3.控制阈值：将药品既定PDE值的30%定义为控制阈值，如果对典型批次样品（3批代表性生产规模或6批代表性中试规模）的检测均表明元素杂质水平低于控制阈值，则无需将元素杂质列入质量标准。但对采用了矿物质辅料的制剂，在应用该原则时，需提供额外的数据。
5.法规要求。目前来说各国法规，无论是USP，EP9.3之后的版本，还是中国药典2020版，总的趋势是与ICHQ3D接轨。ICHQ3D中列出了24种元素杂质3种给药途径（口服、注射、吸入）的PDE值，并给出了3种元素杂质的风险评估方式：
1）制剂分析法【PDE值≥测量值（ug/g）×日服用量（g/day）】
2）加和法【检测各个原辅料组分中元素杂质的含量，按照每个组分的实际用量和药品的最大日用量进行计算，来评估成品中的各元素，加和结果不得超过PDE限度。】
1.分析方法的开发
1）直接溶解。优点：安全、快捷、成本低、污染可能性小；缺点：有机物体系未破坏彻底，部分元素的长期稳定性需评估等；
2）微波消解。优点：前处理彻底，基质影响小；缺点：安全风险、交叉污染、稀释倍数较高；
3）普通湿法消解。有效结合前两者优点，但可能不适合易挥发元素、需加稳定剂或考察回收率证实。
前处理过程中溶剂的选择也至关重要，其中硝酸是元素分析最常用的溶剂。如果用到氢氟酸，需注意配备特殊进样装置。目前，元素分析常用的仪器设备主要包括：ICP-MS（电感耦合等离子体质谱）、ICP-OES（电感耦合等离子体发射光谱）、AAS（原子吸收光谱：主要包含火焰、石墨炉、FIAS/FIMS等模式）。其中，AAS法成本较低，且比较适用于Na、K、Ca等元素的检测，但一次只能测试一个元素，基质干扰比较严重，不适合用于常规的多元素方法开发，无法有效满足ICHQ3D的要求。且涉及到AAS的药典方法大多年份久远，前处理过程繁琐，检测结果重复性较差，在目前的技术条件下优势已经不再明显。USP<233>中推荐了ICP-MS和ICP-OES这两种仪器替代方法，并给出了替代方法验证的各种要求，可用于替代药典方法。
分析方法开发中常见的问题及可能的原因如下：
1）仪器背景值高：仪器设备和前处理环节（包括试剂、耗材等）污染；
2）线性不符合要求：配制错误或者存在污染等；
3）加标样品回收率差：元素损失、有机物未破坏彻底、前处理或测试过程引进的污染；
4）加标样品重复性差：样品本身及前处理取样过程是否均一、进样系统是否稳定等；
5）标准曲线和样品加标之间一致性差：基质效应等；
8）多元素方法开发中尤其要注意不同元素之间可能存在的互相干扰。内标元素的选择、质量数的选择等都可能直接影响最终的检测结果。
2.分析方法的验证
分析方法开发（预实验）完成后，自然就要进行分析方法的正式验证了，那么元素杂质的分析方法验证需要考察那些参数呢？结合USP<233>和USP<730>的要求来看。
USP<233>中，针对限度测试和定量测试分别给出了如下要求：
限度测试需考察：
1）可检测性：100%限度加标溶液（n=3）回收率范围：85-115%；80%限度加标溶液的响应值小于100%线性溶液的响应值；
2）重复性：100%限度加标溶液RSD（n=6）不大于20%；
3）专属性：无明显干扰。可参考定量测试的思路。
定量测试需考察：
1）重复性：100%限度加标溶液RSD（n=6）不大于20%；
2）中间精密度：100%限度加标溶液RSD（n=12）不大于25%；
3）准确度：加标回收率范围：70-150%；
4）专属性：无明显干扰。一般认为空白溶液的相对响应值小于定量限溶液（不得大于50%限度浓度，结合ICHQ3D的控制阈值，一般定为30%限度浓度）即可认为方法专属；
5）定量限、线性和范围可通过满足准确度的要求来证实。
USP<730>中，针对含量测试和杂质定量测试分别给出了如下要求：
含量测试需考察：
1）准确度：加标回收率范围：95.0-105.0%；
2）重复性：100%限度加标溶液RSD（n=6）不大于5.0%；
3）中间精密度：100%限度加标溶液RSD（n=12）不大于8.0%；
杂质定量测试需考察：
1）准确度：加标回收率范围：70.0-150.0%；
2）重复性：100%限度加标溶液RSD（n=6）不大于20.0%；
3）中间精密度：100%限度加标溶液RSD（n=12）不大于25.0%；
5）方法定量限（至少50%限度水平）：回收率和相对标准偏差满足准确度和精密度要求。
6）专属性：通过满足精密度的要求证实。
7）耐用性：通过满足中间精密度的要求证实。且基于安全性以及对仪器的危害性的考虑，ICP仪器不适合故意修改某些参数来进行耐用性的考察。
总结：从上面这些法规的要求来看，针对不同的测试需求（杂质限度测试、杂质定量测试、含量测试），方法验证有不同的参数。
针对最常见的杂质定量测试，结合各种法规的要求综合考量，建议考察以下参数：
1）系统适应性：调谐通过，QC漂移值不大于20%；
2）专属性：空白溶液对测试无明显干扰；空白溶液的相对响应值小于方法定量限溶液的相对响应值；
3）定量限和检出限：取10份空白溶液分析，计算相对响应值的标准偏差，按计算公式计算定量限和检出限；（注：所得结果仅为理论值，有一定偶然性且无法实现该浓度值下的加标回收考察，所以个人认为意义不大，但因2015版中国药典中并没有具体针对元素杂质的章节，为了客户在国内申报时更为CDE所认可，故一般执行环节在方法验证报告中还是提供了该部分结果）。
5）准确度：分别配制3个浓度水平的加标溶液（杂质限度的30%、100%、150%），每个浓度水平分别配制3份溶液，加标回收率：70%-150%；
6）方法定量限：30%限度水平加标溶液回收率考察合格后定为方法定量限（注：如果客户有特殊要求，可以选取更低的限度水平处进行考察，合格后定为方法定量限，但需考虑潜在检测难度）；
7）重复性：RSD（n=6）不大于20%；
8）中间精密度：RSD（n=12）不大于25%；
9）溶液稳定性。一般建议在方法开发阶段进行考察。测试溶液中的元素杂质含量本身不会因外界条件变化而增减，但是由于前处理方式的差别，以及不同的基质变化对元素杂质的检测产生的抑制或增敏效应，在某些情况下有必要考察前处理所得溶液的稳定性，以证实一定时限内的测试结果是可靠的。
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