高明辉哈尔滨工业大学生命科学中心，生命科学与技术学院；
世间万物，有新生便有死亡。组成生命体的基本单元——细胞，亦是如此。
正常的细胞死亡对于维持生命体正常的生长发育，健康的生命活动至关重要。异常的细胞死亡则会导致生命体生长发育异常，带来种种疾病。细胞死亡过少是肿瘤形成的重要原因之一，细胞死亡过多会导致神经退行性疾病，器官损伤和各种炎症反应等。
因此，人们追寻生命之光，也需要凝视细胞之死。
01给细胞死亡分类
基于细胞死亡过程中的形态变化，细胞死亡可以分为凋亡类细胞死亡和坏死类细胞死亡两大类。（如图1所示）；
基于细胞死亡过程是否受细胞内在的生物分子调控，细胞死亡包括程序性细胞死亡（ProgrammedCellDeath，PCD）（又称为调控性细胞死亡（RegulatedCellDeath，RCD））和非程序性细胞死亡。其中，程序性细胞死亡过程受细胞内一系列生物分子组成的复杂信号网络调控，可以通过改变这些生物分子的表达水平或生物活性来改变细胞死亡的进程。而非程序性细胞死亡过程则不受细胞内生物分子调控，无法改变非程序细胞死亡的进程1-4。
由于程序性细胞死亡过程受细胞内一系列生物分子组成的复杂信号网络调控，当这一复杂的信号网络中的某一个或者几个调控分子的表达水平或者生物活性发生改变时，往往导致程序性细胞死亡的异常，从而引起各种严重疾病。因此，研究细胞死亡的分子机制，尤其是疾病过程中程序性细胞死亡的调控网络的变化对于疾病的诊断和治疗至关重要。
根据程序性细胞死亡中生物分子组成的调控网络的不同，研究人员陆续发现了十余种不同形式的程序性细胞死亡形式（图2），而且，新的程序性细胞死亡形式仍在不断被发现3。
02细胞如何凋亡
细胞凋亡指机体在生理或病理条件下，为了维持自身内环境稳态，通过基因调控而产生的主动、有序的细胞死亡。其典型的形态特征是细胞核收缩和凋亡小体的形成（图3）。
03几种程序性细胞死亡形式
接下来我们要介绍几种程序性细胞死亡形式——从形态变化上，它们都属于坏死类细胞死亡。值得注意的是，尽管这些细胞死亡的形态变化类似，调控细胞死亡过程的细胞内生物分子组成的信号网络却不尽相同。
程序性细胞坏死（Necroptosis）
程序性细胞坏死于2005年由哈佛大学的华人科学家袁钧英教授（现已加盟中国科学院上海生物与化学交叉研究中心）实验室最早发现。此前，科学界的主流观点是细胞坏死是被动的、非调控性的。袁钧英教授实验室的研究工作定义了程序性细胞坏死（图4），并鉴定出其中的关键调控蛋白RIPK1，开发了首个程序性细胞坏死的特异性抑制剂necrostatin-1。当细胞受到死亡受体配体刺激时会启动细胞凋亡过程，此时如果加入细胞凋亡抑制剂（如caspases抑制剂zVAD），细胞凋亡的死亡过程会被抑制。然而细胞仍然会死亡，形态呈现细胞坏死样死亡，因此被定义为程序性细胞坏死5。
细胞焦亡（Pyropotosis）
细胞焦亡（pyroptosis）是一种新的程序性细胞死亡方式。
从形态学上看，细胞焦亡具备典型的细胞坏死特征（图5）。其分子机制与细胞凋亡类似，依赖于半胱天冬酶（caspases），并伴有大量促炎症因子的释放。然而，不同于细胞凋亡，细胞焦亡包括依赖于caspase1的死亡途径和依赖于caspase4，caspase5，caspase11的死亡途径。外来信号激活caspases，然后caspases进一步切割并激活Gasdermin蛋白，激活的Gasdermin蛋白会在细胞膜上形成孔状结构，导致细胞内外物质交换不受控制，从而导致程序性细胞坏死的发生6。
铁死亡（Ferroptosis）
2012年，哥伦比亚大学Stockwell实验室在开发针对于k-Ras突变的新型抗癌药物时发现并定义了铁死亡。
铁死亡在形态学上具有细胞坏死的典型特征（图6）。分子机制上，该细胞死亡是由于负责清除细胞内脂质过氧化物的关键蛋白GPX4直接或者间接失活，进而造成毒性脂质过氧化物的大量积累，从而导致细胞膜流动性改变，膜透性发生变化，最终导致细胞膜破裂，细胞死亡。
目前，科学家正在积极开发针对铁死亡的小分子调节剂。
铜死亡（Cuproptosis）
由于关于铜死亡的研究才刚刚开始，其分子机制以及生理病理意义尚不清楚。
双硫死亡（Disulfidptosis）
2023年，美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的华人科学家甘波谊教授和陈俊杰教授团队首先发现并命名了“双硫死亡”9。在葡萄糖匮乏时，SLC7A11高表达细胞内的NADPH会迅速耗竭，胱氨酸等二硫化物异常积累，从而诱发二硫化物应激(disulfidestress)和双硫死亡。不过，其分子机制以及生理病理意义尚不清楚。
04其他形式的程序性细胞死亡
细胞侵入性死亡（Entosis）
细胞侵入性死亡是哈佛大学医学院Brugge教授课题组于2007年首次报道的一种细胞死亡新形式10。
与细胞凋亡和细胞坏死不同的是，细胞侵入性死亡需要两个细胞（入侵细胞和宿主细胞）的共同参与。入侵细胞进入宿主细胞后，最终有3种结果：入侵细胞死亡，即细胞侵入性死亡；入侵细胞在宿主细胞内分裂；入侵细胞从宿主细胞中脱离（图7）。这种现象在肿瘤组织中被大量观察到，可能有助于肿瘤细胞获得营养。在细胞侵入性死亡过程中,细胞通过钙黏着蛋白介导的细胞间连接作用，经内化过程侵入临近的宿主细胞空泡内，被溶胞体酶系降解而导致死亡。
自嗜性细胞死亡（AutophagicCellDeath）
正常水平的自噬是一种通过降解细胞内异常组分以维持细胞稳态的过程，然而自噬水平过度上调则引起细胞自噬性死亡。自噬性细胞死亡伴随着细胞内大量自噬小体的行程。同时，该类细胞死亡依赖于细胞自噬的关键蛋白（ATG蛋白）。当ATG蛋白表达水平下降或者失活时，能够显著降低自噬性死亡的发生水平11。
小结
参考文献
1.Newton,K.,Strasser,A.,Kayagaki,N.&Dixit,V.M.Celldeath.Cell187,235-256(2024).
2.Yuan,J.&Ofengeim,D.Aguidetocelldeathpathways.NatRevMolCellBiol25,379-395(2024).
3.Tang,D.,Kang,R.,Berghe,T.V.,Vandenabeele,P.&Kroemer,G.Themolecularmachineryofregulatedcelldeath.CellRes29,347-364(2019).
4.Ai,Y.,Meng,Y.,Yan,B.,Zhou,Q.&Wang,X.Thebiochemicalpathwaysofapoptotic,necroptotic,pyroptotic,andferroptoticcelldeath.MolCell84,170-179(2024).
5.Zhou,W.&Yuan,J.Necroptosisinhealthanddiseases.SeminCellDevBiol35,14-23(2014).
6.Liu,Y.etal.Pyroptosisinhealthanddisease:mechanisms,regulationandclinicalperspective.SignalTransductTargetTher9,245(2024).
7.Dixon,S.J.&Olzmann,J.A.Thecellbiologyofferroptosis.NatRevMolCellBiol25,424-442(2024).
8.Tsvetkov,P.etal.CopperinducescelldeathbytargetinglipoylatedTCAcycleproteins.Science375,1254-1261(2022).
9.Liu,X.etal.Actincytoskeletonvulnerabilitytodisulfidestressmediatesdisulfidptosis.NatCellBiol25,404-414(2023).
10.Overholtzer,M.etal.Anonapoptoticcelldeathprocess,entosis,thatoccursbycell-in-cellinvasion.Cell131,966-979(2007).
11.Denton,D.&Kumar,S.Autophagy-dependentcelldeath.CellDeathDiffer26,605-616(2019).
原标题：《【科学普及】生如夏花之绚烂，死如秋叶之静美——略谈几种程序性细胞死亡形式》