基因本体论(GO)生物学过程的预测表明，宏基因组读数的很大一部分与代谢功能有关，如核酸代谢、蛋白质代谢和碳水化合物代谢。

★植物中不同的微生物组成导致代谢存在差异

对四个样本中注释基因的比较表明，并非所有生物代谢过程都是均匀分布的。在新鲜菠菜中，与其他样品相比，我们发现分配给果胶分解代谢、甘油醚代谢、海藻糖生物合成、L-苏氨酸分解代谢为甘氨酸和L-丝氨酸生物合成过程等过程的高频读取。

在无花果中，我们发现木葡聚糖代谢和聚羟基丁酸酯生物合成更加频繁。与其他样品相比，番茄中的乙醛酸分解代谢更为频繁。

除绿橄榄外，所有样品中都存在类胡萝卜素生物合成过程，而对氧化还原状态、乳糖代谢过程以及脂磷壁酸、磷壁酸和异戊烯基二磷酸生物合成过程的响应仅在绿橄榄中被发现。

总体而言，这些数据揭示了食用植物微生物组具有多样化的基因组库，且不同样本之间存在差异。

增加碳水化合物活性酶的丰度

为了进一步了解这些植物微生物组的功能，我们研究了碳水化合物活性酶(CAZymes)的丰度，这是一组参与植物细胞壁分解的酶，有可能进一步转化为人体肠道中的有益代谢物。

碳水化合物活性酶根据蛋白质序列和结构相似性进行分类，包括糖基转移酶(GTs)、糖苷水解酶(GHs)、碳水化合物酯酶(CE)、多糖裂解酶(PL)、辅助活性酶(AA)和碳水化合物结合模块(CBM)。

糖基转移酶和糖苷水解酶是宏基因组中预测最丰富的碳水化合物活性酶（约占总数的30%至57%）。样品中鉴定出较少百分比的辅助活性酶（约1-6%）、碳水化合物结合模块（2-5%）、碳水化合物酯酶（3-9%）和多糖裂解酶（1-4%）。

具体而言，碳水化合物活性酶数据库中的133个糖苷水解酶家族中有79个在样本中被检测到，其中GH13、GH23和GH1是最常见的家族。GH13是人类肠道微生物组中最常见的家族之一，其特点是分解淀粉。

例如，番茄酶与木聚糖酶一起是GH10的成员。番茄红素酶促进抗真菌番茄红素降解为非致癌底物。

黑无花果中真菌的存在可能与GH10酶的存在有关，GH10酶使真菌毒素呈惰性。

GH1包含参与纤维素降解的β-葡萄糖苷酶，纤维素是叶类蔬菜中最丰富的纤维之一。肠道微生物利用GH1酶将聚糖水解成葡萄糖和糖酵解前体葡萄糖-6-磷酸。

含有海藻糖磷酸化酶的GH65在绿橄榄样品中含量最高。海藻糖是一种二糖，可以防止植物干燥，存在于橄榄叶中。海藻糖酶也存在于脊椎动物的小肠中，肠球菌等细菌已被证明可以代谢海藻糖。

总之，这些数据进一步支持了这样一种观点，即植物中存在的微生物在作为饮食的一部分食用时可以为人类提供代谢益处，因为它们含有大量碳水化合物活性酶，对人类健康和植物细胞壁中存在的底物起着至关重要的作用。

影响短链脂肪酸产生的代谢途径

所分析的四个样品中最普遍的短链脂肪酸途径是乳酸氧化和L-赖氨酸分解代谢过程为乙酸。在新鲜菠菜和绿橄榄的宏基因组中也发现了乳酸代谢过程。最不常见的途径是丁酸代谢过程，因为宏基因组包含的丁酸激酶读数最少。

蔬果中的微生物组有助于产生乙酸和丙酸

众所周知，微生物可以合成维生素，这对于各自宿主的多种代谢反应至关重要。

本研究的宏基因组中参与维生素生物合成和摄取转运蛋白酶的鉴定是基于先前在人类粪便宏基因组和益生菌菌株克劳氏芽孢杆菌（Bacillusclausii）中鉴定的KEGG同源物(KOs)注释基因。

植物微生物中存在编码维生素合成的基因

钴胺素（维生素B12）是人类必需的辅助因子，由一些细菌和古细菌合成，参与介导微生物-微生物相互作用和宿主-微生物作用。钴胺素缺乏会导致贫血、神经系统疾病等。

食品的内在因素、外在因素、隐性因素包括各种食品加工方法分别对微生物的生长产生作用。这些因素决定了食物中微生物的生长以及它们用来产生能量和代谢产物的特定途径。

Part01内在因素

1

酸碱度

一般来说，与细菌相比，霉菌和酵母菌可以在较低的pH值下生长，并且革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌对低pH值更敏感。

霉菌生长的pH范围为1.5至9.0；对于酵母生长的pH范围为2.0至8.5；革兰氏阳性菌生长的pH范围为4.0至8.5；革兰氏阴性菌生长的pH范围为4.5至9.0。

根据pH范围，微生物可分为：

中性菌在pH值5至8范围内生长最佳;

嗜酸菌在pH值低于5.5时生长最佳;

嗜碱菌在pH值高于8.5时生长最佳。

以下是一些常见微生物生长所需的pH值：

根据pH值，食物一般可分为以下几类：

2

水分活度

水分活度(aw)是可用于生物功能的水量，可因渗透效应而减少。微生物需要可用形式的水才能在食物中生长。

食物的水分活度可以用相同温度下食物的水蒸汽压与纯水的水蒸汽压力的比值来表示，0<它的范围是<1。

与真菌相比，细菌的生长需要更高的水分活度。细菌不会在低于0.91的水平生长，霉菌可以在低至0.80的水平生长。革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌对低水分活度更敏感。

3

氧化还原电位

物质的氧化还原或氧化还原电位被定义为原子或分子之间电子转移的测量值。氧化还原电位通常写为Eh，并以毫伏(mV)为单位进行测量。

不同类群微生物生长所需的Eh范围如下：

需氧菌在+500至+300mV下生长最佳，如霉菌、酵母、芽孢杆菌、假单胞菌、卡他莫拉菌和微球菌；

兼性厌氧菌在+300至+100mV下生长最佳，例如乳酸菌和肠杆菌科细菌；

厌氧菌在+100至–250mV或更低的电压下生长最佳，例如梭菌属。

4营养成分

微生物的生长和代谢功能需要蛋白质、碳水化合物、维生素、脂质、水、以及硫、磷、氮等矿物质。

首先利用简单的碳水化合物和氨基酸，然后是这些营养素的更复杂形式。革兰氏阳性菌的营养需求高于酵母菌，其次是革兰氏阴性菌，霉菌的营养需求最低。

因此许多食物中都会出现霉菌

5

抗菌成分

部分食品具有天然的抗菌成分，这些成分可以抑制微生物的生长和繁殖。因此其中一些可以用作天然的保存剂。

下面罗列了一些常见食物中的抗菌成分：

6

生物结构

有些食物具有防止微生物进入的生物结构，天然覆盖物可防止损坏并减少微生物腐败的机会。

例如水果的外壳、坚果壳、蛋壳、肉类具有筋膜和皮肤等结构，可以防止食源性病原体和腐败微生物的进入。

Part02外部因素

受外部条件控制的因素称为外在因素，这些因素包括温度，相对湿度等。

储存温度

酶促反应和微生物生长受到环境温度的影响。例如酵母菌和霉菌的生长温度范围很广，为10–35°C。

根据温度，细菌通常可分为以下几类：

注：病原菌一般均为嗜温菌，最适温度为人体的体温，即37℃，故实验室一般采用37℃培养细菌。

相对湿度

相对湿度是大气或食品环境中的水分含量。相对湿度会影响食品的水分活度水平，从而影响微生物的生长。

低湿环境（相对湿度低于30%）：低湿环境会导致细菌细胞失水，从而抑制其生长和繁殖。细菌在干燥环境中往往处于休眠状态，无法进行正常的代谢活动。因此，低湿环境对于细菌的生长是不利的。

中等湿度（相对湿度在30%至70%之间）：中等湿度是细菌生长的最适宜条件之一。在适度湿润的环境中，细菌可以获得足够的水分来维持其细胞活动，并且可以更好地利用营养物质进行生长和繁殖。因此，中等湿度下的细菌生长速度较快。

储存在较高湿度环境中的干燥谷物会吸收水分并发生霉变。

气体浓度

气体浓度可以对微生物的生长产生影响。不同的微生物对气体浓度有不同的适应能力和偏好，因此气体浓度的变化可能会对微生物的生长速率和代谢活性产生影响。

以下是一些常见气体对微生物生长的影响：

-氧气：氧气是许多微生物生长所必需的，被称为好氧微生物。它们需要氧气进行呼吸作用，以产生能量和完成生物化学反应。然而，有些微生物是厌氧微生物，它们在缺氧或无氧条件下生长。氧气浓度过高会抑制厌氧菌的生长甚至导致其死亡。

-氮气：氮气在大气中的浓度很高，但大多数微生物无法直接利用氮气。一些微生物具有固氮能力，能够将氮气转化为可利用的氨或亚硝酸盐，从而为其他微生物提供可用的氮源。

-甲烷：甲烷是一种重要的温室气体，也是一些微生物的产物。产甲烷菌（Methanogenus）是一类厌氧微生物，它们能够利用无机或有机化合物产生甲烷。这类微生物对甲烷浓度的变化非常敏感。

Part03隐性因素

第三个因素被称为隐性因素。该因素包含了生物体本身的特性以及一些食品加工手段对微生物生长的影响。

一种微生物对其他微生物可能存在抑制作用

微生物可以抑制或刺激另一种微生物的生长。一些微生物可能会产生对其他生物体具有抑制性或致命性的物质，例如抗生素、细菌素、过氧化氢和有机酸。

食品加工

在食品加工过程中，微生物会受到各种物理或化学压力。这些加工因素包括加热、冷冻、干燥、减少气压、辐射和各种化学物质：

加热通过破坏细胞质膜、改变代谢和酶活性来帮助降低食物中的微生物水平。

冷冻通过降低pH值和增加水分活度的抑制作用来减少微生物的生长。

干燥会减少微生物的生长，因为它会导致代谢损伤，从而损害细胞的增殖。

牛奶被称为均衡食品和高营养食品，富含蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质、必需氨基酸等。是许多人日常生活中常摄入的食品之一。

但牛奶的高水分活度、适中的pH值(6.4–6.6)和高营养含量，也成为许多微生物（即细菌、病毒、真菌和原生动物）的极佳生长培养基。

★牛奶及奶制品非常容易受微生物的影响

牛奶及其制品，如酸奶、黄油、奶油和奶酪都很容易受到微生物的影响而腐败。

生奶和巴氏奶中都含有多种微生物，它们都是冷藏保存的，但保质期有限。

在巴氏灭菌前的冷藏（奶牛场和加工厂）期间，只有耐冷菌可以在冷藏奶中生长，例如假单胞菌(Pseudomonas)、黄杆菌(Flavobacterium)、产碱杆菌属(Alcaligenes)、单核细胞增生李斯特氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、某些大肠菌群和芽孢杆菌。

其中一部分是致病菌，会引起食物中毒，使人出现呕吐、腹泻、头晕等症状，严重时甚至可导致死亡，建议大家避免直接食用生奶。

在巴氏灭菌中存活下来的是一些耐热微生物，如微球菌、一些肠球菌、链球菌、一些乳杆菌以及梭状芽胞杆菌。霉菌和酵母菌通常在巴氏灭菌过程中被消除。

在较小程度上，原生动物病原体如隐孢子虫和贾第鞭毛虫也已被发现污染牛奶。

★微生物引起的牛奶变化

一些微生物可能引起牛奶出现以下变化：

-出现异味

-变色

-产生气体

-脂肪分解并发生酸败

-蛋白水解

-在低酸度下凝结

谷禾在下表列出了一些微生物对应的牛奶变化：

乳制品的微生物量主要取决于：

使用的奶和奶制品的类型（生奶、炼乳、奶粉、奶油、黄油等）；

用于增强其功效的产品，如明胶、水果、糖、巧克力、着色剂等；

各类设备的卫生水平、巴氏灭菌的效率、生产和包装过程中的卫生水平。

奶油变质

奶油是由均匀化前沉积在牛奶顶部的乳脂层制成的。

冷却牛奶用于生产奶油，因此嗜冷菌是腐败的主要原因，包括假单胞菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属、气单胞菌属和无色杆菌属。

在室温下，引起奶油腐败的微生物是棒状杆菌（Corynebacterium）、芽孢杆菌（Bacillus）、微球菌（Micrococcus）、乳杆菌（Lactobacillus）和葡萄球菌（Staphylococcus）。

奶油对大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和单核细胞增生李斯特氏菌等病原微生物高度敏感。

黄油变质

引起黄油腐败的主要微生物是霉菌，例如Thamnidium、Cladosporium和Aspergillus。

此外，引起黄油变质的病原微生物有李斯特菌、布鲁氏菌、分枝杆菌、弯曲杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠伤寒沙门氏菌等。

奶酪变质

奶酪是一种发酵乳制品，是通过使用凝乳酶凝固牛奶中的酪蛋白而制成的。奶酪的成熟是各种微生物的蛋白水解和脂肪分解活性而实现的。

新鲜的软奶酪由于pH值较高、水分含量较高且盐度较低，因此很容易变质；硬质和半硬质成熟奶酪的水分含量较低，与细菌相比，更容易受到真菌的侵害。

细菌引起的奶酪变质

细菌性奶酪变质是由梭菌属（尤其是C.pasteurianum,C.butyricum,C.sporogenes和C.tyrobutyricum）、多粘芽孢杆菌（Bacilluspolymyxa）、黄杆菌、假单胞菌、产碱杆菌和无色杆菌引起的。

真菌引起的奶酪变质

酵母菌也是引起奶酪腐败微生物之一，例如念珠菌属、汉斯德巴氏酵母菌、白地霉和毕赤酵母。由霉菌引起的腐败主要是青霉菌和枝孢菌。

奶酪中发现的主要致病菌是李斯特菌、沙门氏菌和大肠杆菌。

酸奶变质

酸奶是牛奶经过巴氏杀菌后再添加有益菌（主要是嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌）发酵后制成的。

霉菌和酵母菌是酸奶中的主要污染物

导致酸奶腐败的常见霉菌是曲霉属、青霉属、根霉属、镰刀菌属和木霉属。

导致酸奶腐败的常见酵母菌是念珠菌属、汉斯德巴氏酵母菌、克鲁维酵母菌、球拟酵母属。

霉菌和酵母使酸度下降，导致细菌蛋白水解和腐败，产生气体、异味和变色等。

据报道，酸奶中常见的食源性病原体有大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、李斯特菌和小肠结肠炎耶尔森菌。

食物中的微生物对于食品的口感、可消化性和安全性都起着重要作用，伴随饮食摄入的微生物可以调节肠道微生物结构甚至影响人体健康。

与此同时，蔬果微生物组是机会性病原体的储存库。在免疫功能低下的个体中，机会性病原体可引起严重感染。这些感染包括肺炎、血液感染、尿路感染、手术部位感染和腹泻等。

生活中对于食品的保存也至关重要，不当的保存方法会导致有害微生物大量繁殖，影响食物的风味及安全，进而影响人体健康。

了解食品微生物的组成和功能及其相互作用对于人体微生物多样性和系统健康非常重要。微生物检测、多组学整合可以提供技术解决方案，而益生菌、益生元和合生元可以提供改善方案。

WicaksonoWA,CernavaT,WassermannB,AbdelfattahA,Soto-GironMJ,ToledoGV,VirtanenSM,KnipM,HytyH,BergG.Theedibleplantmicrobiome:evidencefortheoccurrenceoffruitandvegetablebacteriainthehumangut.GutMicrobes.2023Dec;15(2):2258565.

Soto-GironMJ,KimJN,SchottE,TahminC,IshoeyT,MincerTJ,DeWaltJ,ToledoG.TheEdiblePlantMicrobiomerepresentsadiversegeneticreservoirwithfunctionalpotentialinthehumanhost.SciRep.2021Dec15;11(1):24017.

AbdelfattahA,TackAJM,LobatoC,WassermannB,BergG.Fromseedtoseed:theroleofmicrobialinheritanceintheassemblyoftheplantmicrobiome.TrendsMicrobiol.2023Apr;31(4):346-355.

AbdelfattahA,FreilichS,BartuvR,ZhimoVY,KumarA,BiasiA,SalimS,FeygenbergO,BurchardE,DardickC,LiuJ,KhanA,EllouzeW,AliS,SpadaroD,TorresR,TeixidoN,OzkayaO,BuehlmannA,VeroS,MondinoP,BergG,WisniewskiM,DrobyS.Globalanalysisoftheapplefruitmicrobiome:areallapplesthesameEnvironMicrobiol.2021Oct;23(10):6038-6055.

MendesR,GarbevaP,RaaijmakersJM.Therhizospheremicrobiome:significanceofplantbeneficial,plantpathogenic,andhumanpathogenicmicroorganisms.FEMSMicrobiolRev.2013Sep;37(5):634-63.

LiJ,WangZ,KarimMR,ZhangL.Detectionofhumanintestinalprotozoanparasitesinvegetablesandfruits:areview.ParasitVectors.2020Jul29;13(1):380.

肠道微生物除了在肿瘤发生过程有重要作用，在抗癌治疗过程中也有着不可忽视的价值。

现有的癌症疗法很多，化疗、放疗等方式虽然有效，但副作用较多；免疫疗法有其局限性，有效率低且针对癌症类型有限。研究表明，肠道微生物群的调节不仅有助于增强机体免疫力，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，还可以改善治疗的耐受性和减轻不良反应。

例如，研究发现化疗中伊立替康的毒性取决于肠道微生物群的组成；

毛螺菌科、肠球菌科通过产生短链脂肪酸减轻放疗毒性；

在晚期黑色素瘤患者中，双歧杆菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科等关键细菌与抗PD1治疗后的良好结果有关。

因此，如何通过将肠道微生物群结合现有的癌症治疗方式，更好地促进肿瘤患者的康复和疗效，值得深入挖掘和探讨。

粪菌移植或饮食、益生元等干预可在临床上用于提高癌症患者免疫治疗的成功率，这里讨论了基于微生物群的癌症治疗的新策略。

理解肠道微生物群与肿瘤治疗之间的相互关系，可以为创新的治疗方法提供有力的支持，并为肿瘤治疗领域带来新的突破。

化疗是指使用药物来杀死或控制癌细胞的生长。这些药物可以通过静脉注射、口服或局部应用的方式给予患者。

缺点

由于化疗中使用的药物可能对癌症没有特异性，无法区分细胞好的坏的，会影响身体的其他健康组织，引起副作用，比如脱发、口腔溃疡、恶心、精疲力竭等。

肠道菌群影响化疗药代动力学、疗效和毒性

一个代表性的例子是：伊立替康的毒性取决于肠道微生物群的组成。

注：伊立替康用于治疗结直肠癌的拓扑异构酶I抑制剂。

肝脏中：

葡萄糖醛酸转移酶将活性形式的伊立替康SN-38解毒成无活性的SN-38-G。

肠道中：

许多表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌将SN-38-G转化回SN-38，从而引发腹泻。

这种毒性可以通过广谱抗生素或β-葡萄糖醛酸酶抑制剂来预防。

肠道菌群可优化肿瘤治疗、增强免疫抗癌效果

肠道微生物群可以通过提供有利于药物对癌症细胞毒性作用的肿瘤微环境，并在药物诱导的免疫原性细胞死亡后维持抗癌适应性免疫，从而调节化疗效果。

奥沙利铂、顺铂

无菌或抗生素处理的小鼠中，铂基化合物奥沙利铂和顺铂显示出降低抗肿瘤功效。这些药物仍然可以在微生物群耗尽的小鼠的肿瘤中形成铂-DNA加合物，但没有观察到DNA损伤。肠道微生物群通过NOX2（NADPH氧化酶2）启动肿瘤中的髓细胞产生活性氧（ROS），这是铂治疗诱导的DNA损伤所需的。

肠道微生物发酵的膳食纤维产物——丁酸盐，可以通过IL-12信号传导调节TME中CD8+T细胞的功能，从而增强奥沙利铂的抗癌作用。

烷化剂环磷酰胺（CTX）

同样，烷化剂环磷酰胺疗效也取决于肠道菌群。

注：烷化剂环磷酰胺既是一种化疗剂，也是一种免疫抑制剂。

CTX减少了小肠中厚壁菌门和螺旋体门，同时增加了其他细菌类群的丰度，其中一些细菌转移到肠系膜淋巴结。CTX诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，这依赖于微生物群调节的致病性辅助T细胞17（TH17）和记忆性TH1细胞。

CTX治疗后，Enterococcushirae移位至淋巴结和Barnesiellaintestinihominis在结肠中的积聚促进了癌症免疫。

吉西他滨

吉西他滨是胰腺导管腺癌常用的化疗药物。肠道微生物参与化疗药物的药代动力学，吉西他滨治疗胰腺导管腺癌的疗效可能受到肠道微生物的影响。

γ-变形菌能够代谢吉西他滨并将其转化为无活性的2′，2′-二氟脱氧尿嘧啶。因此，未来有可能通过将抗γ-变形菌的抗生素与化疗相结合来提高吉西他滨的抗癌效果。

除了负面影响外，肠道微生物代谢产物丁酸盐，还可以通过诱导细胞凋亡来增强吉西他滨对抗癌症细胞的功效。

除了肠道微生物群，肿瘤内细菌促进肿瘤生长并干扰化疗效果，这表明：

肿瘤内微生物群可能是癌症治疗的靶向菌

肿瘤内微生物群已显示在人类乳腺癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤以及原发性和转移性结直肠癌中。肿瘤微生物群可能在肿瘤发生、肿瘤进展和治疗反应中发挥着重要作用。

↓↓↓

*************************************************************************

小鼠乳腺癌模型：

通过循环肿瘤细胞携带的肿瘤内细菌，重组了细胞骨架，促进了宿主细胞的存活。通过肿瘤微生物群落中分离的菌株直接注入肿瘤，增强了转移形成。

在原发性人类结肠癌和远处转移中检测到：

——梭杆菌门（Fusobacteria）

使用甲硝唑抗生素治疗可以消除梭杆菌，并减小肿瘤生长速度。

肝癌和肝硬化患者：

这些数据表明，抗生素有可能靶向肿瘤微生物群，但抗生素治疗的全身效应与肿瘤局部效应可能是拮抗的，特别是考虑到抗生素对免疫检查点阻断的有害影响。

细胞内细菌可能逃避RAB11介导的吞噬作用，并寄居于稳定的含有细菌的液泡中，使其对抗生素无效。

肠道微生物群调节癌症治疗，可以有针对性地提高治疗效果并预防不良反应

doi:10.1038/s41568-022-00513-x

放射治疗在于缩小或破坏肿瘤，但过程不同。

与化疗不同，放疗通常是一种局部治疗，也就是说一般不会传播到全身。

如果附近的健康组织在治疗过程中受损，局部放射可能会产生副作用，比如恶心、口腔溃疡、喉咙问题导致进食困难、皮肤干燥、精疲力竭等。

不同癌症类型在毒性和敏感性方面存在差异，这是影响电离放射治疗安全性和有效性的主要障碍。

肠道微生物群的细菌和真菌成分都可能导致患者间的异质性

在实验动物中，对革兰氏阳性细菌有选择性的抗生素万古霉素通过消耗产短链脂肪酸的肠道细菌，提高RTX的有效性，并增强树突状细胞抗原呈递和癌症免疫。

向万古霉素处理的小鼠施用丁酸盐，部分通过抑制树突状细胞功能，包括它们产生IL-12的能力，消除了这种作用。

使用广谱抗生素治疗肠道微生物群会导致酵母菌类真菌肠道扩张，通过β-葡聚糖受体Dectin1的信号传导抑制肿瘤免疫，从而降低RTX有效性。使用抗真菌药物治疗可提高未经治疗小鼠的RTX有效性，尤其在抗生素治疗的对RTX反应较差的小鼠中。

短链脂肪酸在癌症治疗中的复杂功能：对抗毒性与免疫调节

传统饲养的小鼠比无菌小鼠更容易受到全身照射(TBI)毒性的影响，因为微生物群抑制ANGPTL4的表达。

注：ANGPTL4，血管生成素样4，也称为FIAF，是一种支持组织修复的脂蛋白脂肪酶抑制剂。

然而，产短链脂肪酸菌通过诱导ANGPTL4，来保护接受RTX治疗的患者免受结肠炎和粘膜炎的侵袭。

毛螺菌科、肠球菌科→产丙酸→减轻毒性

在全身照射存活的小鼠中，产生色氨酸代谢产物和短链脂肪酸（特别是丙酸盐）的细菌，毛螺菌科(Lachnospiraceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)大量存在，并且可以将对TBI毒性的耐药性转移到其他小鼠。

在进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理过程中，观察到患有白血病的患者的粪便样本中存在着毛螺菌科(Lachnospiraceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)。这些患者在接受全身放疗治疗（TBI）时出现的肠道毒性较轻。

这些发现可以解释为什么产生短链脂肪酸的益生菌，如乳酸杆菌和双歧杆菌，可以预防TBI毒性。

总体而言，几项研究表明，不同的短链脂肪酸可能对癌症免疫和治疗毒性产生复杂影响，包括粘膜保护作用，部分由ANGPTL4、IL-18和IL-22的诱导介导，以及通过Treg细胞诱导和抑制树突状细胞功能介导的对立的免疫调节效应。

因此，短链脂肪酸在放疗和其他癌症治疗中的功能似乎很复杂，需要进一步研究。

最新的癌症疗法利用宿主免疫系统来对抗癌症。免疫细胞通过识别和消灭癌细胞来抑制肿瘤的发生。

CTLA-4充当淋巴结中T细胞激活的“关闭”开关，而PD-L1/PD-1降低肿瘤部位的晚期免疫反应。

免疫检查点抑制剂(ICI)是一种单克隆阻断抗体，可以释放免疫系统的“刹车”，使免疫细胞能够更有效地识别和攻击癌细胞。

这种方法给一些难治癌症患者带来了显著的持久缓解，如晚期和转移性黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等。目前用于超过25种不同的肿瘤类型。

因此，迅速发展的需求突显了将免疫疗法的有效性扩展到所有癌症患者的必要性。

微生物群维持对病原体的抵抗力和疾病耐受性，防止对无害抗原的过度炎症反应。

过继性T细胞疗法(ACT)：万古霉素增强ACT抗肿瘤，其他抗生素降低抗肿瘤

万古霉素的治疗增加了肠道中变形杆菌门的丰度，但耗尽了厚壁菌门和拟杆菌门的大多数物种，增强了ACT在小鼠中的抗肿瘤作用。

而其他抗生素，特别是新霉素和甲硝唑，分别消耗革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌，降低了ACT的抗肿瘤作用。

万古霉素修饰的微生物群诱导产生刺激T细胞的IL-12，维持过继转移的细胞毒性T细胞。

Toll样受体激动剂：CpG-ODN、ICB疗法

革兰氏阴性菌与诱导坏死的CpG-ODN的有利先天反应，以及维持适应性CD8+T细胞介导的抗癌免疫的肿瘤微环境的重定向有关。

在这种情况下，革兰氏阴性菌与免疫抑制性局部和全身炎症状态有关。

免疫检查点阻断

一般来说，只有20-40%的患者对ICB有反应，因此需要确定响应标志物并开发克服耐药性的治疗方法。

而肠道微生物群已成为预测ICB响应的肿瘤外部生物标志物。

CTLA4

无菌小鼠对抗CTLA4治疗反应不佳。

向微生物群耗尽的小鼠注射多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)或脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)，通过诱导肿瘤中的DC成熟和引流淋巴结中的TH1反应，恢复抗CTLA4反应。

PDL1

相反，小鼠对肿瘤生长的抵抗力和对抗PDL1的反应性与几种双歧杆菌的粪便丰度有关。

在晚期黑色素瘤患者中，放线菌门（双歧杆菌科和Coriobacteriaceae）和厚壁菌门（瘤胃球菌科和毛螺菌科）的关键细菌种类的粪便丰度与抗PD1治疗后的良好结果有关。

在肺癌、肾细胞癌或肝细胞癌患者中，粘蛋白降解的Akkermansiamuciniphila在抗PD1治疗中发挥抗肿瘤作用。然而，在一些接受抗生素治疗的患者中，粪便中A.muciniphila的高丰度与抗PD1治疗的耐药性有关，这可能表明AKK菌在抗PD1疗法反应中具有双峰效应。

在抗PD1治疗无反应的患者粪便中，溶血性葡萄球菌和Corynebacteriumaurimucosum的更高，在有反应的肾癌和肺癌患者中，E.hirae菌的粪便频率更高。

研究中发现的细菌种类的一致性有限，可能是由于ICB介导的免疫机制的变化。

TIM3

抗生素治疗对抗TIM3癌症治疗的损害，也表明了肠道微生物群在维持这种类型的ICB的疗效中的作用。

对相同类型肿瘤和相同ICB治疗的患者队列的研究，即使仍然受到队列内微生物群异质性的影响，也报告了更一致的结果。

事实上，复杂微生物群落中的未知变异阻碍了稳健的特征识别。未来的研究依赖于细菌亚种和菌株的新特征，并分析单个细菌基因或途径的关联，将更好地识别特定细菌与治疗反应的关联及其作用机制。

肠道菌群对抗PD1免疫检查点阻断反应的调节

在对抗PD1治疗没有反应的患者中，观察到肠粘膜发炎和炎症细胞脱落，而在他们的血液中，通常存在全身炎症的生物标志物。所列的肠道革兰氏阴性菌群与抗PD1治疗的不良反应以及局部和全身炎症的生物标志物有关，可能反映了免疫抑制肿瘤微环境。

早期临床反应取决于肿瘤内在因素或宿主因素；而肠道菌群的调节作用在治疗开始约1年后更具影响力

一项针对黑色素瘤患者的抗PD1治疗研究报告称，较高的肠道微生物群α多样性与良好反应之间存在关联。但没有更多研究证实，α多样性用于区分健康个体和癌症患者，它不能预测对免疫疗法的反应性。

对已发表的接受抗PD1治疗的黑色素瘤患者队列的数据进行的荟萃分析显示，不仅在单个物种水平上，而且在更大的分类分支中，识别出的细菌之间存在共性。

大多数研究认为有利的微生物群特征，包括放线菌门的多个成员，以及在厚壁菌门中，瘤胃球菌科和Lachnospiraceae科。

而一个不利的特征包括拟杆菌门和变形菌门。

对黑色素瘤患者的免疫治疗反应进行的两项荟萃分析使用了大队列，研究发现，肠道微生物群的基线组成在3个月时进行放射学评估时，区分有反应的患者和没有反应的患者的能力有限，但它可以更好地区分在治疗开始后约1年有进展或没有进展的患者。此外，长期无进展生存期患者在开始抗PD1治疗后数年保持良好的微生物群。

为什么没有在队列中一致地识别出某些菌作为生物标志物？

一项研究的样本来自三个欧洲国家和一些公开的数据集，并包括用抗CTLA4、抗PD1或两者联合治疗的黑色素瘤患者。这里涉及到，地理和治疗类型的异质性。

即使同卵双胞胎，每个个体的肠道微生物组都是独特的，并且这种独特性的很大一部分是在单个菌株水平上编码的。需要分析方法更深入探索这种个体特异性的微生物多样性。

不同地理区域的肠道微生物类型不同，因为人类肠道微生物组受到种族和地理起源的影响。利用美国肠道项目的7000多个样本，对微生物类型进行了地理测绘，揭示了美国各地理区域的分布不均。

因此，通过微生物类型视角分析肠道微生物群与免疫疗法反应之间的关系，为先前研究的不一致性提供了可能的解释，并可作为纠正地理和临床中心特异性偏见的工具。

肠道菌群中的肽聚糖酶介导的抗癌

一些肠球菌在小鼠中维持ICB作用的能力是由一簇肽聚糖水解酶介导的，包括分泌抗原a(SagA)，它产生NOD2激活的胞壁肽(muropeptides)，增强抗PDL1诱导的肿瘤免疫。

当给予小鼠时，SagA转染的乳酸乳球菌抑制肿瘤生长并提高抗PD1反应性。某些与小鼠抗PD1和奥沙利铂癌症治疗协同作用的双歧双歧杆菌菌株富集了肽聚糖合成基因，通过TLR2刺激癌症免疫。

肠道菌群调控干扰素

肠道菌群维持I型干扰素表达，增强肿瘤免疫

在微生物群耗尽的小鼠中，肿瘤内先天免疫细胞中的干扰素信号减弱，改变巨噬细胞极化、树突状细胞分化和DC-自然杀伤（NK）细胞串扰，并使肿瘤微环境从抗肿瘤变为促肿瘤。

肠道微生物通过诱导免疫细胞产生干扰素，通过一系列的受体和信号通路来增强免疫应答。

注：一些列受体如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9、Dectin1、干扰素基因刺激因子（STING）、DDX41、RIG-I等。

微生物群诱导的细胞和基因表达特征激活了小鼠的STING-干扰素途径，并与黑色素瘤患者的良好ICB反应有关。

某些共生菌如AKK菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌，通过激活干扰素途径来抑制肿瘤进展，并增强免疫治疗的效果。

干扰素的作用也与肿瘤类型和治疗阶段有关

I型干扰素信号传导并不总是与抑制肿瘤生长有关。肝脏中持续的I型干扰素信号传导，分别通过诱导一氧化氮或改变尿素循环，诱导对抗PD1治疗的耐药性或抑制抗病毒T细胞反应。

肠道促炎：预测ICB疗效不佳

系统性炎症的许多外周血生物标志物，如高中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和C反应蛋白（CRP）、IL-8和血清淀粉样蛋白a（SAA）水平升高，是对ICB反应不佳的预测因素。

黑色素瘤患者粪便微生物群中，高NLR与革兰氏阴性拟杆菌门的丰度增加有关。人类粪便转录组分析显示，对抗PD1治疗没有反应的患者肠道中存在促炎特征，主要由脱落的中性粒细胞和其他髓细胞引起，这与LPS和NF-κB信号传导有关，导致产生促炎细胞因子，如TNF、IL-1和IL-8。

革兰氏阴性菌：阻碍ICB反应

总体而言，这些数据表明，肠道微生物群中的革兰氏阴性菌可能通过LPS产生和TLR4信号传导，诱导免疫抑制性局部肠道和全身炎症，从而阻碍ICB反应。

实验诱导的小鼠胆汁淤积诱导革兰氏阴性菌从肠道转移到肝脏，导致TLR4依赖性炎症反应，产生CXCL1，募集免疫抑制性中性粒细胞，抑制抗肿瘤免疫，导致胆管癌生长增强。此外，革兰氏阴性菌Fusobacteriumnucleanum与原发性和转移性结直肠癌癌症的关联，通过吸引髓细胞而具有免疫抑制性。

自身抗原和微生物异种抗原之间交叉反应

ICB治疗的患者中鉴定的一些肿瘤新抗原，可能与微生物抗原具有交叉反应

在抗CTLA4处理的小鼠中，通过过继转移B.thetaiotaomin特异性或B.fragilis特异性T细胞导致其活化，进而抑制MCA-205肉瘤肿瘤生长，支持肿瘤和微生物抗原之间分子模拟的观点。

在人类中，相同的原噬菌体在肠球菌属中表达。除毛滴虫外，其MHC限制性表位与甘油-3-磷酸脱氢酶1-样蛋白（GPD1L）中的表位发生交叉反应，后者也在肿瘤中过表达。

在人类黑色素瘤转移中，表达人类白细胞抗原（HLA）I类和II类限制性肽的细菌物种存在于造血细胞和肿瘤细胞中。当对表达肿瘤匹配HLA等位基因的EB病毒转化的B细胞进行脉冲时，其中一些肽能够特异性激活肿瘤浸润淋巴细胞。

因此可以推测，在患者中，这些肽通过传统抗原呈递细胞或黑色素瘤细胞的呈递，引发了可能影响抗癌免疫的T细胞免疫反应。

有望成为预测免疫疗法反应的生物标志物

前面第二章节有提到短链脂肪酸与放疗，这里我们主要看短链脂肪酸对接受ICI的癌症患者的预测作用。

相比之下，另有研究发现，高血清丁酸盐和丙酸盐水平与黑色素瘤患者对抗CTLA4抗体的耐药性和Treg细胞数量的增加有关。

鉴于临床前肿瘤模型也揭示了短链脂肪酸对抗CTLA4抗体或放射治疗的疗效的负面影响，在利用血液或粪便中的任何短链脂肪酸作为ICI疗效的生物标志物之前，需要进一步的研究来验证不同地理位置的大型队列中短链脂肪酸的预测价值。

不同的细菌种类，包括假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和粘球菌，产生肌苷及其代谢产物次黄嘌呤。这些分子结合腺苷受体A2a（A2aR），激活抗肿瘤T细胞并提高小鼠的ICB效率，特别是抗CTLA4疗法。

肌苷增强抗PD1治疗效果

肌苷也可能抑制自身免疫

罗伊氏乳杆菌（Lactobacillusreuteri）可以预防ICB诱导的结肠炎，但不会影响ICB在小鼠中的抗肿瘤功效，它通过增强作用于A2aR110的肌苷的产生，来抑制Treg细胞缺陷的Scurfy小鼠的自身免疫。

因此，在癌症免疫疗法中靶向肌苷依赖性途径需要更好地理解肌苷的这些对比效应，同时考虑到腺苷和肌苷通过A2aR的信号可能不相同，并且肌苷通过A2aR或A3R影响不同的全身炎症模型。

两项研究调查了接受ICIs的晚期癌症患者的犬尿氨酸与色氨酸（Kyn与Trp）比率的临床意义。

Kyn/Trp比率高，与总生存期缩短有关

第一项研究中，早期疾病进展患者（3个月内）的Kyn/Trp比率显著高于有反应者（P=0.017）。

有争议的发现

鉴于代谢适应在癌症免疫疗法中的重要性，以及在黑素瘤患者中选择性IDO1抑制剂与ICI联合治疗的疗效不佳（在ECHO-301/KEYNOTE-252第三期试验中），这些发现不仅对未来试验中基于血清肾上腺素/色氨酸比率监测而进行患者分层的必要性提出了质疑，还对ICI治疗期间肠道菌群动态调节的分析提出了质疑。

事实上，色氨酸不仅由肿瘤和髓系细胞代谢，而且由肠道菌群中的不同种类代谢成吲哚和吲哚衍生物，包括吲哚乙酸、吲哚-3-醛（I3A）和吲哚丙酸等，这些物质能够与芳香烃受体结合。

可能支持富含色氨酸的饮食，或基于I3A或3-IAA的益生元与ICI的组合

当罗伊氏乳杆菌与ICI联合给小鼠口服时，它可以从回肠转位到黑素瘤部位，释放I3A，激活CD8阳性T细胞的TCR信号通路，促进IFNγ的释放和抗肿瘤效应。

这些实验发现的临床意义已在一项涉及接受ICI治疗的黑素瘤患者的研究中得到证实，为基于色氨酸的饮食干预在癌症患者中的应用开辟了道路。

细胞内L-精氨酸浓度也直接影响T细胞的代谢适应度和存活率，从而影响它们在小鼠模型中介导有效抗肿瘤免疫反应的能力。

L-精氨酸水平升高诱导了整体代谢变化，包括活化T细胞从糖酵解向氧化磷酸化的转变，并促进了中枢记忆样T细胞的产生。

doi:10.1038/s41571-023-00785-8.

尽管广谱抗生素可能会导致真菌过度生长，从而降低放疗效率

万古霉素消耗产短链脂肪酸菌，提高放疗效果

一项正在进行的临床试验（NCT03546829），测试在接受立体定向身体放射治疗的非小细胞癌症（NSCLC）患者中，通过IFNγ的产生评估，万古霉素是否增加抗肿瘤免疫力。

万古霉素还通过增强自然杀伤T细胞（NKT）在肝脏中的迁移和IFNγ的产生，削弱小鼠原发性和转移性癌症的生长。

万古霉素耗尽革兰氏阳性菌，调控胆汁酸

万古霉素耗尽革兰氏阳性菌，特别是Clostridiumscindens，它将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。微生物群衍生的胆汁酸影响炎症、免疫和致癌物的许多方面。初级胆汁酸，如鹅去氧胆酸，通过肝窦内皮细胞诱导趋化因子CXCL16的产生，该细胞通过CXCR6吸引NKT细胞，而次级胆汁酸，特别是ω-鼠胆酸，抑制CXCL16产生。

还计划进行临床试验（NCT03785210），测试万古霉素是否改善原发性肝癌或转移患者对抗PD1治疗的反应。然而，即使是特定的抗生素也会引起肠道微生物群组成的广泛变化，这可能会对癌症治疗产生相反的影响。

胆汁酸对免疫反应的调节也是复杂的

黑色素瘤患者FMT后，次级胆汁酸水平与抗PD1治疗的良好临床反应有关。

然而在小鼠中，拟杆菌属部分地将抑制TH17细胞的次级胆汁酸3-oxoLCA，转化为激活Treg细胞的isoalloLCA，从而限制自身免疫和癌症免疫。

万古霉素提高ADT疗效

去势抵抗性前列腺癌与促癌的肠道菌群变化有关，使用含有万古霉素的抗生素混合物来消耗小鼠体内产生雄激素的细菌，这种抗生素可以专门减少厚壁菌门的细菌，包括产生雄激素的梭菌属，从而提高ADT（雄激素剥夺疗法）的效果。因此，如果抗生素与ADT一起使用，它们的性质应该是选择性地消耗产生雄激素的细菌，而不是免疫刺激物种。

抗生素治疗仍有挑战，更特异性的方法有待探索

一般来说，在ICB期间或之前使用抗生素对临床反应产生不利影响，很可能是因为它们改变了肠道生态以及有利和不利细菌之间的平衡。尽管通过抗生素来靶向肠道菌群可能具有益处（如上面例子所述），但总体而言，这面临着大部分抗生素的广泛反应性以及可能诱导抗生素耐药性的挑战。

除了抗生素，其他更具特异性的方法，如噬菌体治疗以及更有效、更具特异性的噬菌体介导的CRISPR-Cas3抗微生物药物，可以在我们对直接影响抗肿瘤反应的细菌种类以及由其消除引起的生态变化的认识更加精确之后使用。

FMT可解决80-90%的抗生素耐药性艰难梭菌感染，其他包括各种机会性感染、炎症性肠病等也在研究中。

对免疫疗法后的结肠炎，FMT效果好

两名癌症患者在接受ICB治疗后出现结肠炎，经健康捐赠者FMT治疗后，病情迅速恢复。供体菌群确实发生了定植，厚壁菌门和变形菌门的丰度降低，拟杆菌门和Verrumicrobiae的丰度增加。随后的一份初步报告显示，在FMT治疗的15名癌症患者中，有11人从ICB诱导的结肠炎中恢复。

FMT：提高黑色素瘤患者的抗PD1治疗效果

两项临床试验证明，FMT可以靶向微生物群，以提高黑色素瘤患者的抗PD1治疗效果。由于预测微生物群组成尚不可行，这可能支持抗PD1治疗反应，以选择健康的粪便微生物群供体，两项试验都使用了黑色素瘤患者和对抗PD1疗法有持久反应的患者作为供体。

*****************************************************************************

第一项试验

10名进展中的黑色素瘤患者接受了抗生素治疗（其中6人之前对ICB有阳性反应），并通过结肠镜检查。这10个人做了FMT，供体是两名对抗PD1治疗有反应的捐赠者中的其中一人，随后重复胶囊形式的FMT和抗PD1疗法。

●在从供体1接受移植的5名患者中，一个完全反应和两个部分反应；

●在从供体2接受移植的五名患者没有反应。

两个供体的微生物群都包含有利于抗PD1治疗反应的菌群，供体1在梭菌属和放线菌属中更富集。FMT后，供体1受体的微生物组成变化比供体2受体更一致，人类粪便转录组中炎症和抗原呈递特征的表达增加。治疗后，三名有反应的患者表现出更显著的肿瘤排斥反应，其特征是I型干扰素反应和单核细胞、DC、NK细胞和T细胞浸润。

*****************************************

第二项试验

15名对抗PD1治疗原发性无反应的黑色素瘤患者在结肠清洗后（没有抗生素治疗），接受了来自6名抗PD1疗法有反应的供体中的1名，随后接受了持续的抗PD1治疗；1名患者完全缓解，2名患者部分缓解，3名患者病情稳定超过18个月。

这些反应良好的患者的菌群怎么样了？

在反应良好的患者中，FMT后的粪便微生物群变得更像供体，并且针对供体菌群的IgG抗体更显著诱导。有益菌的丰度增加，如毛螺菌科、瘤胃球菌科和双歧杆菌科，有害菌如拟杆菌属减少。

其他指标有什么变化？

在这些有反应的患者的血液中，IL-8水平下降，而CXCR13和IL-21水平上升，表明T卵泡辅助细胞（TFH）有反应。

******************************************************************************

尽管规模小且单臂试验，但这两项初步研究中的整体临床反应率为36%，高于其他联合治疗方案在难治性抗PD-1治疗患者中的反应率，且没有额外严重毒副作用。

FMT后菌群有效定植，干扰时长超1年

总的来说，即使没有抗生素调理，单次结肠镜进行FMT，也会干扰微生物群组成超过1年。宏基因组分析表明，大多数存在于供体而不在受体患者身上的菌属（和微生物基因），可以有效且持久地定植，除非受体接受了抗生素治疗。

供体菌株定植与治疗效果之间可能存在不一致？

事实上，FMT后的微生物群组成不仅反映了供体特异性菌群的定植情况，还反映了FMT引起的肠道生态变化，改变了来自供体或接受者的不同菌群的丰度。

对抗PD1治疗无效的黑色素瘤患者来说，FMT可能只有当患者存在针对肿瘤的免疫反应，但受到免疫抑制或微生物组成不利的影响，导致缺乏免疫促进的微环境时，才会产生对继续抗PD1治疗的反应。FMT可以纠正这种不利的微生物组成。

自体FMT，重建肠道微生物群

供体可以提供更健康、更多样的微生物群，能够重建受体微生物群的多样性。然而，将病原体或抗生素耐药性病原体转移到免疫抑制受体中存在风险，这也说明了患者自体微生物群的储存是合理的。

接受自体FMT的患者每种白细胞谱系的数量都更高，这表明FMT是有利的。Faecaliberium、Ruminococcus、Akkermansia与白细胞数量增加有因果关系的是通过自体FMT重建的。

癌症患者对抗PD1治疗产生抗药性的原因各不相同，可能导致FMT治疗失败

其中原因包括：

1）由于免疫抑制或肿瘤可能缺乏新抗原，无论微生物群组成如何，都无法对肿瘤做出反应

2）FMT供体可能缺乏对抗-PD4治疗做出反应所需的菌群

3）由于供体与受体微生物群的不相容性，FMT不能使微生物群扰动足够大

4）FMT模式的递送方法和频率可能不是最佳的

FMT在癌症免疫治疗中的未来发展

需要重点评估患者预处理和微生物群转移的最佳方案，确定最有可能受益于FMT的患者和合适的供体。

许多计划中以及正在进行的试验将通过评估FMT在不同肿瘤类型中的有效性，以及将FMT与其他方法（如益生菌、饮食和益生元）进行比较或结合，调节肠道微生物群的组成，来确定FMT是否成为治疗对ICB无反应患者的常规方法。

益生菌制剂含有具有抗炎和粘膜保护能力的菌群，如乳酸杆菌属和双歧杆菌属，用于预防化疗和放疗引起的毒性。

临床和小鼠研究，都确定了可能对特定机会性感染产生耐药性的细菌，以及可能纠正微生物群失衡的潜在益生菌。

乳杆菌属：抑制肿瘤生长，改善对ICIs的反应

鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和发酵乳杆菌对结肠癌发展的缓解作用已在小鼠模型中得到证实。

鼠李糖乳酸杆菌GG可通过cGAS/STING信号传导途径刺激I型干扰素，从而改善对ICIs的反应。

乳酸菌（LAB）可有效减少结直肠癌的发生，这可能归因于炎症因子的减少。此外，LAB还影响肠道微生物群落，其特征是拟杆菌丰度的降低。因此，LAB有利于抑制癌症的发生和发展。

罗伊氏乳杆菌能促进肠上皮的更新和修复，刺激宿主免疫。它能将上皮内CD4+T细胞转化为CD4+CD8αα双阳性上皮内淋巴细胞，从而缓解炎症性肠病，预防部分消化道癌症的发生。

罗伊氏乳杆菌通过产生三种色氨酸降解产物，抑制黑色素瘤、肝癌和结直肠癌的生长：

双歧杆菌属：增强抗PDL1疗效

为了验证双歧杆菌属支持小鼠抗PDL1治疗，施用含有四种双歧杆菌属菌株的非处方商业益生菌制剂可提高对抗PDL1疗法的反应。在对抗PD1治疗有反应的患者中，双歧杆菌也会增加。

只有一些双歧杆菌菌株能够在小鼠中与抗PD1治疗协同作用。这些协同菌株表达参与合成肽聚糖途径的基因，表明它们有助于产生免疫刺激分子。

Faecalibaculumrodentium:抑制肿瘤生长

F.rodentium和Holdemanellabiformis（人类同源物）在肿瘤发生过程中缺失或丢失，这两者都可以产生短链脂肪酸，通过抑制钙调神经磷酸酶和NFATc3激活来控制肿瘤细胞的增殖和蛋白质乙酰化。

当将F.rodentium应用于ApcMin/+小鼠时，80%以上的结直肠癌中会发生结肠腺瘤样息肉（APC）基因突变，或者用偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸钠治疗可以减轻小鼠的肿瘤生长。同样，在ApcMin/+模型中，H.biformis在通过丁酸盐抑制肿瘤生长方面似乎与F.rodentium相似。因此，H.biformis可以应用于癌症治疗的设计。

嗜热链球菌：分泌β-半乳糖苷酶，释放叶酸

嗜热链球菌（Streptococcusthermophiles）是一种强大的益生菌，具有消化和免疫益处，通常在结直肠癌患者中被耗尽。更重要的是，嗜热链球菌对肿瘤发生有抑制作用。

具体而言，在结直肠癌小鼠中经口灌胃嗜热链球菌将显著减少肿瘤形成。嗜热链球菌分泌的β-半乳糖苷酶是抑制结直肠癌生长的活性成分；β-半乳糖苷酶可以增加另外两种益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌的丰富性，这表明了协同作用。

嗜热链球菌通过释放叶酸来影响肿瘤生长。叶酸是一种主要的膳食元素，在细胞代谢和DNA复制、修复、甲基化和核苷酸合成中发挥重要作用。研究表明，叶酸缺乏在人类中相当普遍，嗜热链球菌释放的叶酸可能与肿瘤抑制有关。此外，嗜热链球菌对淋巴细胞特征、结肠炎的严重程度和调节性T细胞反应有影响。

大肠杆菌Nissle1917:减少并发症

大肠杆菌Nissle1917菌株可以调节肠道屏障上皮功能，缓解肠道菌群失调，最终减少伊立替康引起的肠道并发症。

丁酸梭菌588菌株:改善抗PD1治疗后患者生存率

然而，一项对接受联合ICB治疗的肾细胞癌症患者的随机试验证实，接受丁酸梭菌治疗的患者临床反应有所改善，但未能检测到双歧杆菌的增加。

多种菌组合，效果1+1>2

虽然单一益生菌菌株显示出前景，但细菌群落可能更好地维持肠道微生物群内的生态平衡。人类和小鼠种，某些种类的梭状芽孢杆菌与对结肠癌的耐药性有关。

小鼠口服下列四种梭菌菌株：

诱导了激活的CD8+T细胞在肿瘤内的积聚，并成功治疗了化学诱导的结肠癌和可移植结肠癌。

该联合体作为一种独立的治疗方法以及单个物种，在小鼠中比单独的抗PD1治疗更有效。所有四个菌株都产生短链脂肪酸，包括丁酸盐；然而，它们的免疫刺激作用独立于丁酸盐。

鉴定免疫激活细菌群落的另一种方法涉及鉴定罕见的人类共生菌株，该菌株可以激活小鼠肠道中产生IFNγ的CD8+T细胞。一个由11个物种组成的群落在无菌小鼠中对单核细胞增多性李斯特菌感染保持耐药性，并具有与抗PD1治疗相加的抗肿瘤作用。值得注意的是，7种本身没有抗癌活性的拟杆菌目物种确实对该群落的总活性有贡献，这支持了多物种细菌生态学在重建肠道微生物群中的重要性。因此，使用单一菌株和联合体的试验正在进行中。

免疫治疗期间，益生菌的服用也需谨慎

与不服用益生菌的患者相比，服用非处方益生菌的黑色素瘤患者对抗PD1治疗的反应并没有改善，反而有所下降。

这些结果，再加上商业益生菌的配方是异质的，缺乏严格的成分和生存能力质量标准，表明在免疫治疗期间使用这些产品时应谨慎。

饮食的变化会迅速改变肠道微生物群的组成，以及食物发酵衍生的细菌代谢产物的产生，从而产生代谢和免疫后果。

不同的饮食策略，包括热量限制、间歇性禁食、模拟禁食饮食、高纤维饮食、生酮饮食、发酵食物，都已在小鼠或患者中提出或测试，以改善癌症的治疗，至少在某些情况下，显示出通过改变肠道微生物群的组成来影响免疫力。

在T细胞过继转移模型中，小鼠的饮食热量限制促进了记忆性T细胞在骨髓中的积累，并增强了T细胞对细菌感染和肿瘤的免疫力。

发酵食品饮食持续增加了微生物组的多样性，并通过整体抗炎作用改变了其组成。

高纤维饮食对微生物组多样性和组成的影响更为温和，对免疫细胞的频率和细胞因子的表达没有显著影响，但对免疫细胞中的内源性信号传导产生了不同的影响，在一组具有高炎症指数的个体中，内源性信号传导增加，而在另外两组具有低炎症指数特征的个体中则减少炎症指数。

饮食可能通过改变菌群影响抗癌免疫

接受抗PD1治疗的黑色素瘤患者，在纤维充足的饮食超过20g/天时有更好的反应和存活率，每5g纤维的增加相当于进展或死亡风险降低30%。

与另一项研究一致，不同纤维摄入量的人类肠道微生物群在组成或细菌丰富度方面没有显示出重大变化，但从小鼠食物中去除大部分纤维含量导致微生物群迅速变化，双歧杆菌属减少，AKK菌增加。低纤维饮食的小鼠对抗PD1癌症治疗反应较差，与临床结果相似。因此，在无菌小鼠中，高纤维和低纤维饮食不会影响对抗PD1治疗的反应，这表明该饮食可能通过改变微生物群影响抗癌免疫。

跨物种网络分析表明，小鼠的高纤维饮食通过扩大发酵纤维的瘤胃球菌属来维持有效的肿瘤免疫。瘤胃球菌属诱导T细胞的激活和肿瘤浸润，包括表达诱导型T细胞共刺激因子（ICOS）的CD8+和CD4+T细胞。

模拟禁食饮食（FMD）可降低癌症患者的毒性，并改善其对化疗的反应，但大多数关于这种饮食干预的研究尚未解决肠道微生物群改变的作用。

禁食对化疗的积极作用体现在四个方面：

二甲双胍、维生素C、铂和曲美替尼与禁食联合使用可以增强化疗的效果。

对于三阴性乳腺癌，模拟禁食饮食激活癌细胞中的饥饿逃逸途径，并减少癌症干细胞的表面标志物，从而导致化疗药物的识别增加。

生酮饮食在小鼠中通过诱导由酮体3-羟基丁酸介导的T细胞癌症免疫，来增强抗PD1治疗的抗肿瘤作用。在小鼠和人类中，尽管在低碳水化合物饮食在增加Eisenbergiellamassiliensis等细菌种类的丰度方面与抗癌效应相一致，但饮食对肿瘤免疫的影响是由3-羟基丁酸盐的增加介导的，并不依赖于肠道微生物群的改变。

菊粉和果胶是许多蔬菜和水果中天然存在的可溶性纤维，不能被胃肠道酶消化，但可以被细菌发酵。因此，它们通过改变肠道微生物群的组成、增强粘膜屏障、增强上皮完整性以及激活或抑制先天免疫细胞来发挥益生元的作用。

菊粉→产短链脂肪酸菌→增强抗PD1疗效

在小鼠中，菊粉凝胶的口服治疗增加了产短链脂肪酸菌的丰度，并增强了抗PD1疗法的抗肿瘤活性。

↘

果胶增强抗肿瘤免疫，有两种不同的机制。

果胶→产短链脂肪酸菌→增强抗PD1疗效

果胶喂养增强了移植有癌症患者粪便微生物群的小鼠对抗PD1治疗的反应能力，通过扩大纤维喂养和产生短链脂肪酸的Lachnospiraceae和Ruminococceae，通过丁酸盐激活肿瘤免疫。

果胶→AKK菌→激活STING→提高肿瘤免疫

卡姆果→增加多样性，有益菌→增强抗PD1疗效

小鼠研究中，从卡姆果（camucamu）中分离的多酚——栗木鞣花素(castalagin，一种可水解的单宁）的口服给药具有抗肿瘤作用，并通过增加肠道微生物群的多样性，增加有望对抗PD1治疗有益的菌(如瘤胃菌科，颤螺旋菌科Oscillospiraceae和AKK菌)来改变其组成，从而增强小鼠的抗PD1治疗效果。

人参多糖→增加戊酸→增强抗PD1疗效

肠道微生物群在癌症治疗中，可以通过多种机制影响肿瘤的发展和治疗效果。

研究表明，肠道微生物群可能成为多种癌症类型的预后和预测标记。肠道微生物群有望增强抗癌力，改善放疗化疗效果和增强免疫治疗效果，以降低死亡率和提高生活质量。初步临床试验表明，对抗PD1治疗有反应的患者的FMT可以克服对ICB治疗的原发性和获得性耐药性，这证明可以靶向微生物群增强治疗反应。

然而，在这些临床治疗研究的进展中存在许多障碍和局限性。个体生物学差异可能会阻碍微生物策略的应用。该领域的挑战包括需要在不同的癌症类型、分期、地理区域、年龄、遗传、性别、生活方式、伴随疾病、治疗和合并症中进行前瞻性验证。将小鼠的结果推广到人类也应该谨慎。

虽然存在挑战，但相应的解决方案也在不断研究中。目前应用机器学习方法分析，在考虑了不同群体和地理差异的患者肠道菌群的组成方面取得了进展，这可能很快使肠道菌群成为一个可靠的生物标志物，用于预测患者对治疗的反应，从而实现个性化选择最适合的治疗方法。

将肠道微生物群与独立调节ICI功效的其他生物标志物（例如PD-L1、TMB、IL-8或某些代谢物等）结合起来，预测免疫疗法效果的能力可能会提高。

未来的临床进展需要更精确地鉴定细菌分类单元对癌症治疗具有积极和负面效应的因果关系，并了解其作用机制，因此需要进行更广泛的试验。

改进的细菌或许可以作为抗癌治疗药物，甚至可以被改造成指导性的“微型机器人”用于药物传递。

总的来说，这一领域的发展为癌症患者提供了新的治疗选择和希望，但同时也需要谨慎评估和监测，确保安全性和有效性。

肠道微生物群对于开发新的抗癌策略的重要性和潜力值得强调，并且有必要探索一种将微生物调节疗法纳入当前癌症管理的整体方法系统。未来我们有望实现更加精准和个性化的肠道菌群调节策略，为癌症治疗带来更大的突破和进展。

ThomasAM,FidelleM,RoutyB,KroemerG,WargoJA,SegataN,ZitvogelL.GutOncoMicrobiomeSignatures(GOMS)asnext-generationbiomarkersforcancerimmunotherapy.NatRevClinOncol.2023Sep;20(9):583-603.

FernandesMR,AggarwalP,CostaRGF,ColeAM,TrinchieriG.Targetingthegutmicrobiotaforcancertherapy.NatRevCancer.2022Dec;22(12):703-722.

LeeKA,ThomasAM,BolteLA,BjrkJR,deRuijterLK,ArmaniniF,AsnicarF,Blanco-MiguezA,BoardR,SegataNetal.,Cross-cohortgutmicrobiomeassociationswithimmunecheckpointinhibitorresponseinadvancedmelanoma.NatMed.2022Mar;28(3):535-544.

ZhaoLY,MeiJX,YuG,LeiL,ZhangWH,LiuK,ChenXL,KoatD,YangK,HuJK.Roleofthegutmicrobiotainanticancertherapy:frommolecularmechanismstoclinicalapplications.SignalTransductTargetTher.2023May13;8(1):201.

LiuL,ShahK.ThePotentialoftheGutMicrobiometoReshapetheCancerTherapyParadigm:AReview.JAMAOncol.2022Jul1;8(7):1059-1067.

McCullochJA,DavarD,RodriguesRR,BadgerJH,FangJR,ColeAM,BalajiAK,VetizouM,PrescottSM,FernandesMR,CostaRGF,YuanW,SalcedoR,BahadirogluE,RoyS,DeBlasioRN,MorrisonRM,ChauvinJM,DingQ,ZidiB,LowinA,ChakkaS,GaoW,PaglianoO,ErnstSJ,RoseA,NewmanNK,MorgunA,ZarourHM,TrinchieriG,DzutsevAK.Intestinalmicrobiotasignaturesofclinicalresponseandimmune-relatedadverseeventsinmelanomapatientstreatedwithanti-PD-1.NatMed.2022Mar;28(3):545-556.

GuillotN,RoméoB,ManeshSS,MilanoG,BrestP,ZitvogelL,HofmanP,MograbiB.Manipulatingthegutandtumormicrobiotaforimmunecheckpointinhibitortherapy:fromdreamtoreality.TrendsMolMed.2023Nov;29(11):897-911.