周正毅1961年4月生于上海杨浦区的一个普通家庭。父亲是无锡人，翻砂工出身，退休前是上海电站辅机厂的生产科科长。周的生母是苏州人，泼辣能干，曾在定海开设小馄饨摊兼卖外烟补贴家用。家里有兄妹5人，周正毅排行老幺。
周正毅从小语言能力就很强，不过学业不佳，高中未毕业即辍学。1982年顶替退休的父亲到电站辅机厂，工作是成品仓库的保管。但不到两年，周就离开了工厂，做起了个体户，其间也以读书的名义东渡扶桑，前后大约三年的光景。1989年，周正毅回上海，在黄河附近开了一家美通饭店，还在上开店经营装修、建材生意。这时的周正毅身边已经有了年纪相仿的毛玉萍。毛玉萍是上海黄浦区人。据认识她的朋友形容，毛玉萍精明能干，富人脉，有姿容，周正毅的崛起受益于毛最多。
20世纪80年代，周正毅和太太毛玉萍经营过一阵子小百货。其后，夫妻俩分赴和日本。毛前往打工，而周则以留学为名，暗带商品如101生发水至日本销售。
周正毅出席活动1989年，周正毅返回上海。1994年，周氏夫妇合力开设阿毛炖品之后，才赚到真正意义上的xxx桶金。1995年应该是一个极具里程碑式意义的年头。当时正是国企职工股上市流通的高峰期，周倾囊投资，获利甚丰。
20世纪90年代初，周、毛二人从事的均为实业，如餐馆、贸易、装潢等生意，而规模按当时标准看亦不算小。一位旧相识回忆，周、毛二人属于上海滩较早的一批大个体户--当时周接到过一单费用达千万元的宾馆装修生意。1992年毛玉萍首付80多万港元，以分期付款方式购买了北角海峰园一个价值400多万港元的单位。
到1994年，周、毛在上海的事业有了飞跃。周关掉了美通饭店，在上海美食街黄河，买下一栋5层楼房，对原居民以50万元一户给予补偿，将旧房子拆掉重建并豪华装修，开设当时颇为高档的阿毛炖品。
1997年，亚洲金融风暴突至，股市一片低迷。而刚刚在当年10月成立了农凯集团的周氏夫妇则一头扎进股市，大量购买了长江实业、和记黄埔等李嘉诚旗下的蓝筹股。等到股市强劲反弹，周氏夫妇获利数亿港币。与此同时，周正毅还看处于低潮时期的上海房地产，大买楼宇。
周正毅辉煌时期办公室1997年，亚洲金融危机来袭、地产泡沫将破未破之际，周正毅于8月间以6200万港元的最高价购入湾仔会景阁西翼顶层复式豪宅。一个多月后，周正毅再度花200多万港元购入英国极品房车宾利。1999年4月，周正毅以8600万港元购入渣甸山白建时道81号900多平方米的大屋，与富商刘銮雄为邻，并花3000万港元豪华装修。8600万港元的买价甚至超过上手业主于1997年楼价高峰时的购入价，令地产界哗然。上海首富之名乃雀起。2000年，周正毅渣甸山豪宅被窃贼光顾，失窃130万港元现金，被广为炒作。2001年，毛玉萍投资600万港元，在铜锣湾开设3层高的美容美发中心，亦成娱乐版一时的热闻。
周正毅2002年以前，上海本地的几乎没有听说过周正毅，周本人也从未接受过内地的正式采访。但2002年间，除在证券市场的堪称叱咤风云的运作，周正毅在中国内地越趋。
2002年1月周正毅通过旗下在英属群岛注册的AngelFiedl收购了盈荣集团74%的股权，斥资6180万港元，后改名为上海商贸，其妻毛玉萍担任。
2002年5月，上海市人民将位于静安东部石门附近的一旧区的土地分割为八块，以免土地出让金的旧区模式，与周正毅签订了八块国有土地的八个出让合同，被称为东八块。
2002年6月，周正毅故技重施，以旗下另一家在英属岛注册的GlobalTown名义，通过中银提供的巨额贷款收购建联通，改名为上海地产。
周正毅接受采访周正毅炉火纯青的财技却备受瞩目。除了收购上海商贸时了6000多万港元现金外，收购建联通的巨额资金却分文未出，而是通过中银国际亚洲出面收购，而周将其股权抵押给对方。建联通2002年4月底的银行存款及结余和货币市场基金合共22.4亿港元，占其资产净值95%。如此一个干净的好壳实在不多见。之后，周通过这两家上市公司收购内地的房地产项目。如2003年2月，提出4亿元人民币收购HipYick全部已发行股本及股东贷款，对方最核心资产是上海逸和龙柏饭店。周还计划通过上海地产用现金收购其私人持有的上海物业东方伦敦伯爵豪园，涉资7亿元人民币。
由周正毅任董事局的上海地产，2003年5月28日先跌20%，29日再跌12%，从0.6港元附近急挫至0.345港元，最低一度跌至0.315港元。其妻毛玉萍任董事局的上海商贸5月28日跌21%，29日再跌13%，从0.31港元跌至停牌前的0.26港元，最低一度跌至0.21港元，3天成交700万股。两只股票近日成交显著放大。5月28日，两公司均发出公告称公司无任何财政困难，但表示周正毅已将部分股权分别抵押给财务机构以取得银行的贷款融资。
2003年9月5日，周正毅因涉嫌虚报注册资本罪和证券期货交易价格罪，经上海市人民检察院xxx分院批准，被上海市机关依法予以。东八块中的六块则被收回。周正毅案事发后，李嘉诚及旗下和记黄埔多次与东八块传出绯闻。2004年6月，上海市xxx中级判处周正毅有期徒刑三年。2004年6月，周正毅从上海市所转移至提篮桥关押，剩余刑期35个月。到提篮桥后不久，周正毅给提篮桥每个里装了空调。坐牢期间，周买通了专职他的干部俞金宝，以期获得减刑，甚至因此可以在提篮桥开董事会。
2007年11月30日上午，上海市第二中级一审判处上海农凯发展(集团)有限公司原代表人周正毅有期徒刑16年。