未分类–谷禾健康

目前可获得的有关人类不同人群微生物组成的大量数据显示，总体而言，人类肠道中最丰富的细菌属于两个门，即厚壁菌门和拟杆菌门。而在拟杆菌门的成员中，有两个属占主导地位——拟杆菌属(Bacteroides)和普雷沃氏菌属(Prevotella)。

在任何生态系统中，某些生物体往往扮演着更为重要的角色。类似于在人类社会中，科学家和发明家对人类发展做出了重大贡献，肠道菌群社区中也存在一些关键物种，它们在菌群的定植、聚集、生存和保护方面发挥着重要作用。这些关键物种包括拟杆菌属的某些物种、普雷沃氏菌属的某些物种，以及其他一些共生菌。它们在维持肠道生态平衡和促进健康方面具有重要贡献。

普雷沃氏菌和拟杆菌是两类重要的肠道细菌，它们来自同一个祖先，但在进化过程中选择了不同的生存环境：

◆拟杆菌

此外，细菌居民获取营养物质可能需要：

1）细胞外多糖水解酶

2）细菌细胞表面的受体蛋白

3）适当的糖转运系统

4）细胞质碳水化合物降解酶

拟杆菌属成员的多糖利用位点(PUL)刚好包括：

分泌的糖苷酶

细胞表面聚糖结合蛋白的补体

TonB依赖性外膜寡糖受体/转运蛋白

细胞质膜中的摄取转运蛋白

细胞质碳水化合物代谢酶

然后它们通过多糖利用位点来获取和利用营养，这使其能在竞争激烈的肠道环境中占据优势的同时，还能影响其他菌的生存。

例如BacteroidesthetaiotaomicronVPI-5482菌株具有88个多糖利用位点，可用于降解各种聚糖，包括饮食衍生和宿主聚糖。还具有灵活的聚糖捕食能力，当膳食多糖变得稀缺时，它可以轻松切换到宿主多糖。在营养缺乏期间，这为肠道细菌组的生态系统提供了整体稳定性。

◆普雷沃氏菌

普雷沃氏菌属以微生物学家ARPrevot的先驱之名命名。普氏菌属包含50多个已鉴定的物种，除了存在于肠道，在人体的口腔和阴道丰度也较高。

虽然都是拟杆菌门下的革兰氏阴性厌氧菌，但普雷沃氏菌属的糖利用和分解能力弱于拟杆菌，并且缺乏参与戊糖磷酸途径的酶，如葡萄糖6磷酸脱氢酶、6磷酸葡萄糖酸脱氢酶，这使它们与拟杆菌属不同。

一项研究利用小鼠研究了拟杆菌和普雷沃氏菌在无菌小鼠体内的相互作用。实验结果显示，当两种细菌同时定植时，拟杆菌的数量超过普雷沃氏菌，但两者的数量都低于它们单独定植时的水平。这表明两种细菌之间可能存在拮抗作用。

通过进行PubMed、WebofScience核心合集和GoogleScholar电子搜索确定了研究。我们发现85篇出版物报告了饮食模式对肠道微生物群落的影响，特别是普雷沃氏菌与拟杆菌(P/B)比率。但单一饮食成分对普雷沃氏菌的影响并不容易预测。

在一项随机对照试验，80名超重参与者被随机分配到不同的干预组或对照组，以比较不同干预措施的效果。发现在普雷沃氏菌与拟杆菌比率(P/B)高的个体比P/B比率低的个体多减重和减脂3.8kg。

高纤维摄入（>30g/10MJ）时：

P/B比率高组减重8.3kg

P/B比率低组减重3.2kg

两组差异达5.1kg

这项研究表明，肠道菌群中P/B比率可能是预测减重效果的重要指标，特别是在高纤维饮食干预中。

最初科学家认为有三种主要的肠型，但随着研究深入，实际上主要确定了两种显著的类型：

以拟杆菌属（Bacteroides）为主导的类型

以普雷沃氏菌属（Prevotella）为主导的类型

第三个与瘤胃球菌有关，但不够明显，因为瘤胃球菌分布在其他两类中。

■饮食习惯与肠型的关系

研究发现，不同地区、不同饮食习惯的人群往往具有不同的肠型特征：

西方饮食人群（如欧美人群）

特点：高蛋白、高脂肪、低纤维

主导菌：拟杆菌较多

传统饮食人群（如非洲农村）：

特点：高纤维、低蛋白、多植物性食物

主导菌：普雷沃氏菌较多

■有趣的研究发现

儿童研究

意大利儿童（西式饮食，低纤维，更多的动物蛋白、脂肪和糖，母乳喂养1年）：拟杆菌占优势

非洲儿童（传统饮食，富含蔬菜和纤维，母乳喂养到两岁）：普雷沃氏菌占优势

母乳喂养的婴儿：双歧杆菌较多

跨文化比较

美国人vs非洲人：饮食习惯不同导致肠道菌群差异明显

城市vs农村：生活方式的差异也会影响肠道菌群构成

总体而言，采用西方饮食的美国人和欧洲人的肠道微生物群往往以拟杆菌属和梭菌目为主，而高纤维、低蛋白饮食的农村人口往往以普雷沃氏菌为主。

两种主要细菌的重要性

拟杆菌和普雷沃氏菌是最常见的两种主要细菌

它们通常占据肠道细菌总量的40%以上

有趣的是，当一种细菌数量多时，另一种就会很少

常规研究方法的特点

科学家们通常用特殊的方法（PCoA和NMDS）来分析样本。这些方法就像在地图上标注位置：相似的样本会被画在一起，不同的样本会被画得远一些。因为这两种主要细菌的变化最大，所以它们在分析中的影响最明显。

研究的挑战

因为肠道菌群比我们想象的要复杂得多，不同的生活方式和饮食习惯会影响肠道菌群，需要更细致的方法来研究和理解肠道健康。

超强的环境适应能力：氧气适应

虽然拟杆菌通常不喜欢氧气，但它们能在极少量氧气存在的环境中生存，这种能力帮助它们在人体组织中更好地定居。例如，脆弱拟杆菌可以在低O2条件下生长，这可能有利于它在含氧宿主组织中建立初始感染。

灵活的饮食习惯

婴儿时期：能利用母乳中的营养物质

断奶后：可以转而消化植物纤维

竞争策略

拟杆菌最神奇的地方在于它的基因特性：

基因的灵活性

在对174个脆弱拟杆菌组临床分离株的研究中，至少有10个编码孔蛋白的不同基因序列和8个青霉素结合蛋白的不同序列，这可能影响生物体的抗菌敏感性。

基因的学习能力

多样的基因版本：同一个功能的基因可能有多个不同版本，能根据环境选择最合适的版本使用。

肠道微生物群中拟杆菌门的数量较多，水平基因转移率较高，这对拟杆菌门与其他细菌之间的微生物组基因转移产生了重大影响，导致整个细菌群落发生重要的遗传变化。

由于拟杆菌的这些特性，它们可能帮助传播抗生素耐药性，这提醒我们要谨慎使用抗生素。

②拟杆菌：肠道中的多面手

拟杆菌是肠道中最稳定和重要的细菌之一，它们具有非常丰富的代谢能力，能够影响人体的多个生理功能。

智能适应系统

拟杆菌属凭借其多功能的多糖利用机制可以降解复杂的植物多糖，如淀粉、纤维素、木聚糖和果胶，使它们成为微生物群中最稳定的成员，并能够作为关键物种影响微生物组。

强大的消化能力

产生多种有益代谢物

能产生有益物质，如短链脂肪酸(SCFA)，包括：琥珀酸、乙酸、丙酸、丁酸。

除此之外，拟杆菌属还能产生神经递质类化合物，如GABA。在一项对人类肠道拟杆菌分离株的研究中，几乎所有分离株都产生GABA，浓度范围很宽(取决于前体可用性和浓度)。有强有力的临床前和临床证据表明微生物群影响神经系统的发育和功能，并可能影响大脑功能和心理健康。

③拟杆菌：肠道的守护者

拟杆菌不仅参与消化，还能保护我们的肠道健康，特别是在抵抗有害细菌入侵方面发挥重要作用。

对抗感染

几种拟杆菌属会产生胆汁盐水解酶，这些酶可解离逃逸肠肝再循环的胆汁酸，这是将初级胆汁酸转变为次级胆汁酸的两步过程的第一步。这种转化过程能够抑制艰难梭菌（一种导致严重腹泻的细菌）的生长。在粪便菌群移植治疗中，这种机制帮助患者预防艰难梭菌感染的复发。研究发现拟杆菌含量越高，艰难梭菌感染的风险越低。

维持肠道屏障，调节微生物平衡

拟杆菌帮助维持肠道壁的完整性，减少炎症反应，保护肠道健康。同时促进有益菌群的生长，增加肠道微生物的多样性。

其他健康影响

④拟杆菌：平衡中的潜在病原体

虽然大多数研究表明拟杆菌对健康有益，但也存在一些复杂性。它们通常是共生生物，但一些拟杆菌属。可能是机会致病菌。

一些情况，包括胃肠道疾病、创伤、癌症和胃肠道手术，可能会使拟杆菌逃离胃肠道中的生态位，侵入其他解剖位置并引起感染。

促进这种入侵的脆弱拟杆菌的毒力因素包括其产生的脆弱拟杆菌毒素(增加通透性并诱导活性氧形成)、裂解粘蛋白多糖的神经氨酸酶和促进脓肿形成的荚膜多糖。

触发条件：

-肠道疾病

-外伤

-癌症

致病机制：

-产生特殊毒素(BFT)，可能损害组织

-分泌能分解粘液的酶

-形成保护性外壳，有助于细菌存活

-可能引发的健康问题

常见感染：

-腹腔感染（最常见）

-血液感染

-皮肤和软组织感染

-肺部感染

-脑部感染

危险信号：

-当肠道屏障受损时，感染风险最高

-如果不及时治疗，可能会扩散到血液中

治疗方法:

甲硝唑是首选药物，其次还有一些抗生素包括：哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南。

治疗注意事项：

-通常需要联合用药，因为感染往往涉及多种细菌

-医院感染可能需要额外的抗生素覆盖

未来随着拟杆菌对抗生素的耐药性增加，需要开发新的治疗策略，预防感染变得越来越重要。

因此，保持肠道健康，避免不必要的抗生素使用，手术时注意预防感染，及时治疗肠道疾病。

⑤拟杆菌：在抗癌中的双重角色

拟杆菌是一类在肠道中常见的细菌，它在癌症发展和抑制中的作用是一个颇具研究价值的话题。

保护与免疫调节

拟杆菌产生代谢副产物，如丁酸盐，对肠道健康具有保护作用。

在一项动物研究中，使用携带肠癌的小鼠模型，发现移植脆弱拟杆菌有助于减少体重减轻并抑制肿瘤生长。

与免疫疗法的协同作用

在接受抗癌药物ipilimumab治疗的小鼠中，脆弱拟杆菌似乎增强了药物效果，并减轻了药物引发的肠道不良反应。

拟杆菌的促癌潜力

携带特定毒素的脆弱拟杆菌可能在特定情况下增加结肠癌风险。有研究指出，结肠癌患者肠道中脆弱拟杆菌毒素基因的数量较多。

一些动物研究也表明，当拟杆菌定殖在肠道时，可以促进肿瘤发生。

未来识别哪些具体的拟杆菌种类最有利于预防癌症，了解哪些种类可能促进癌症发展是重要的研究方向。

⑥拟杆菌：抗炎作用

普通拟杆菌(FTJS7K1)在脂多糖诱导的急性肠道损伤小鼠模型中显示出对急性炎症的显著保护作用，包括恢复因急性损伤而受到干扰的肠道微生物群。

移植物抗宿主病(GVHD)是一种促炎性疾病，由同种异体造血细胞移植后供体T细胞发展而来。在一项临床前小鼠GVHD模型研究中，给予脆弱拟杆菌增强了小鼠肠道的多样性，减少了急性GVHD的发生，并预防了慢性GVHD。

金氏副拟杆菌(P.goldsteinii)已被证明有助于免疫系统的成熟和发展。具体而言，P.goldsteinii促进了CD4+效应T细胞亚型的发育，调节肠粘膜的适应性免疫，从而在肠粘膜的稳态和炎症中发挥重要作用。

β-己糖胺酶是拟杆菌门中的一种保守酶，有助于预防小鼠结肠炎模型中的炎症。

普雷沃氏菌属(Prevotella)是人类体内、特别是在肠道和口腔中常见的细菌群之一，具有多种重要的菌群特性。

①生态位与环境适应

普雷沃氏菌主要存在于人类的口腔和肠道中。在健康的口腔微生物群中，普雷沃氏菌是一种普遍存在的菌种，且在肠道微生物群中占据重要位置。它们通常作为共生菌存在，但在特定条件下可能转变为机会性病原体。

主要栖息地

口腔环境：在牙菌斑、牙周袋等部位常见

消化道：主要分布在结肠和直肠

女性生殖道：在阴道微生物群中也有发现

环境适应特征

普雷沃氏菌是一类严格厌氧的细菌，能够在缺氧环境中生存，这是它们适应宿主微环境的关键特性。它们对宿主的免疫环境具有一定的适应能力，能够调节宿主免疫反应，促进其自身的生存和繁殖。

氧气耐受性：严格厌氧，需要低氧或无氧环境生存

pH适应性：最适pH在6.5-7.0之间

温度要求：37℃为最适生长温度

营养需求：需要特定生长因子，如维生素K和血红素

②代谢特征与营养方式

普雷沃氏菌在代谢方面表现出高度的灵活性，能够利用各种碳源，包括植物性纤维和淀粉。它们能够生成短链脂肪酸，如丙酸和丁酸，这些代谢产物对于宿主的肠道健康具有重要意义。

碳水化合物代谢

主要底物：

-复杂多糖(如木聚糖、果胶)

-植物性纤维

-粘蛋白

代谢产物：

-短链脂肪酸(如丙酸、丁酸)

-琥珀酸

-乳酸

特殊代谢能力

多糖降解酶系统:

-β-木糖苷酶

-α-葡萄糖苷酶

-纤维素酶

蛋白质降解能力:

-产生蛋白酶

-肽酶系统完整

③基因组特征

普雷沃氏菌拥有丰富的基因组多样性，其中某些种类如P.copri表现出显著的遗传多样性。研究表明，这些细菌的不同亚种可能对维持宿主健康或诱发疾病具有不同的功能特性。

基因组结构

基因组大小：2.5-3.5Mb

GC含量：约40-48%

基因密度：每kb约0.9个基因

功能基因特征

-多糖降解酶基因簇

-糖转运体基因

耐药基因：

-β-内酰胺酶基因

-外排泵基因

毒力因子基因：

-粘附素

-溶血素

④肠道分布特点与生态学意义

群落分布特征

-某些人群中可达20%以上

地理分布差异：

-东亚人群中部分人含量较高

-非洲农村人群中含量较高

-西方发达国家人群中含量较低

菌株代谢能力差异

研究表明，西方人群中的普雷沃氏菌(特别是P.copri)往往缺乏有效代谢碳水化合物的能力。这一现象与西方饮食结构有关，通常富含高脂肪和低纤维，这使得某些普雷沃氏菌在这样的环境中生存和增殖的能力受到限制。

而东亚人群的普雷沃氏菌则表现出较强的代谢碳水化合物的能力，尤其在以碳水化合物为主的饮食中，普雷沃氏菌能显著占据主要菌群的组成。

生态适应性

有益作用

-维持肠道屏障功能

-产生有益代谢物：短链脂肪酸、维生素B族

-调节免疫系统：促进Th17细胞分化、调节炎症反应

潜在风险

-机会性感染：在免疫力低下时可能致病、可能参与混合感染

⑥致病机制和触发因素

1.环境因素

-pH值改变：口腔或肠道的pH值显著变化，会促进普雷沃氏菌的生长，特别是在细菌性阴道病或口腔感染中。

-氧化还原电位改变：微环境中的氧气水平异常，过度的厌氧环境可能会促使厌氧细菌大量繁殖。

-营养物质改变：特定营养物质的过度丰富（例如糖类）可能会导致普雷沃氏菌的快速增殖。

2.宿主因素

宿主的状态也是普雷沃氏菌引发感染的重要因素，包括：

-免疫功能低下：免疫抑制治疗、HIV感染或器官移植后的免疫抑制可能使宿主更易受到普雷沃氏菌的感染。

-局部屏障受损：例如粘膜损伤、手术创伤或放化疗后的局部损伤，会使普雷沃氏菌更容易入侵。

3.微生态失衡

-优势菌群改变：抗生素的使用可能导致菌群失调，抑制保护性菌群的生长，使得普雷沃氏菌过度增殖。

-菌群多样性下降：多样性的减少往往会导致生物膜的形成和感染风险的增加。

普雷沃氏菌的致病机制包括以下几种：

1.直接致病作用

普雷沃氏菌通过产生毒素直接致病：包括内毒素和外毒素，这些毒素能够导致组织损伤和炎症。

普雷沃氏菌产生的毒力因子

组织侵袭：普雷沃氏菌还可能释放组织降解酶，破坏周围组织和细胞间连接。

2.免疫介导损伤

-炎症反应激活：普雷沃氏菌的感染可刺激宿主免疫系统，促进炎症因子的释放和趋化因子的产生，导致局部或全身的免疫反应。

免疫失调：T细胞应答的异常可能导致自身免疫反应，使得宿主的免疫反应对自身组织造成损伤。

3.代谢紊乱

普雷沃氏菌在代谢方面的失调可能导致：

-营养物质竞争：普雷沃氏菌可能与宿主或其他细菌竞争营养物质，从而影响宿主的营养吸收。

-有害代谢产物积累：某些代谢产物可能对宿主造成毒性，进一步加重疾病。

⑦感染的信号和治疗

临床表现

普雷沃氏菌感染的临床表现通常包括：

-口腔症状：如牙龈出血、口臭加重和牙周疼痛。

-消化道症状：如腹痛、腹泻和消化不良。

-全身症状：可表现为发热、乏力和体重下降。

实验室指标

-炎症标志物的升高：例如C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)。

-微生物学检查：可以通过检测普雷沃氏菌的丰度来判断感染情况。

治疗方案

1.抗生素治疗

对于普雷沃氏菌感染，通常采用以下抗生素：

首选药物：包括β-内酰胺类、克林霉素和甲硝唑。

用药原则：根据药敏结果选择合适药物，确保足量和足疗程，多考虑联合用药。

2.微生态调节

益生菌补充：可以使用乳酸杆菌和双歧杆菌，有助于帮助恢复健康的肠道微生物群。

益生元应用：如低聚糖和膳食纤维可促进益生菌的生长。

3.免疫调节

免疫功能评估和支持：可使用免疫调节剂和提供必要的营养支持。

治疗注意事项

1.用药监测

2.预防措施

维持良好的口腔卫生和调整饮食结构以避免菌群失调。

3.长期管理

定期复查和生活方式指导用以防止复发。

⑧肠道普雷沃氏菌—饮食与健康

在西方饮食中，梭状芽孢杆菌属(包括瘤胃球菌科和毛螺菌科)通常负责降解膳食纤维。尽管如此，通过增加富含纤维的食物来进行营养干预时，往往会导致普雷沃氏菌数量的增加。

研究也表明，普雷沃氏菌的多样性越高，其在消化多糖和维持肠道稳态方面的能力就越强。在这些发现基础上，研究人员正在努力揭示普雷沃氏菌对于饮食变化和健康状况的具体影响机制，尽管目前对其角色的理解仍存在一定的争议。

共存关系的形成

1.进化适应

普雷沃氏菌和拟杆菌都经过长期进化，形成了与人类肠道共生的关系。它们在进化过程中获得了特殊的代谢能力：

-可以分解复杂的膳食纤维

-与人体免疫系统相适应的表面分子结构

-能够在肠道厌氧环境中生存的代谢系统

2.生态位分配

这两类菌群在肠道中形成了独特的生态位分配：

拟杆菌主要分布在结肠前端，更适应中性偏酸性环境；

而普雷沃氏菌则在结肠后段较为丰富，能够适应更广范围的pH值。

3.不用降解能力

此外它们对不同类型的膳食纤维具有互补性的降解能力。

拟杆菌主导型：

-适应高蛋白、高脂肪的西式饮食

-产生更多支链氨基酸和饱和脂肪酸

-倾向于形成较高的胆汁酸代谢活性

普雷沃氏菌主导型：

-适应高纤维、植物性为主的饮食

-产生更多短链脂肪酸

-有利于维持肠道屏障功能

拟杆菌代谢特点：

-善于降解动物性蛋白质

-产生较多的乙酸盐和丙酸盐

-影响胆固醇代谢

普雷沃氏菌代谢特点：

-擅长发酵复杂碳水化合物

-产生琥珀酸等代谢物

-影响葡萄糖代谢

相互制约机制

1.营养物质竞争

两类菌群之间存在竞争关系

对碳源的竞争：不同种类的膳食纤维

对氮源的竞争：蛋白质和氨基酸

对微量元素的竞争：铁、锌等

2.代谢产物影响

拟杆菌主要通过产生短链脂肪酸(SCFAs)来抑制普雷沃氏菌的生长。乙酸盐是拟杆菌产生的主要SCFAs之一，在酸性环境下可抑制普雷沃氏菌的生长，研究表明高浓度乙酸盐会降低普雷沃氏菌的增殖速率。

拟杆菌还通过琥珀酸途径产生丙酸盐，可降低环境pH值，不利于普雷沃氏菌生长，对普雷沃氏菌的生物膜形成有抑制作用。

普雷沃氏菌发酵碳水化合物产生琥珀酸，高浓度琥珀酸可抑制拟杆菌的生长，影响拟杆菌的代谢通路。

占比此消彼长的原因

1.饮食因素

2.环境因素

pH值变化会影响两种菌群的相对丰度

肠道氧化还原电位的改变会影响菌群平衡

肠道蠕动速度会影响营养物质的可及性

普雷沃氏菌的健康影响机制

炎症反应

一些研究指出，普雷沃氏菌可引发促炎性T细胞(如Th17细胞)的反应。这些细胞分泌多种细胞因子(如IL-17)，加剧局部和全身性炎症，从而可能导致关节和组织的损伤。

代谢影响

普雷沃氏菌与葡萄糖代谢的关系相对复杂。

微生物群失调

doi.org/10.1038/s41579-021-00559-y

编者总结

这两个菌属是中国人群肠道菌群最主要的两个属，两个菌属代表了不同的饮食习惯，展现了肠道菌群令人惊叹的适应能力和复杂的相互作用。它们不仅在进化过程中形成了独特的生态位分配，还通过各自的代谢特长参与营养物质的消化和吸收，还能通过产生多种代谢物来调节人体免疫系统，影响我们的整体健康状况。

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革兰氏阴性菌，非运动性、杆状、可在厌氧条件下生长。普雷沃氏菌包括50多个不同的物种，大多数可以从口腔和肠道中分离出来。还可以通过结合或附着在上皮细胞以外的其他细菌上定植，在以前感染的区域产生更大的感染。

肠道中普雷沃氏菌较低与以下疾病有关：自闭症、过敏、多发性硬化症。普雷沃氏菌丰度的增加也与局部和全身性疾病有联系，包括肠易激综合征(IBS)、牙周炎、细菌性阴道病、高血压、类风湿性关节炎、代谢紊乱和低级别全身性炎症。以及一些神经系统疾病中普雷沃氏菌的丰度也较高：例如精神分裂症、脑瘫。痛风/高尿酸血症中普雷沃氏菌也偏高。阴道粘膜普雷沃氏菌增多与细菌性阴道病有关。这种细菌会破坏阴道的酸度，更容易受到感染。

低脂高纤维饮食可以提升普雷沃氏菌的丰度。

革兰氏阳性菌，厌氧，呈球状，不产生孢子。瘤胃球菌通过分解宿主消化系统的纤维素来获取营养，也能够发酵葡萄糖和木糖以及抗性淀粉。

瘤胃球菌在婴儿过敏、脑瘫、溃疡性结肠炎展现出一定的健康益处。

瘤胃球菌属包括有益菌和有害菌。当长期食用水果和蔬菜时，瘤胃球菌属能够发酵复合糖类，产生乙酸酯、丙酸盐以及具有抗炎效益的丁酸盐。而过量食用肉类会增加有害的瘤胃球菌。益生菌如嗜酸乳杆菌和长双歧杆菌显著促进瘤胃球菌生长。

革兰氏阴性、不形成孢子、厌氧和杆状细菌，是人类常驻菌群。拟杆菌参与人体结肠中许多重要的代谢活动，包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。

但当拟杆菌能够逃到肠道以外的身体其他部位时，它们就会充当致病菌，导致脓肿和其他感染。脆弱拟杆菌丰度较高与结直肠癌的发病率增加有关，而多形拟杆菌与自身免疫性疾病存在关联。

增加肠道中拟杆菌数量的最好方法是增加纤维和抗性淀粉的摄入量——所以多吃含低聚果糖的多叶蔬菜、豆类、种子、坚果等。

又名普拉梭菌，革兰氏阴性，对氧极度敏感。是丁酸的重要生产者之一，具有抗炎作用，维持细菌酶的活性，保护消化系统免受肠道病原体的侵害。通过产生丁酸，由助于保持肠道内壁的完整性，丁酸盐可以通过抑制NF-κB转录因子激活、上调PPARγ和抑制干扰素γ来减轻肠黏膜炎症，对维持肠道稳态非常重要。

患有慢性便秘、乳糜泻、肠易激综合征和炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的个体中这种微生物的数量减少。此外，在2型糖尿病、结直肠癌和银屑病患者中观察到较低水平的F.prausnitzii。

高肉、高脂肪、高糖、高度加工食品和低纤维饮食会降低F.prausnitzii的数量，而高纤维、低肉的饮食会增加F.prausnitzii的数量。除此之外，菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖等益生元可增加F.prausnitzii的数量。

革兰氏阳性细菌，杆状，不形成孢子。它们可以是能动的或不能动的，如果能动，它们就有鞭毛。该细菌从碳水化合物或蛋白质中产生有机酸混合物，其可能包括大量的丁酸、乙酸和甲酸。

真杆菌通过产生丁酸，促进肠道完整性，抑制促炎细胞因子，上调抗炎细胞因子，预防肠道炎症、有助于肠道健康。然而少数菌种可与其它兼性厌氧菌造成混合感染，引起人心内膜炎，盆腔炎等疾病。真杆菌属还通过胆汁酸代谢促进肠道和肝脏健康。真杆菌可以改善自闭症儿童症状和肠道问题、以及有助于避免患上痴呆症，重度抑郁症的真杆菌水平较低。

真杆菌属会随着饮食中蛋白质/脂肪百分比的增加而减少，地中海饮食可以增加肠道中真杆菌属（Eubacterium）的数量。

属于革兰氏阳性菌，专性厌氧、形成孢子、能动。Lachnoclostridium属包括来自Lachnospiraceae科和几个梭菌簇的生物，例如梭菌XIVa。这类细菌能够发酵多糖类物质产生短链脂肪酸，如丁酸和乙酸等。这些物质对肠道上皮细胞的生长和肠道屏障功能的增强具有积极作用，同时也具有抗炎作用。

Lachnoclostridium属的相对丰度在一些疾病中有所变化，如：在肠炎病变和肠道肿瘤中相对丰度增加，在肝脏脂肪变性和代谢性疾病中相对丰度增加；

在自身免疫性疾病以及肌肉减少症、桥本甲状腺中相对丰度降低。Lachnoclostridium的丰度降低与蛋白质处理和营养物质转运等功能通路的下调有关。

一些天然化合物有助于增加Lachnoclostridium的丰度：包括甜菜碱、蓝莓和蔓越莓花青素提取物、西藏茶多糖、白藜芦醇、红曲米、黄芩素、人参皂苷Rg1；增加水果和蔬菜的摄入量、地中海饮食、高粗粮饮食、低热量饮食也有助于增加Lachnoclostridium的丰度。

革兰氏阳性、严格厌氧，通常为球形或椭圆形、不能运动。所有Blautia菌株都可以利用葡萄糖，但不同菌株对蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、鼠李糖和棉子糖的利用能力不同。Blautia发酵葡萄糖的最终产物是乙酸、琥珀酸、乳酸和乙醇，乙酸盐可以抑制病原菌，有抗炎作用。

Blautia属目前根据公布的有效名称物种共计20个，包括：B.Hydrogenotrophica、B.coccoides、B.wexlerae、B.hansenii、B.producta。

该属中的物种水平在老年患者中经常减少，在结直肠癌患者的黏膜样本中水平降低，在肠易激综合征(IBS)患者中水平升高。

可以通过食物（富含Omega-3的食物、糙米、大麦、迷迭香、黄酮类、高谷物饮食）或者益生元（二甲双胍、黄连素、小檗碱、红花油、丁酸钠、抗性淀粉（II、IV型）、橙子（果胶/黄烷酮）、葡萄籽多酚/酒、亚麻籽、维生素D3）来增加，而抗生素（氟喹诺酮和克林霉素）、高胆汁酸、饮酒、缺乏乳酸菌会导致减少Blautia。

是小的、厌氧或微需氧的革兰氏阴性球状或杆状菌，因次也被翻译成小杆菌属。大部分菌种不形成孢子、不运动。属于厚壁菌门，韦荣氏球菌科，代谢碳水化合物，产生琥珀酸和乙酸，丙酸，丁酸，产生组胺，过氧化氢酶。

该菌属物种被发现出现在人体全身各个部位，包括骨骼和血液，但是主要从人体粪便，口腔以及上呼吸道，阴道等部位分离或发现，属于人体肠道核心菌。当在肠道中检出“Dialisterinvisus”与疾病无关，但是当在尿液中发现时，可能与尿路感染有关；当在口腔中检出“Dialisterinvisus”，它通常与冠周炎、边缘和根尖周炎、龋齿、口臭和牙髓感染有关。特别是“Dialisterpneumosintes”被认为是一种新的牙周病病原体。

酸奶、胡桃、芽孢杆菌补充、双歧杆菌补充、菊粉以及运动可增加肠道Dialister属的丰度。

属于专性革兰氏阳性厌氧菌,轻微弯曲，杆状，并通过多个亚末端鞭毛运动。罗氏菌属代谢膳食成分，刺激其增殖和代谢活动。产生短链脂肪酸(乙酸，丙酸，丁酸)，从可发酵的膳食碳水化合物中产生了大量的丁酸盐。影响结肠运动，具抗炎特性。

罗氏菌属可以分泌各种分子，与宿主和消化道的其他细菌相互作用。罗氏菌属可以改善肠道生物多样性，提高葡萄糖耐受性，帮助减肥，使结肠细胞恢复活力。Roseburia也可以作为症状性病理(如胆石形成)的生物标志物，或作为益生菌修复有益菌群。

植物性食物（例如水果和蔬菜）、全谷物、豆类和坚果可以促进罗氏菌属的增加，β-葡聚糖（蘑菇、燕麦）、几丁质、青香蕉粉、菊粉、膳食多酚等益生元也被证明可以增加罗氏菌属的丰度。

是一种专性厌氧、革兰氏阴性、能动的细菌，细胞呈现棒状形，可形成圆形菌落。鞭毛排列单质的，在35到39℃、PH为7的生长最佳。能够从苦杏仁苷、l-阿拉伯糖、熊果苷、纤维二糖、纤维二糖苷、d-果糖、α-半乳糖苷、龙胆二糖、d葡萄糖，糖原，菊粉，麦芽糖，鼠李糖和蔗糖获取营养，主要发酵产物为丁酸盐、乙酸盐、氢气和乳酸盐。

炎症性疾病中Gemmiger的丰度显著较低，Gemmiger和粪球菌被确定为克罗恩病和健康人分类的重要特征。研究表明Lachnospira可能对炎症有保护作用。

菌体呈梭状，又称梭状芽孢杆菌属或厌氧芽孢杆菌属，芽孢常比菌体大，是一类能产生内生孢子的厌氧性革兰氏阳性菌。除了产气荚膜梭菌无鞭毛外，大多有鞭毛，专性厌氧。大部分的梭菌属可以水解糖、蛋白质，又可产生外毒素，成为一些疾病的原因。

多数为非致病菌，少数为致病菌。常见致病厌氧芽孢梭菌主要有破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌和艰难梭菌等。破伤风梭菌是破伤风的病原菌；产气荚膜梭菌广泛存在于自然界及人和动物的肠道中，引起气性坏疽和食物中毒的主要病原菌。肉毒梭菌在在厌氧条件下产生肉毒毒素，人体的胃肠道很适于肉毒杆菌居住，而肉毒毒素对酸的抵抗力特别强，胃酸溶液24小时内不能将其破坏，食入和吸收这种毒素后发生食物中毒，神经系统将遭到破坏，出现恶心、呕吐、头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状，死亡率极高。

革兰氏阴性、专性厌氧、不形成孢子、不活动、呈杆状，中等大小的细菌，已经鉴定分离出20多个物种。一些报道证实P.distasonis拥有N-聚糖的代谢途径，并在体外粪便发酵中具有木葡聚糖降解能力。P.distasonis的发酵可以产生甲烷。副拟杆菌属有助于消化我们无法以其他方式处理的高纤维饮食，并且在抗性淀粉饮食中丰度增加。

属于拟杆菌门的一种革兰氏阴性细菌，专性厌氧，呈直或略微弯曲的棒状，末端为圆形。不会形成孢子。细胞通常单独或成对出现，偶尔以较长的细丝出现。不运动，可将色氨酸水解为吲哚。葡萄糖代谢终产物是琥珀酸和少量的乙酸，丙酸。

Alistipes可能对包括肝纤维化、癌症免疫治疗和心血管疾病有保护作用。相比之下，其他研究表明Alistipes在结直肠癌中具有致病性，并且与抑郁症有关。

肝纤维化中Alistipes减少，在NASH和NAFLD等其他纤维化疾病中也可以看到肝纤维化患者的Alistipes丰度降低。心房颤动患者Alistipes减少，Alistipes和链球菌之间存在潜在的拮抗作用。高血压中Alistipes有助于炎症和上皮细胞的改变。已发现Alistipes作为潜在的病原体可能会诱发结直肠癌。

然而Alistipes的增加也与一些疾病有关，抑郁患者中Alistipes增加，Aistipes丰度的增加还可能与GABA增加有关。

革兰氏阳性，严格厌氧，呈直的或略微弯曲的棒状细胞，有的可能呈螺旋状。存在于大多数健康人的肠道里，可能是一种潜在的有益菌，参与多种碳水化合物的代谢，尤其水果蔬菜中的果胶的能力很强。

发酵果胶、聚半乳糖醛酸、果糖和纤维二糖等。乙酸盐、甲酸盐、乙醇和CO2是聚半乳糖醛酸和果胶发酵的主要最终产物。也可能产生少量的H2。果胶发酵时也会产生甲醇，不产生琥珀酸盐、丁酸盐和丙酸盐。

增加的方法：食用富含纤维的植物性饮食，摄入果胶、β-胡萝卜素、维生素E、洋车前子、茶多糖等植物性化学物质。而食用油炸食品、吸烟会使毛螺菌属减少。

革兰氏阴性专性厌氧菌，多形棒状杆菌，不运动、不形成孢子。可产生短链脂肪酸，包括乙酸盐和丙酸盐，并可能与宿主的代谢状态和情绪有关。随着年龄的增长（1至60岁），该菌数量逐渐增加，维持在高水平，但随着年龄继续增加，老年人（>60岁）的其数量反而减少。

考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）还有助于阻止艰难梭菌定植、帮助减肥和有助于肺癌的免疫治疗。

菊粉、岩藻多糖、中等剂量木糖醇可以增加Phascolarctobacterium的丰度，但是低聚果糖的补充会降低Phascolarctobacterium。此外，小檗碱和二甲双胍可以显著增加这种菌。

革兰氏阴性，专性厌氧，嗜中温，亲糖，杆状，不产芽孢，不运动。发酵各种碳水化合物，终产物是乙酸、丙酸和乳酸。属内成员有三个种：Megamonashypermegas（趋巨巨单胞菌）、Megamonasfuniformis（单形巨单胞菌）、Megamonasrupellensis。

动物脂肪摄入过多会导致巨单胞菌属丰度降低，而玉米，马铃薯等富含抗性淀粉的食物以及燕麦阿拉伯木聚糖、桑叶粉可以增加巨单胞菌的丰度。

细胞呈球状，有时椭圆形，成对或短链，革兰氏阳性，不运动，严格厌氧。最适生长温度约为37℃。

丁酸的重要生产者之一。粪球菌可用作评估人体胃肠道健康状况的微生物生物标志物，Coprococcus属的细菌可能有助于抑制免疫反应，降低过敏反应的严重程度；Coprococcus的细菌还有助于对ACE抑制剂产生耐药性，ACE抑制剂是用于治疗高血压的主要药物类别之一。

在抑郁、帕金森病(PD)、幼儿语言发育障碍，认知、自闭症、睡眠、便秘、慢性肾病、早期乳腺癌、慢性广泛性肌肉骨骼疼痛、慢性疲劳等疾病中粪球菌属（Coprococcus）的丰度较低。

而在体重，胆固醇过高和银屑病患者中粪球菌属（Coprococcus）丰度过高。

使用小檗碱、二甲双胍、甘草甜素，以及补充维生素D、抗性淀粉可以使粪球菌属丰度增高。

严格厌氧的革兰氏阳性多形性杆状细菌，不运动、过氧化氢酶阴性、不形成孢子。末端常常分叉，故名双歧杆菌。该属比较典型的特征是单糖的分解代谢（即所谓的果糖6-磷酸途径），主要发酵葡萄糖产生乳酸和乙酸和少量乙醇。

双歧杆菌产生硫胺素（维生素B1）、核黄素（维生素B2）、维生素B6和维生素K。可能还具有合成叶酸、烟酸（维生素B3）和吡哆醇（维生素B6）的能力。双歧杆菌代谢产物还包括γ-氨基丁酸(GABA)和生物素。

肥胖、糖尿病和过敏等各种疾病都与生命各个阶段的双歧杆菌数量减少有关。双歧杆菌有助于改善消化问题，抗菌和病毒、抗炎、改善血糖控制，降低血脂水平，提高免疫力，表现出抗氧化活性，有助于预防湿疹，缓解压力和过敏。在肝病、过敏性疾病、精神性疾病、代谢性疾病中具有一定的有益作用。然而双歧杆菌侵入其他组织可能造成感染或败血症。

导致减少的因素包括：年龄（年龄增加）、饮食（精制碳水化合物，加工食品等，缺镁铁饮食、高脂肪饮食）、疾病（肠病，炎症，代谢性疾病）、生活方式（缺乏运动、过度使用抗生素、酗酒等）、其他因素（比如感染，菌群失衡）

增加双歧杆菌的因素包括：补充益生菌、吃发酵食品、增加特定膳食补充剂，比如低聚果糖，抗性淀粉，白藜芦醇、镁、绿茶、水苏糖，杏仁/杏仁皮、岩藻多糖、大麦、菊芋、阿拉伯木聚糖、菊粉等；多样性饮食；合理运动和良好睡眠，清洁的水源等。

革兰氏阳性兼性厌氧或微需氧的棒状细菌，呈细长的杆状，但无分枝，无芽孢，不具有鞭毛或纤毛，能够在无氧或微氧条件下进行发酵，主要产生乳酸作为碳水化合物发酵的主要代谢终产物。乳杆菌属的成员已有超过200种，主要有德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、惰性乳杆菌等。

乳杆菌是一种益生菌，对人体健康有着重要的作用：包括维护肠道菌群平衡，改善消化功能，提高免疫力，缓解过敏反应，降低胆固醇，改善口腔健康。乳杆菌对于肠道健康尤为重要，乳杆菌通过促进粘液分泌增强胃肠道屏障，诱导抗菌肽表达，通过产生短链脂肪酸刺激紧密连接的形成，细菌素抑制或杀死其他细菌，竞争结合位点抵抗病原体。

乳杆菌在其他疾病中也有一定作用，包括在特应性皮炎、牙周疾病、呼吸系统疾病、系统性红斑狼疮中具有一定保护作用。

然而，乳杆菌可能也是一种机会病原体，可引起脓肿、菌血症、心内膜炎、肺部感染和新生儿脑膜炎等多种感染。

饮食中富含益生元的食物，如蔬菜、水果、全麦面包等，以及食用发酵食品和一些天然生物活性成分包括绿茶与异麦芽低聚糖、姜黄素、白藜芦醇、葡萄多酚可以促进乳杆菌的生长。

相反，高脂肪、高糖、高盐等不健康的饮食习惯会抑制乳杆菌的生长。长期使用抗生素、非甾体抗炎药等药物会破坏肠道菌群平衡，抑制乳杆菌的生长。缺乏运动、长期处于压力状态等生活方式也会抑制乳杆菌的生长。

阿克曼菌属具有促进肠道屏障完整性、调节免疫反应、抑制炎症、防止体重增加、降低某些心脏病风险，如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存等健康特性；有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。缺乏或减少与多种疾病(如肥胖、糖尿病、肝脂肪变性、神经退行性疾病、炎症和对癌症免疫治疗的反应)有关。

然而Akkermansia增殖异常，从而可能导致肠道屏障损伤，诱发肠道炎症、脂多糖进入血液的增加、自身免疫性疾病，神经退行性疾病等有关。

含有高水平多酚和鱼油的食物是提高A.muciniphila菌最好的食物。例如红酒中的白藜芦醇、辣椒中的辣椒素、百里香中的百里酚、肉桂中的肉桂酸、迷迭香中的迷迭香酸。其他常见的高多酚食物包括葡萄、橄榄、菠菜、李子和桃子等。一般来说，颜色越深越好。此外，补充补充膳食纤维，选择有机产品，避免高脂肪饮食和酒精都有助于提升阿克曼菌属的丰度。

革兰氏阴性细菌，适生长温度约为37°C，大多数为好氧生物，埃希氏菌属细菌既能够利用氧气进行呼吸代谢，产生能量。也可以进行发酵代谢，利用糖类等有机物产生能量。它可以与厌氧菌共生，分解单糖、二糖和复杂多糖，为肠道提供能量和营养物质。

它的存在和代谢活动间接影响短链脂肪酸的生成，大肠杆菌可以产生多种神经递质，如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和乙酰胆碱。这些神经递质可以通过影响神经元活动和调节情绪、压力反应等方式，对神经系统功能产生影响。

大肠杆菌在正常情况下对人体无害，但某些菌株也可能引起感染和疾病。例如，某些产生肠毒素的毒力菌株的大肠杆菌可引起食物中毒，导致胃肠道症状，如腹泻、呕吐和腹痛。还会破坏肠道屏障完整性，激活肠道黏膜免疫。炎症性肠病（IBD）和结直肠癌中大肠杆菌的数量显著上升。

此外，大肠杆菌也可能引起泌尿系统感染和其他感染性疾病。动脉粥样硬化患者中，埃希氏菌属的丰度明显增加；糖尿病患者的埃希氏菌属相对丰度较高；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和多动症（ADHD）中埃希氏菌属也较高。

埃希氏菌属的增加与二甲双胍的副作用有关，二甲双胍的使用会导致埃希氏菌属的丰度增加，埃希氏菌属的增加还可能与肠道炎症和代谢紊乱有关。肉桂皮油、抗性淀粉（III型）、

甘草酸、维生素D、石榴、大蒜（大蒜素）、黄芪属、蔓越莓低聚糖、乳铁蛋白、黄芩汤、苍耳精油等饮食或补充剂有助于减少埃希氏菌属过度生长。

链球菌属（Streptococcus）是革兰氏阳性菌，呈球形或卵形，通常成链排列或成对排列，广泛存在于人类粪便和鼻咽中。大多数不致病。医学上重要的链球菌主要有化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌等。

StreptococcusLJ-22表达β-葡萄糖醛酸酶将甘草酸代谢为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸（GAMG）。GAMG对脂多糖诱导的RAW264.7细胞具有抗过敏活性。SGG可能通过消除单宁酸对肿瘤细胞的毒性来促进结直肠癌的发展。S.thermophilusGIM1.321很高的β-葡萄糖苷酶生产能力，可以降低血压并发挥抗氧化作用。

肺炎链球菌是引起人类疾病的重要病原菌，肺炎链球菌通过胞外酶系统获得大量的碳和氮，胞外酶系统允许多糖和己糖胺的代谢，并对宿主组织造成损害并使其定植。

血链球菌是口腔生物膜发育的开拓者和关键角色。除了在口腔中作为主要定居者的作用外，血链球菌还被广泛认为是感染性心内膜炎，心脏瓣膜或心内膜感染的病因。在一般条件下血链球菌定植于牙菌斑中，对人体无害，但当其通过口腔内的微小创口进入血液循环引起菌血症，就有可能引发感染性心内膜炎。

一种厌氧或微需氧的、耐胆汁、降解糖、非运动性且不形成孢子和球杆菌形的短杆状革兰氏阴性球杆菌。肠道Sutterella中主要分为两大类，分别为华德萨特菌(Sutterellawadsworthensis)和粪链球菌(Sutterellastercoricanis)。

Sutterella通常与人类疾病有关，例如自闭症、唐氏综合症和炎症性肠病(IBD)，但这些细菌对健康的影响仍不清楚。Sutterella属的成员是肠道重要的共生菌，在健康成人的十二指肠中含量丰富，朝向结肠的梯度逐渐减小。在人类胃肠道中具有轻度促炎能力，Sutterella会过分泌IgA蛋白酶，降解IgA，从而降低肠粘膜中IgA的浓度，损害肠道抗菌免疫反应功能。

补充低聚半乳糖(GOS)以及低聚果糖(FOS)和维生素D有助于增加Sutterella的丰度，而岩藻多糖具有降低Sutterella丰度的作用；此外，Sutterella显示对甲硝唑的耐药性。

也被称为硫酸盐还原菌，非发酵性、厌氧性、革兰氏阴性杆菌，在25至40摄氏度之间的温度下生长速率理想。已有12个属40多个种，一般具有产生乙酸，消耗乳酸特征中的一种或多种。四种脱硫弧菌种均与人类感染有关（主要是腹部）：Desulfovibrio.fairfieldensis、Desulfovibrio.desulfuricans、Desulfovibrio.Piger、Desulfovibrio.Vulgaris。

革兰氏阴性、不形成孢子的厌氧菌，球状、多形性小球（坏死梭杆菌）到杆状的一系列细胞形态。梭杆菌细胞通过发酵碳水化合物和蛋白获得能量。这种发酵产生丁酸盐，在某些情况下产生乙酸作为主要的代谢副产物。其中具核梭杆菌是少数利用氨基酸分解代谢来提供能量的非产孢厌氧物种之一，能使用谷氨酸、组氨酸和天冬氨酸。

F.nucleatum在有助于牙周健康和疾病的生物膜中发挥不可或缺的有益作用。在牙菌斑生物膜中，具核梭菌作为桥梁生物在结构上起到支持作用，将主要定植菌（如链球菌属）与主要厌氧的次级定植菌连接起来，梭杆菌细菌素可以通过去除特定的口腔或肠道微生物来促进其他微生物的生长。

梭杆菌作为主要病原体侵入人类宿主的能力很强，其中具核梭杆菌和坏死梭杆菌是可怕的厌氧病原体之一，最常存在于口腔、牙菌斑中，与牙周病、急性坏死性牙龈炎、口腔癌、溃疡性结肠炎、克罗恩病和结直肠癌有关。结直肠癌患者粪便样本中，具核梭杆菌高，此外在肿瘤复发患者中肠菌具核梭杆菌含量明显升高。

此外，痛风患者中梭杆菌丰度增加，胰腺导管腺癌中梭杆菌fusobacteria较少。

梭杆菌属对粘菌素和卡那霉素敏感，一些菌株产生β-内酰胺酶并对青霉素耐药。

一组呈黄色、杆状的革兰氏阴性菌。是兼性厌氧菌，氧化酶阴性。非包膜、非孢子形成的活动杆菌，具有周毛鞭毛。可以利用D-木糖、D-核糖、麦芽糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-果糖、海藻糖和D-甘露醇作为能量代谢的碳源。

泛菌属有20多个物种，其中90%以上的感染与2个物种有关：Pantoeaagglomerans、Pantoeadispersa。这种细菌会导致新生儿ICU中的机会性血流感染。Pantoea可作为社区获得性感染（包括职业接触）或医院获得性感染引起人类感染。Pantoea引起的感染的临床结果包括感染骨骼、关节、滑膜引起化脓性关节炎、骨髓炎或滑膜炎，包括但不限于心内膜炎、眼内炎和皮肤感染。

成团泛菌已表现出对多种抗生素的耐药性，包括早代青霉素、早代头孢菌素、广谱头孢菌素和抗假单胞菌青霉素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、TMP-SMX和四环素。许多泛菌菌株显示出惊人的环境多功能性和适应性，并具有多种生物合成和生物降解能力，可用于农业、环境和临床环境中的潜在有用应用。

为肠杆菌科中一类有荚膜的革兰氏阴性杆菌，不运动，兼性厌氧，氧化酶为阴性，并从乳糖产生酸和气体。是一种机会性病原体，本属中肺炎克雷伯氏菌与人类关系密切。肺炎克雷伯菌可以自然存在于健康个体的肠道和呼吸道中，具有健康免疫系统的人很少发生感染疾病。

但当细菌直接进入人体内时，通常会发生克雷伯菌感染。这种细菌都与脑膜炎，腹膜炎，败血病和肺炎有关。肺炎克雷伯菌是引起肺炎的人类呼吸系统的主要病原体之一。甚至还会导致鼻部、眼部、尿道感染。

K.ozaenae被认为是萎缩性鼻炎的病因；K.rhinoscleromatis可导致缓慢进展的疾病，称为鼻硬化症；K.oxytoca与新生儿菌血症有关。

克雷伯菌感染通常发生在由于年龄，酒精滥用或糖尿病等导致免疫功能低下人群，并且通常以医院感染的形式出现。此外，易感因素包括营养不良，接触程度，不卫生的环境和遗传易感性等。

一般可用阿扎坦（aztreonam）；喹诺酮类；第三或第四代头孢菌素，例如罗芬（头孢曲松）；碳青霉烯类，例如Primaxin（亚胺培南/西司他丁）；青霉素，例如佐辛（哌拉西林-他唑巴坦）等抗生素进行治疗。

该属的典型菌种是Eggerthellalenta（迟缓埃格特菌）。Eggerthellalenta是一种正常的人类微生物菌群，它是厌氧的、不产生孢子的、革兰氏阳性的。然而，Eggerthellalenta（迟缓埃格特菌）可引起血流感染，被认为是一种机会性人类病原体。越来越多的研究表明，它也可能是人类的重要病原体，甚至在某些条件下引起危及生命的感染。Eggerthellalenta已从血液、脓肿、伤口、皮肤溃疡、产科和泌尿生殖道感染以及腹腔内感染中分离出来。

用药：对抗迟缓肠球菌感染最有效的抗菌药物是甲硝唑、阿莫西林克拉维酸和碳青霉烯类；它对头孢曲松具有耐药性。头孢唑肟，也显示出良好的疗效，健康饮食分数越高，该菌的丰度相对更低。

该菌的典型菌种是Flavonifractorplautii，是人类肠道微生物中一种常见的专性厌氧菌，通常黏附在肠壁上，在粪便中可提取得到。Flavonifractorplautii及其主要效应物顺乌头酸可以通过改善动脉功能和减少炎症来防止动脉僵硬。这个细菌还有一个超能力，它可以「吃掉」红细胞的A抗原。

Flavonifractorplautii可以通过裂解类黄酮分子的C环来降解类黄酮。黄酮类化合物是人类饮食的重要成分，主要由具有广谱药理活性的多酚类次级代谢产物组成。从流行病学、临床前和临床研究中积累的证据支持这些多酚在预防癌症、心血管疾病、2型糖尿病和认知功能障碍方面的作用。

几种常见的食物，如茶、咖啡、苹果、番石榴、榄仁树皮、葫芦巴籽、芥菜籽、肉桂、红辣椒粉、丁香、姜黄和豆类，都含有大量的类黄酮。因此为了最大限度发挥类黄酮在结直肠癌中的潜在有益作用和生物利用度，需要控制Flavonifractorplautii其丰度。

但是，个别研究报道口服Flavonifractorplautii（一种在绿茶摄入量中增加的肠道细菌）可通过抑制IL-17信号传导促进小鼠急性结肠炎的恢复。口服Flavonifractorplautii可有效抑制小鼠的Th2免疫反应，可能有助于减轻抗原诱导的Th2免疫反应。

Oscillibacter革兰氏染色阳性，酰基类型是乙酰基。主要的细胞壁糖是半乳糖，属于厚壁菌门，主要的菌种有Oscillibacterruminantium、Oscillibactervalericigenes。

Holdemania通常被认为是人体肠道正常菌群的一部分，在维持肠道微生态平衡中起一定作用，大多数情况下，Holdemania属菌不会引起疾病，是人体共生的细菌。但在某些情况下，如免疫功能下降等，Holdemania可能会导致机会性感染，如腹泻等。

有研究显示Holdemanella属与脂质和葡萄糖代谢受损有关，其在II型糖尿病和肥胖等代谢性疾病中具有潜在危害作用。此外研究发现妊娠晚期母体肠道微生物群中霍尔德曼菌的丰度较高，与婴儿食物过敏的发生率较低有关。另外中国帕金森病患者的粪便中富含霍尔德曼菌。鸭肉、羊肉、乳制品和藻类蔬菜等饮食因素会增加Holdemanella属的相对丰度。锌过载时Holdemania的丰度也会增加。

弯曲杆菌属，是革兰氏阴性螺旋，杆状或弯曲细菌，是引起肠道感染的细菌，是引起全世界腹泻病最常见的细菌原因之一。其可以急性肠炎（腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热等），肠外感染，严重会导致并发症，包括格林-巴利综合征。

弯曲杆菌可以使未煮熟的鸡肉、蔬菜水果、各类熟食品、牛奶、海鲜类等受到污染，还可以感染宠物，通过动物粪便对水源的污染或人和动物的接触传播，从而引起腹泻或者中毒。

任何人都可能感染，婴儿和儿童感染弯曲杆菌的几率比成人高，大多数弯曲杆菌感染是自限性的，也就是说大多数弯曲杆菌病无需任何其他治疗即可痊愈，严重时需抗生素如阿奇霉素治疗。

预防弯曲杆菌感染需注意饮食卫生，加强食品加工过程的卫生控制，避免生食易感染动物产品等。

“唉，昨晚又没睡好！”

失眠已经严重影响着一部分人们的生活。失眠后会引起烦躁、白天嗜睡、精力不足、内分泌系统紊乱、认知功能受损、免疫力下降甚至易得心脑血管疾病。

据中国睡眠研究会等机构统计，中国有超3亿人存在睡眠障碍。其中，19—25岁年轻人经常熬夜至零点以后；19—35岁青壮年是睡眠问题高发年龄段。并且由于当代社会压力增加，失眠率还在不断攀升。

褪黑素于20世纪50年代首次被发现并表征，从那时起，广泛的研究揭示了它的生产、功能和潜在的治疗应用。

褪黑素作为改善睡眠质量和调节昼夜节律紊乱的补充剂已广受欢迎。除了在睡眠调节中的作用外，褪黑素还被发现具有抗氧化、抗炎、免疫调节和神经保护特性。它影响生殖过程、心血管健康、胃肠功能以及其他生理系统。

近年来，褪黑素和肠道微生物群之间的关系已成为一个令人着迷的研究领域。研究表明褪黑素和肠道微生物之间存在双向作用，强调了肠道微生物群对褪黑激素产生和代谢的潜在影响，以及褪黑激素对肠道微生物组成和功能的影响。

褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)最早于1958年在牛松果体中发现并分离出来，因其能够美白青蛙皮肤，研究人员一开始认为作为一种“美白因子”，并将其命名为“褪黑素”。

后续的研究才证明了其在调节生物节律和睡眠模式中的作用。

注：褪黑素是一种具有3-胺基和5-甲氧基的吲哚胺，因此具有两亲特性(同时具有亲水性和亲脂性)。

褪黑素的化学结构

MinichDM,etal.Nutrients.2022

色氨酸是合成褪黑素的原料

松果体通常在黑暗环境中产生褪黑素，褪黑素生物合成从色氨酸开始，接着色氨酸转化为血清素(5-羟色胺)。5-羟色胺会经历两个酶促反应：首先，N-乙酰基转移酶进行N-乙酰化，产生N-乙酰-5-羟色胺。

然后，通过羟基吲哚-氧-甲基转移酶的作用，甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到N-乙酰血清素的5-羟基。N-乙酰基转移酶是褪黑素合成的限制步骤，它具有昼夜节律，夜间活动是日间活动的50到100倍。

褪黑素的生物合成途径

Miranda-RiestraA,etal.Molecules.2022

其他部位也可以产生褪黑素

值得注意的是，其他组织和器官也会产生褪黑激素，包括视网膜、胃肠道、皮肤和免疫细胞。其在胃肠道中的浓度比血清中的浓度高10至400倍。

注：胃肠道中的褪黑素主要由肠嗜铬细胞、某些类型的免疫细胞和肠道共生细胞产生。肝脏几乎会降解所有褪黑素，这表明胃肠道褪黑素仅限于肠-肝轴，而不是循环到其他器官，并且它在局部发挥作用。

在这些外周组织中，褪黑素的产生可能不会直接受光暗周期调节，但可能受到其他因素（例如饮食和局部信号）的影响。

褪黑素在体内的合成

平均而言，松果体每天产生0.1至0.9毫克褪黑素。但一些因素会影响褪黑素的分泌。

光照

光照对于调节褪黑素的产生起着至关重要的作用。视网膜中称为本质光敏视网膜神经节细胞(ipRGC)的特殊细胞可检测光并向下丘脑视交叉上核(SCN)发送信号。

当暴露于光，特别是蓝光时，这些细胞会抑制褪黑素的产生。这是因为光照会抑制血清素N-乙酰转移酶和N-乙酰血清素O-甲基转移酶的活性，这些酶参与褪黑素合成。

RepovaK,etal.IntJMolSci.2022

在没有光的情况下，例如在夜间，褪黑素合成的抑制被消除。SCN向松果体发出信号，以增加褪黑素的产生。因此，褪黑素水平上升，促进困倦并帮助调节睡眠-觉醒周期。

生物钟

年龄

婴儿的褪黑素分泌和昼夜节律要到三个月左右才会发育。母乳喂养的婴儿可以从母乳中获得褪黑素。

从婴儿期到青春期，褪黑素的分泌水平随着年龄增长并达到稳定水平，然后从二十多岁开始随着年龄的增长而缓慢下降。儿童通常比成人产生更多的褪黑素。这也是为什么年长者常常会有睡眠质量下降的问题。

色氨酸可用性

充足的色氨酸对于合成血清素是必要的，血清素进一步转化为褪黑素。

药物和化学物质

某些药物和化学物质可能会影响褪黑素的分泌。例如，一些抗抑郁药物、抗高血压药物和咖啡因都可能抑制褪黑素的产生。

疾病和身体状况

一些疾病和身体状况也会影响褪黑素的分泌。例如，睡眠障碍、抑郁症、焦虑症和肾脏疾病等都可能干扰褪黑素的正常分泌。

值得注意的是，褪黑素产生的调节是复杂的，涉及多种因素之间的相互作用。昼夜节律紊乱，例如轮班工作、时差反应或夜间暴露在人造光下，可能会影响褪黑素的产生并扰乱睡眠模式。

总体而言，褪黑素的产生主要受到昼夜节律的调节，其中光照在抑制褪黑素合成中起着关键作用。黑暗和色氨酸的可用性促进褪黑激素的产生，有助于调节睡眠-觉醒周期并促进健康的睡眠模式。

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抗氧化、抗炎作用

许多研究已确定褪黑素是一种强大的自由基清除剂，甚至可能是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂。体外和体内研究证明了褪黑素在抗氧化防御、减少氧化应激和抗炎过程中的作用。

褪黑素具有非常强的抗氧化作用

褪黑素的双重作用可以抑制促氧化酶（例如黄嘌呤氧化酶），同时还可以增强关键的抗氧化酶，例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶，有助于人体的第一道免疫防御和代谢解毒。

褪黑素可以抑制促炎性细胞因子

此外，褪黑素可以阻断作用于环加氧酶(COX-2)的促炎过程，并抑制炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)。

褪黑素还可以增强异常细胞的程序性细胞死亡(细胞凋亡)，这在理论上使其成为一种理想的疾病治疗方法。

调节昼夜节律，改善睡眠质量

人类的昼夜节律主要是由光照引起的，生活方式因素可能导致外在的昼夜节律障碍，如轮班工作或时差障碍，补充褪黑素可以通过提前或延迟来调节昼夜节律。

缩短了入睡潜伏期

一项针对失眠患者的荟萃分析包含5项原始研究，结果表明睡前2小时服用褪黑素2mg显著缩短入睡潜伏期。

在其他一些目标群体中，也提供了褪黑素在纠正昼夜节律方面的证据。一项针对睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)患者的荟萃分析得出的结论是，外源性褪黑激素可提前内源性褪黑激素的发作并缩短入睡潜伏期。

在有时差症状的受试者、轮班工人和非24小时睡眠-觉醒节律障碍中也观察到褪黑素对睡眠参数的改善作用。

注:这些是睡眠的重要阶段，对于身体和大脑的恢复和健康至关重要。

缓解焦虑

褪黑素除了对肠道炎症有一定的缓解作用外，多项研究表明，服用褪黑素还能发挥抗焦虑作用。

褪黑素的抗焦虑作用机制尚不完全清楚，可能与直接或间接作用有关。直接作用与大脑中褪黑素受体有关，间接作用与褪黑素调节各种神经体液系统（包括交感神经系统、糖皮质激素和神经递质）的能力有关，从而可能干扰应激反应和昼夜节律，并改变氧化和和炎症。

褪黑素用于预防术前和术后焦虑

在人类中，褪黑素已被测试为预防术前和术后焦虑的药物，作为麻醉药和止痛药辅助药物，以及用于预防术后谵妄。

临床研究表明，在接受腹部子宫切除术、静脉局部麻醉期间的手部手术或其他选择性手术的患者中，作为术前用药给予褪黑素可以减少术前焦虑，并且与苯二氮卓类药物的抗焦虑治疗同样有效。

褪黑素可能比一些精神药物更安全

此外，一些临床研究观察到褪黑素在降低术后兴奋、苏醒性谵妄和睡眠障碍发生率方面优于咪达唑仑。褪黑素还可以减轻结直肠手术和腹部子宫切除术患者的术后疼痛，同时减少吗啡用量。

值得注意的是，褪黑素可以有效抵消精神药物引起的代谢副作用。褪黑素可降低抗精神病药物治疗引起的血压、体重增加或胆固醇水平。

此外，褪黑素在人体内还有一些非常重要的功能：

MarkowskaM,etal.Cells.2023

褪黑素对人体功能具有多种影响

神经保护和神经再生作用

褪黑素的浓度变化与睡眠-觉醒周期紊乱、情绪紊乱、认知能力障碍、神经系统保护等有关。

对神经系统具有保护作用

由于其抗氧化特性，褪黑素可作为自由基的清除剂，在分子水平上调节多种反应，包括氧化应激、炎症和细胞凋亡。

它会影响神经营养素或神经递质的浓度。还有文献记载，褪黑素是钙蛋白酶的抑制剂，其活性在许多中枢神经系统疾病的发病机制中具有重要意义。

初步研究还表明，它可能是淋巴液中的活性成分，有助于清除代谢废物，例如淀粉样蛋白的堆积。理论上，基于这一发现，从治疗角度来看，服用褪黑素可能是值得的，这样患有神经退行性疾病的老年人可以增加脑脊液和类淋巴液的水平。然而，这个概念仍处于起步阶段。

免疫调节和加强监视

褪黑素另一个重要作用是其免疫调节和加强免疫监视的能力。它刺激参与体液免疫和细胞免疫的不同细胞系的产生，例如巨噬细胞、自然杀伤细胞和CD4+细胞，并影响多种细胞因子的合成。

褪黑素可以加强免疫调节和免疫监视

褪黑素的直接抗病毒和抗菌作用已被记录。在严重感染期间，服用褪黑激素已被发现具有免疫调节和细胞保护功能，可以降低病毒和细菌炎症的死亡率。

褪黑素还曾用于新冠期间的辅助治疗

考虑褪黑素在氧化应激、炎症过程以及免疫反应管理中的作用，对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的病毒感染患者进行了检查。

研究表明，使用褪黑素作为辅助治疗可能是有益的，在2019年新冠状病毒(COVID-19)期间也使用了褪黑激素。

预防胃肠道疾病

消化系统中的褪黑素除了具有抗氧化作用和刺激免疫系统的能力外，还可以减少盐酸的分泌，增强上皮的再生，并增加微循环。

褪黑素有助于预防胃肠道疾病

所有这些功能使褪黑素成为预防不同胃肠道疾病的治疗选择之一，例如结直肠癌、溃疡性结肠炎、胃溃疡和肠易激综合症。

据记载，补充褪黑素可以使胃食管反流病完全缓解。它对影响食道和胃的急性和慢性刺激物具有保护作用。

一些研究还证实，褪黑素在预防非酒精性脂肪性肝炎方面对肝细胞具有很强的支持作用。

改善血压、血糖

褪黑素可以降低胆固醇和改善血压

在30名患有代谢综合征的患者中，使用褪黑素（每天5毫克，睡前两小时）短短两个月后，低密度脂蛋白胆固醇和血压就得到了改善，而这些患者三个月的生活方式没有改变。

此外，褪黑素已被证明可以降低夜间高血压，改善收缩压和舒张压，降低颈内动脉搏动指数，减少血小板聚集，并降低血清儿茶酚胺水平。

香港中文大学研究人员最近进行的一项荟萃分析和系统评价得出结论，口服褪黑素补充剂可将睡眠收缩压降低3.57毫米汞柱。

其他研究表明，褪黑素可以改善心力衰竭患者的预后，并被认为是这些患者的预防和辅助治疗措施。

褪黑素可能有助于血糖控制

关于褪黑素是否有助于血糖控制的疾病（例如非胰岛素依赖型2型糖尿病）存在一些讨论。最近一项针对男性糖尿病患者的相对小型安慰剂对照研究表明，服用10毫克褪黑素三个月后，胰岛素敏感性降低了12%。

对生育的影响

褪黑素有助于提高生育能力

已经在动物和人类群体中进行了褪黑素给药对生育影响的研究。研究发现，褪黑素可以提高生育能力、卵母细胞质量、成熟度和胚胎数量。

此外，还提出了在怀孕期间的积极作用。神经发生的保护、对胎盘的支持性影响以及氧化应激的减少是提高生育率和改善胚胎-胎儿发育的关键。

活性氧会在怀孕期间引起干扰，它们也是围产期并发症的罪魁祸首。褪黑素是自由基的清除剂，具有抗氧化和细胞保护能力，这可能对成功怀孕至关重要。

褪黑素影响新生儿的健康状况

褪黑素不仅在怀孕期间发挥着重要作用，而且在新生儿病理发生时也需要其支持。褪黑素是脱氧核糖核酸(DNA)甲基化和组蛋白改变过程中的监管者。这样可以避免基因表达的根本性变化。使胎儿受到保护，免受一些疾病的影响。

怀孕期间褪黑素浓度不足可能会在个体发育早期的遗传密码中留下内分泌紊乱，随后在儿童期发生。

对骨骼健康的影响

根据细胞和临床前数据，有人认为褪黑素作用于骨代谢的合成代谢和分解代谢方面。

褪黑素增加了绝经后妇女的骨密度

一些临床试验证明了褪黑素在重新平衡围绝经期妇女骨重塑中的作用和增加绝经后骨质减少妇女的骨密度。

具体研究

在这些研究中，使用了多达3毫克的补充褪黑素。根据名为褪黑素微量营养素骨质减少治疗研究的为期一年的临床试验的结果，褪黑素(5毫克)、柠檬酸盐(450毫克)、维生素D3(2000IU/50微克)的组合与安慰剂相比，能够对绝经后骨质疏松女性的骨标志物（例如骨矿物质密度）产生有利影响。

除了有益地改变骨标志物之外，干预措施还改善了情绪和睡眠质量等生活质量指标。当然，不能因此推断褪黑素是造成这些影响。

褪黑素主要由两种细胞产生：松果体细胞和肠嗜铬细胞。松果体细胞位于大脑内的松果体中。肠嗜铬细胞位于整个胃肠道的表面，在胃肠道的粘膜内层浓度很高。

与松果体细胞不同，肠嗜铬细胞不受光和暗的调节，但似乎受到食物摄入和消化的影响。

注：肠嗜铬细胞是神经内分泌免疫细胞，对肠道稳态至关重要。

★肠道中的褪黑素浓度比血清中高很多

据估计，肠道内的肠嗜铬细胞所含的褪黑素含量是松果体细胞产生的褪黑激素的400倍。肠道褪黑素水平可能比血清中褪黑激素水平高10至100倍。

肠嗜铬细胞中褪黑素的生物合成

IesanuMI,etal.Antioxidants(Basel).2022

肠道中褪黑素的释放以旁分泌方式发挥作用，增加胃粘膜的活动和循环，并增强胃肠道运动。此外，褪黑素在肠道中具有抗兴奋特性。它可以刺激上皮细胞的再生，并且还被证明对胃肠道内壁具有保护性抗氧化作用。

旁分泌——通过扩散而作用于邻近细胞的激素传递方式。

褪黑素和肠道细菌之间似乎具有复杂的相互关系。如下所述，微生物可以调节胃肠道中褪黑素的合成；相反，褪黑素与肠道微生物群的组成和动态有关。它们共同形成一个复杂的系统，在多个层面上发挥作用，以维持宿主的体内平衡。

肠道菌群影响褪黑素的前体进而影响其水平

肠道菌群可以通过调节其必需的前体色氨酸和5-羟色胺来影响褪黑素水平。色氨酸的可用性可以通过饮食改变或通过改变肠道微生物群组成来改变。

肠道中色氨酸代谢的三种途径都可以受到肠道细菌的调节。关于吲哚途径，微生物组特征决定了吲哚衍生物的类型。这些吲哚衍生物具有广泛的作用，从对肠粘膜和免疫系统的有益结果到肾毒性。

肠腔中产生的短链脂肪酸刺激肠嗜铬细胞释放血清素并增强褪黑素的产生。内源性孢子形成细菌产生的其他代谢物可以激活肠嗜铬细胞并促进结肠中5-羟色胺的生物合成。

此外，抗生素引起的生态失调会增强吲哚途径，抑制犬尿氨酸途径，并降低动物模型中的结肠5-羟色胺。

病原菌感染后褪黑素的分泌减少

多种细菌对肠道合成褪黑素有影响。例如，胃粘膜幽门螺杆菌感染会下调褪黑激素生成酶的表达，并减少胃肠道中褪黑素的产生。感染清除后，褪黑素产量恢复到正常水平。

益生菌可能刺激褪黑素的产生

短期施用益生菌鼠李糖乳杆菌可以增加斑马鱼中褪黑素受体基因的丰度，与光周期转变为持续黑暗的结果相似。因此，益生菌似乎有可能影响褪黑素的产生，从而缓解各种疾病状态。

相反，生态失调和随后的肠道损伤可能会降低局部肠道和全身褪黑素水平。

越来越多的证据表明，褪黑素可以调节肠道微生物的组成和丰度，尤其是在各种病理状态下。

如下所述，褪黑素通过其作为抗氧化剂、免疫调节剂和昼夜节律调节剂的特性间接影响肠道微生物群，研究发现其还可能直接影响肠道微生物群。

褪黑素影响肠道微生物的昼夜节律

在人类中，褪黑素分泌主要以昼夜节律方式在夜间发生，血浆中最高水平出现在凌晨2至4点左右。

褪黑素含量高时，产气肠杆菌增殖的更快

产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)是人类肠道中普遍存在的细菌，具有昼夜节律，并对白天的褪黑素波动做出反应。

当褪黑素存在时，产气肠杆菌以剂量依赖性方式增殖得更快。此外，当暴露于色氨酸、5-羟色胺或N-乙酰血清素时，没有观察到相同的效果，这突显了褪黑素的重要性和敏感性。

产气肠杆菌主要生存于人类和动物的肠道，为人体内的正常菌群，在人体虚弱的特殊情况下才偶尔引起疾病。

此外，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对褪黑素的敏感性不同。另一项研究表明，高脂肪饮食会损害肠道细菌的日常波动，而褪黑素可以使这些波动正常化，这表明这种重新同步可能具有治疗意义。

微生物代谢物(例如丁酸盐)的昼夜变化会影响宿主的生物钟。鉴于细菌代谢物的产生是周期性的，微生物功能与宿主的昼夜节律和代谢之间存在隐含的联系。

通过氧化还原平衡影响肠道微生物组成

褪黑素的抗氧化活性存在于多种功能中，直接作用是中和自由基，间接作用是通过增加抗氧化酶的水平来发挥作用。

健康的肠道微生物群也具有相当大的抗氧化作用。共生细菌直接参与活性氧的代谢，因为产生乳酸的细菌(例如乳杆菌属)具有乳酸氧化酶、超氧化物歧化酶和丙酮酸氧化酶，这些酶可以去除活性氧，减少氧化应激。

在较高浓度下，活性氧具有潜在毒性并导致生物分子损伤，例如蛋白质、脂质和DNA的氧化，这可能导致多种细胞功能障碍，包括细胞死亡。

结肠健康很大程度上受到肠道抑制过量活性氧产生的能力的影响。值得注意的是，肠道微生物群的组成根据氧化还原平衡而变化。在暴露于氧化应激的小鼠中，肠道微生物群经历了拟杆菌门的增加和厚壁菌门、梭菌目、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和颤螺菌属(Oscillospira)的减少。

在衰老模型中，小鼠年龄越大，活性氧产生量越高，梭菌目数量减少，拟杆菌门丰度增加。当肠道损伤和生态失调时，胃肠道的抗氧化活性会受到抑制。例如，在炎症性肠病患者中，共生细菌多样性的减少和微生物群组成的变化与活性氧产生增加和肠粘膜防御系统受损有关。在这些情况下，褪黑素可以发挥其抗氧化活性并重建氧化还原平衡，从而改善肠道微生物群组成。

与其他器官类似，在肠道中，褪黑素不仅清除活性氧，还上调不同的抗氧化酶(GSH-Px、CAT、SOD)并下调促氧化酶。褪黑素可以通过与活性氧相互作用直接发挥其活性，或通过膜和核受体发挥其活性，膜和核受体作为其间接抗氧化作用的介质。

褪黑素激活该通路中的多个应激反应基因（例如AMPK、HIFa、Sirt），进而导致多种抗氧化酶的增加。

因此，通过所有这些褪黑素介导的途径减少肠道微生物群的氧化应激对肠道微环境具有显著影响。

越来越多的证据表明，褪黑素可以调节肠道特性和常驻微生物，以应对压力(例如睡眠障碍)。

当评估褪黑素、睡眠障碍和肠道微生物组之间的相互作用时，在有明显肠道损伤的临床前研究中，血浆和肠道褪黑素水平会降低。

总体而言，在睡眠障碍患者中补充褪黑素可以重建肠道微生物群平衡和肠道屏障的完整性，恢复了肠道微生物群的丰富性和多样性。

WangX,etal.Microbiome.2023

增加了有益菌的丰度

在属水平上，补充褪黑素增加了阿克曼氏菌、乳杆菌、拟杆菌和粪杆菌(这些已知的有益细菌可以降低炎症)，并减少了影响结肠炎的气单胞菌。

显著增加了阿克曼氏菌的丰度

褪黑素显著增加了阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)的丰度，这种细菌以其在肠道中的有益作用而闻名(例如，增加粘蛋白产生，保持屏障完整性)。

提高了产丁酸盐细菌的丰度

此外，褪黑素通过增加拟杆菌属、乳杆菌属、阿克曼氏菌属和粪杆菌属的丰度，提高了丁酸盐的水平，丁酸盐是肠道微生物群的重要有益代谢物之一。

重建肠道屏障完整性

褪黑素还通过恢复因睡眠障碍受损的杯状细胞数量、粘液产生和肠上皮细胞增殖，增加紧密连接蛋白(claudin-1、occludin、ZO-1)和含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白9(CARD9)的表达来重建肠道屏障的完整性。

降低促炎细胞因子，增加抗炎物质

睡眠障碍也会导致全身产生促炎症状态。褪黑素通过降低促炎细胞因子水平(IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α)同时增加抗炎标志物(IL-5、IL-10、IFN-α、IL-22)来抵消这种影响。

作为一种假定的机制，褪黑素还会下调睡眠剥夺小鼠的TLR4，从而降低长期炎症反应的可能性。

需要注意的是，褪黑素抑制可能是导致肠道损伤和生态失调的罪魁祸首，而不是睡眠障碍本身造成的应激。

总之，外源性给予褪黑素可恢复由睡眠障碍引起的全身和肠道微生物群改变，这意味着褪黑素在根据健康状况调节微生物群落方面发挥着作用。

褪黑素和肠道微生物群之间的相互作用对健康和疾病的各个方面都有潜在影响。大量临床和临床前研究证明了褪黑素对结肠炎的保护作用。

结肠炎患者体内褪黑素水平下降

测量了溃疡性结肠炎患者和健康对照的降结肠和乙状结肠中褪黑素的浓度。

ZhaoZX,etal.FrontImmunol.2022

服用褪黑素可以减轻结肠炎

发现每日服用50毫克/公斤剂量的褪黑素治疗7天可显著改善恶唑酮诱发的小鼠结肠炎，体重减轻较少，结肠长度较长。

H&E染色显示，褪黑素治疗可预防肠道炎症，与对照组相比，褪黑素治疗导致CD11b+Ly6G+中性粒细胞显著减少，并且炎症细胞因子的产生减少，例如TNF-α和Il-1β。

这些结果表明，褪黑素可以减轻恶唑酮诱发的结肠炎，炎症反应减少，肠道完整性提高。

服用褪黑素调节炎症性肠病的微生物组成

褪黑素改变微生物群组成的α和β多样性

特定的变化与有益菌株的增加和有害菌株的减少有关。例如，褪黑素增加了瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪球菌属(Coprococcus)的水平，这两种细菌都是短链脂肪酸产生菌。

它还增加了双歧杆菌的含量，双歧杆菌作为益生菌在炎症性肠病中产生了积极的结果，以及乳杆菌的含量，乳杆菌是该疾病的另一种有前途的辅助疗法。

减少了条件性致病菌

相反，褪黑素给药后，肠道菌群显示出变形菌门显着减少，该门在炎症性肠病发病机制中发挥着重要作用。

重要的是，所有这些细菌组成的变化都伴随着明显的临床症状增强——通过多种组织学方法和症状学评估进行量化。这可能表明至少在一定程度上通过微生物群调节来影响褪黑素的效果。

褪黑素在属水平上调节一些微生物群

褪黑素有利于肠道屏障完整性

总的来说，就肠道微生物群而言，褪黑素不仅具有改变细菌种类组成的能力，而且还能够减少肠道细菌移位。事实上，在结肠炎模型中，褪黑素诱导紧密连接蛋白和闭合蛋白的上调，这些蛋白是肠道屏障的关键组成部分。

褪黑素对肠道微生物群的调节可能对于缓解结肠炎至关重要。

除此之外，褪黑素还可以逆转高脂肪饮食产生的大多数代谢、形态和肠道微生物组成变化。

褪黑素恢复高脂饮食导致的微生物变化

首先，褪黑素成功恢复了因高脂饮食而减少的微生物群多样性，改变了肠道微生物结构，使其类似于正常饮食的小鼠。与对照组相比，褪黑素增加了细菌数量，但它阻止了高脂饮食引起的细菌突然过度生长。

有趣的是，与仅接受高脂饮食的小鼠相比，接受褪黑素的高脂饮食小鼠和对照组的不同类群每日振荡之间存在相似性，证明褪黑素也可以恢复细菌节律性。

褪黑素改善代谢紊乱，降低脂肪比例

此外，它重建了时钟基因表达和血清甘油三酯的正常昼夜节律变化，而这些变化被高脂饮食破坏了。它还通过降低血糖和增强胰岛素敏感性来增强葡萄糖代谢。对于肝脏，它可以对抗脂肪变性并抑制NF-κB信号，该通路与非酒精性脂肪肝病有关。

肠道微生物群在肥胖和代谢综合征的发展中起着关键作用。褪黑素恢复这种复杂结构正常组成和功能的能力证明了其作为药物治疗这些病症的合理性。

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注意

然而，它强调了考虑肠道微生物群和褪黑素相互作用在维持肠道健康和整体健康方面的重要性。

褪黑素作为体内最重要的激素之一，过低或过高的含量都会对人体产生一些不利影响。

褪黑素过低

失眠：褪黑素是调节睡眠的重要激素，过低的褪黑素水平会导致失眠和睡眠质量下降。

生物钟紊乱：褪黑素水平过低可能导致生物钟紊乱，影响日常作息和生理节律。

免疫功能下降：褪黑素具有免疫调节作用，过低的褪黑素水平会导致免疫功能下降，增加感染和疾病的风险。

褪黑素过高

通常情况下，人体不会出现褪黑素过高。一般都是在补充了外源性褪黑素的情况下导致体内褪黑素水平过高。

一项研究对2130名患者进行了随机对照试验，发现过量服用褪黑素导致褪黑素水平过高引起的不良事件很少。其中最常报告的不良事件是日间嗜睡、头痛、头晕和体温过低。

除此之外，有一小部分研究发现过高的褪黑素水平可能对性欲和性功能产生负面影响。

由于褪黑素的代谢率较高，补充外源性褪黑素通常被认为是安全且耐受性良好的，大多数负面影响要么在几天内自然消退，要么在停药后立即消退。

褪黑素的分解代谢很快

在肝细胞中，褪黑素通过细胞色素P4501A2(CYP1A2)进行80%的羟基化；然后，在肾脏中，它被磺基结合（占总分解代谢的70%至80%）或与葡萄糖醛酸结合（占总分解代谢的5%）。

CYP1A2确保肝脏分解代谢。即使在肝脏水平，也存在脱乙酰化和脱甲基化途径。脱乙酰后，褪黑素转化为5-甲氧基色胺，氧化后转化为5-甲氧基吲哚乙酸。

褪黑素对人体如此重要，但经常会因一些外部环境、生活作息或疾病状态导致内源性褪黑素分泌不足，这个时候就需要一些外源性褪黑素来补充。

除了人体自身会分泌褪黑素外，许多食物中也存在一些天然褪黑素，尤其是植物性食品。

许多植物性食品中含有褪黑素

自从20世纪90年代中期在植物中首次发现褪黑素（“植物褪黑素”）以来，各种食用植物和草药中的褪黑含量不断被提及。

然而，其浓度范围广泛且不一致，取决于许多因素，例如品种、生长条件、发芽、收获和加工(例如烘烤、干燥)等。

尽管褪黑素存在于大多数植物部位，但植物的生殖器官中的含量通常较高，尤其是种子，可能有助于确保植物的生存并抵御环境压力。

值得注意的是，褪黑素在植物中的众多作用之一是刺激促进健康的植物营养素（如芥子油苷和多酚）产生。

褪黑素已被记录在下列植物性食品和饮料中：

动物食品中的色氨酸有助于转化成褪黑素

虽然有几个变量需要考虑，但一般来说，动物性食品中的褪黑激素含量相对植物性食品中较少。根据已发表的文献，牛奶和乳制品、鸡蛋、鱼和肉类（牛肉、羊肉、猪肉）含有一定水平的褪黑素。

如前所述，虽然一些天然食物含有褪黑素，但其含量较低，因此很难获得足够的治疗剂量褪黑素。必须强调的是，几乎所有褪黑素产品都涉及工业加工，因此可能导致一些潜在毒性。

褪黑激素补充剂有多种形式，包括片剂、胶囊、舌下片和液体制剂。

褪黑素可能产生副作用和依赖性

注：具有某些基因型的人，例如褪黑激素受体1B(MTNR1B)基因多态性，如果补充褪黑素，可能需要监测糖化血红蛋白。

补充高剂量的褪黑素会导致体温过低

一项关键研究中，比较了多个剂量：生理剂量(0.3mg)、药理剂量(3mg)和0.1mg的低生理剂量。

研究发现补充0.3毫克/天褪黑素的数据最佳客观。生理剂量(0.3毫克)可恢复睡眠效率，并将血浆褪黑素水平提高至成年早期的正常水平。药理剂量(3毫克)也能改善睡眠；然而，它会导致体温过低，并导致血浆褪黑素在白天一直保持升高状态。

一般补充0.5-3毫克/天为宜

临床上补充褪黑素的剂量通常为每日0.5-3毫克；然而，发现剂量取决于产品类型，在某些情况下较低剂量也同样有效。

睡前一小时服用效果较好

建议在黑暗环境或较弱光刺激下服用褪黑激素，从而模拟基于明暗模式的生理动力学和昼夜节律。

根据已发表的报告，口服褪黑素大多被认为是安全的，然而，在某些特定情况下可能需要进一步的临床监督。

一些药物会影响褪黑素的代谢

早期研究已发现，大部分褪黑素通过细胞色素CYP1A2代谢，小部分通过CYP1A1、CYP1B1和CYP2C19进行较少的代谢活动。

因此，影响这些酶途径的药物将影响褪黑素的代谢。褪黑素与一种或多种药物同时服用时应谨慎；否则，可能会导致不良副作用(如极度镇静)。

例如，最著名的相互作用之一是褪黑素与抗抑郁药物氟伏沙明的相互作用。该药物是一种已知的CYP1A2抑制剂，可通过减少褪黑素的降解来增强褪黑激素水平。同样，咖啡因也通过CYP1A2代谢，并可增加褪黑素水平。

总之，虽然还不全面，但褪黑素可以与具有血液稀释、降血糖、降血压、抗惊厥、镇静、抗抑郁或免疫抑制活性的药物、营养素或草药相互作用或受到影响。

褪黑素的代谢和活性可能会受到许多饮食、补充剂和药物的潜在影响，所有这些都说明了这样一个事实：每个人对褪黑素的个性化反应存在差异，具体取决于他们的饮食和医疗背景。

由于缺乏安全性数据，不建议怀孕或哺乳期的女性补充褪黑素。然而，有一些迹象表明褪黑素在这两个阶段可能都有好处。因此，让这些女性咨询了解患者个性化需求的健康专业人士是关键。同样，被诊断患有任何疾病的人应咨询其健康专业人员并接受医疗监督。

温馨提醒

调查发现，有的褪黑素产品月销已超过3万件，说明需要使用褪黑素来帮助改善睡眠的人已不在少数。需要注意的是，虽然补充外源性褪黑素可以在一定程度上改善睡眠质量、代谢健康或降低焦虑，但服用褪黑素存在的副作用使其不能成为长久的选择。

而且补充褪黑素主要是针对一些因工作昼夜颠倒导致的内源性褪黑素分泌不足造成的睡眠障碍，对于其他原因造成的失眠可能效果一般。我们额外补充的这些褪黑素，并不能促进身体去分泌更多的褪黑素。如果停用褪黑素，可能睡眠情况还会回到原样，并不会解决本质问题。

改善内源性褪黑素的措施

除此之外，调节内源褪黑素的措施有以下几种：

控制光照暴露，睡前半小时不玩手机

光线会影响褪黑素的分泌，晚上避免暴露于强烈的蓝光，尤其是来自电子设备的蓝光。蓝光会抑制褪黑素的分泌，影响睡眠质量。

营造舒适的睡眠环境

保持安静、黑暗和凉爽的睡眠环境，可以使用遮光窗帘、耳塞或眼罩等辅助工具，有助于提高睡眠质量。

避免过度应激

减少压力和焦虑，通过放松技巧如深呼吸、冥想和瑜伽等来缓解压力，有助于促进褪黑素的分泌。

适度运动

进行适度的有氧运动，如散步、跑步或游泳等，可以提高睡眠质量和褪黑素的分泌。

饮食调整

摄入富含色氨酸的食物，如禽肉、鱼类、坚果和豆类，色氨酸是合成褪黑素的必需物质。此外，可以适量摄入富含维生素B6、钙和镁的食物，这些营养素有助于褪黑素的合成和释放。

褪黑素在临床上有多种应用，以下是一些常见的褪黑素临床应用。

睡眠障碍

褪黑素补充剂通常用于治疗睡眠障碍，如失眠、睡眠时相延迟综合征和非24小时睡眠觉醒障碍。它可以帮助调节睡眠-觉醒周期并提高睡眠质量。治疗睡眠障碍的剂量通常为0.3毫克至10毫克，睡前30分钟至2小时服用。

时差反应

褪黑素可用于缓解时差反应症状，时差反应是因跨越多个时区旅行而导致的睡眠-觉醒周期暂时中断的症状。

轮班工作睡眠障碍

夜班或轮班工作的人经常会遇到睡眠困难和昼夜节律紊乱。褪黑素补充剂可用于帮助调节睡眠模式并改善白天的睡眠质量。

神经退行性疾病

褪黑素已被研究其对阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的潜在治疗作用。它具有抗氧化和抗炎的特性，可能有助于保护神经元并减轻神经退行性过程。然而，需要进一步研究以确定其功效和最佳剂量。

情绪障碍

褪黑素补充剂在治疗重度抑郁症和季节性情感障碍等情绪障碍方面显示出良好的前景。它可能有助于调节昼夜节律、改善睡眠并缓解抑郁症状。

治疗情绪障碍的剂量可能会有所不同，咨询医疗保健专业人士很重要。

癌症

褪黑素已被研究其潜在的抗癌特性。它具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用，可能可以抑制肿瘤生长并增强癌症治疗的有效性。然而，需要更多的研究来确定其在癌症治疗中的功效和最佳用途。

关于褪黑素与肠道微生物群相互作用的新兴研究具有重要的临床意义，并为治疗干预带来了希望。

通过益生菌、益生元或粪菌移植调节肠道微生物群组成和功能可能与补充褪黑素在促进肠道健康和治疗炎症性肠病、肠易激综合征和代谢紊乱等疾病方面具有协同作用。

以下是有关褪黑素-肠道微生物轴未来前景的一些要点。

微生物代谢物和褪黑激素衍生物

肠道微生物群可以将褪黑素代谢成各种代谢物，其中一些可能具有不同的生物活性。探索这些褪黑激素代谢物的作用及其与肠道微生物群的相互作用可以发现新的治疗途径。

营养干预

饮食在塑造肠道微生物群组成和功能方面起着至关重要的作用。未来的研究可以调查特定饮食成分，例如色氨酸(褪黑激素的前体)和多酚对褪黑激素-肠道微生物群轴的影响。

了解影响褪黑素产生和肠道微生物群的饮食因素可以为肠道健康的营养干预提供信息。

挑战和未来方向

尽管研究数量不断增加，但该领域仍存在一些挑战和未来方向。需要对肠道微生物群和褪黑素测量的研究方法进行标准化，以确保研究之间的一致性和可比性。

需要进行长期临床试验来评估针对褪黑激素-肠道微生物轴的干预措施的安全性、有效性和最佳剂量。

MarkowskaM,NiemczykS,RomejkoK.MelatoninTreatmentinKidneyDiseases.Cells.2023Mar8;12(6):838.

RepovaK,BakaT,KrajcirovicovaK,StankoP,AziriovaS,ReiterRJ,SimkoF.MelatoninasaPotentialApproachtoAnxietyTreatment.IntJMolSci.2022Dec19;23(24):16187.

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WangX,WangZ,CaoJ,DongY,ChenY.Gutmicrobiota-derivedmetabolitesmediatetheneuroprotectiveeffectofmelatoninincognitiveimpairmentinducedbysleepdeprivation.Microbiome.2023Jan31;11(1):17.

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不知道大家有没有这样的体验：紧张时会想上厕所，伤心时会食欲不振。任何情绪变化，好像都会反映在消化系统。

与此同时，你相不相信一个人的肠道微生物可以影响其认知、性格、气质、社交情况、甚至是责任心。

有大量证据表明神经系统与肠道微生物的组成和功能有关。目前，已经描述了各种肠-脑串扰途径，包括通过迷走神经途径的免疫、内分泌和神经回路。此外，中枢神经系统控制肠道菌群的失衡，构成双向通讯系统。

肠道菌群失衡，也许是导致精神问题的潜在原因。一些研究发现，肠道菌群改变（生态失调）与阿尔茨海默病、自闭症和帕金森病等神经精神疾病以及焦虑、抑郁和认知功能障碍等其他心理疾病有关。

肠道菌群可以分泌神经递质，例如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸（GABA）和色氨酸；此外肠道中有数百万个神经元，可以通过神经递质向大脑发送信号。

肠脑轴功能障碍被认为是精神障碍的病理生理学；因此，恢复受干扰的微生物生态系统为管理或预防这些神经系统疾病提供了一种新颖且有前途的方法。

本文对人类肠道微生物群失调与几种精神和心理疾病之间联系进行了概述。此外，还展示了一些使用精神药物与调节肠道微生物相结合的方式以改善精神疾病或心理障碍的干预措施。肠道微生物群在未来可能成为缓解压力与治疗精神疾病的新工具。

人类肠道含有多样化的微生物群落，据估计，肠道中的微生物数量可以达到数万亿个。微生物群的密度在肠道不同部位也有所不同，结肠和直肠的微生物密度较高，而小肠的微生物密度较低。

肠道微生物由多种微生物类群组成，包括细菌、病毒、真菌、古细菌和原生动物，其中最主要的是细菌。

古细菌

在健康的人类肠道中，古细菌的数量很少，其中史密斯产甲烷短杆菌(Methanobrevibactersmithii)是最常见的物种。

真菌

肠道中最常检测到的真核微生物是真菌，例如念珠菌（Candida）和酵母菌（Saccharomyces）。这些真菌维持生态和免疫肠道微生物组的平衡。

病毒

人体病毒组主要由噬菌体组成，它们在肠道中的作用是作为细菌组的调节剂。

原生生物

一些原生动物，例如芽囊原虫属(Blastocystis)，已在人类肠道微生物群中检测到，它们的存在通常与胃肠道疾病有关。

细菌是人类肠道中最常见的微生物

细菌是人体肠道中最常见的微生物，一般属于以下8个门：放线菌门(Actinobacteria)、芽孢杆菌门(Bacillota)（又名厚壁菌门）、拟杆菌门(Bacteroidetes)、弯曲菌门(Campylobacterota)、梭杆菌门(Fusobacteria)、变形菌门（Proteobacteria）、热脱硫杆菌门（Thermodesulfobacteriota）和疣微菌门(Verrucomicrobia)。

下图显示了健康人肠道微生物群中主要的门、科和属。

Borrego-RuizA,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2023

肠道不同部位的微生物群组成具有差异

肠道区室中的微生物有特定的空间分布。上消化道中最主要的是孪生球菌属（Gemella）、韦荣氏球菌属(Veillonella)、奈瑟菌属（Neisseria）、梭杆菌属（Fusobacterium）、链球菌属（Streptococcus）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、假单胞菌属（Pseudomonas）和放线菌属(Actinomyces)。

而在下消化道中则有粪杆菌属（Faecalibacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）。

十二指肠

研究发现人类十二指肠粘膜富含芽孢杆菌（Bacillus）、Solibacillus、赖氨酸芽孢杆菌(Lysinibacillus)、微小杆菌属(Exiguobacterium)、海洋芽胞杆菌属(Oceanobacillus)和类芽孢杆菌(Paenibacillus)。

空肠

在空肠中，变形菌门和厚壁菌门是最常见的门，而埃希氏菌属、乳杆菌属和肠球菌属是空肠中最常见的属。

回肠

链球菌属（Streptococcusspp.）、大肠杆菌（Escherichiacoli）和梭菌属（Clostridiumspp.），是回肠中最常见的物种。

结肠

结肠是一个厌氧环境，以拟杆菌门、放线菌门和厚壁菌门以及毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、拟杆菌科（Bacteroidaceae）和理研菌科(Rikenellaceae)为主，以及已鉴定的主要细菌属乳杆菌属、双歧杆菌属和粪杆菌属。

研究了不同结肠区域的细菌属优势，他们发现乙状结肠中存在拟杆菌属、肠球菌属。近端结肠和远端结肠为粪杆菌和大肠杆菌。

阑尾中微生物多样性较高，以放线菌门、梭杆菌门、变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门为主；以及毛螺菌科、肠杆菌科、拟杆菌科、梭杆菌科和双歧杆菌科。

尽管人类肠道微生物群的组成因年龄、营养和抗生素使用等因素而在分类学和功能上存在差异，但人类肠道微生物群主要是由乳杆菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属、粪杆菌属、罗氏菌属(Roseburia)、经黏液真杆菌属（Blautia）、Dorea属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属和埃希氏菌属。

肠道微生物对于消化非常重要

肠道微生物群为人类宿主提供了多种积极影响，包括免疫和代谢功能。肠道微生物是消化的关键调节者，通过营养物质的吸收以及多种代谢物的合成，包括脂质、氨基酸、维生素和短链脂肪酸。

肠道微生物有助于预防病原体感染

此外，肠道微生物群通过多种竞争过程在预防病原菌感染方面发挥着关键作用，并且还有助于维持肠上皮的完整性。

肠道微生物产生的化合物可作为信号分子

肠道微生物群从未消化的食物中产生多种分泌化合物。其中一些可以作为细菌间通讯的信号分子，影响细菌调节、稳态、生长、毒力和生物膜形成等。

色氨酸代谢物

细菌还可能分泌其他生物活性化合物，包括色氨酸分解代谢物、短链脂肪酸、多胺和组胺。色氨酸的代谢产物[5-羟色胺(血清素)、犬尿氨酸和吲哚]与生理和神经元活动有关。

吲哚

吲哚调节肠促胰岛素的分泌，调节肠道屏障通透性，并且可以作为微生物和宿主细胞之间细胞间通讯的信号分子。此外，吲哚及其衍生物被描述为神经炎症的抑制化合物。

短链脂肪酸

最重要的定量代谢物是由微生物降解不可消化的膳食纤维、蛋白质和糖蛋白产生的短链脂肪酸。如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，可以作为信号分子，局部调节从十二指肠到结肠的肠道功能，并且通过肠内分泌细胞，它们还可以控制肝脏、肌肉和大脑的代谢，影响肠道功能及宿主能量稳态。

此外，短链脂肪酸通过诱导神经炎症反应呈现神经活性特性。短链脂肪酸是强大的表观遗传调节剂，控制DNA甲基化遗传物质的可及性并抑制组蛋白脱乙酰化。

细菌代谢产物会影响神经发育

最近的研究表明，细菌代谢产物会影响神经发育。一些研究人员还报道了短链脂肪酸影响神经发生基因的表达。

使用无微生物的斑马鱼模型，观察到无微生物培养的胚胎中神经基因表达显著下降，并通过添加斑马鱼代谢物重新建立了该模型，识别出超过300个下调的基因。

基因分析表明，这些基因参与重要的神经发育途径，包括转录调控和Wnt信号传导。事实上，Wnt信号通路在发育和疾病中发挥着重要作用，可以推测其调控与多细胞真核生物的细菌定植共同进化。

下图展示了肠道微生物群合成的一些关键神经递质及其与心理和精神疾病的关联。这些神经活性化合物通过内在或外在传入神经通路将信息从肠腔传输到肠神经系统、肠神经胶质细胞和中枢神经系统。

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，其中记忆和执行功能进行性丧失，与突触损伤和神经损失有关，主要发生在海马体和大脑皮层。

细菌淀粉样蛋白通过与Toll样受体2相互作用激活宿主免疫系统，诱导促炎介质刺激大脑中神经元淀粉样蛋白的产生。

肠道微生物失调与阿尔兹海默病存在关联

其他证据表明肠道微生物群失调与阿尔茨海默病的早期阶段有关，导致细胞因子分泌增强、免疫衰老、神经炎症和氧化应激。

此外，肠道微生物失调会诱导脂多糖的分泌，从而破坏胃肠道通透性和血脑屏障，调节炎症途径，促进神经炎症和认知能力下降，并导致阿尔茨海默病中的神经元死亡。

在大鼠中，腹膜脂多糖给药导致炎症因子（例如IL-1、IL-6和TNF-α）水平升高，表明微生物组在阿尔茨海默病先天免疫反应的启动中发挥作用。

阿尔兹海默病中短链脂肪酸水平降低

研究表明，阿尔茨海默病小鼠的微生物群组成和多样性受到干扰，短链脂肪酸水平降低，这预示着30多种代谢途径的改变，这可能与淀粉样蛋白沉积有关。

肠道菌群失调可能会增加氧化三甲胺（TMAO）浓度，这与不同的功能有关，例如β-淀粉样蛋白的形成、外周免疫反应的激活和氧化应激。此外，还与肠粘膜屏障功能障碍、血脑屏障通透性以及胆汁酸和胆固醇进入大脑的通道增加有关。

阿尔茨海默病患者体内促炎菌群比例增加

研究发现阿尔茨海默病患者中大肠杆菌/志贺氏菌等促炎菌群的比例增加，而直肠真杆菌(eubacteriumrectale)、霍氏大肠杆菌（E.hallii）、普拉梭菌（F.prausnitzii）和脆弱拟杆菌等产生丁酸的细菌则减少。

这些细菌与外周炎症状态有关，这是轻度认知障碍（MCI）和脑淀粉样变性患者的典型症状。

注：淀粉样脑血管病主要是由淀粉样物质在软脑膜以及大脑皮质小动脉中层沉积所导致的疾病，多见于80岁以上的老年人，可能会导致血管壁受损。

阿尔茨海默病患者肠道微生物多样性较低

据报道阿尔茨海默病患者肠道菌群的微生物多样性较低，厚壁菌门和双歧杆菌种类减少。

此外，发现门水平上拟杆菌门细菌成员增加，放线菌门减少，以及科水平上瘤胃球菌科、肠球菌科和乳杆菌科增加，毛螺菌科、拟杆菌科和韦荣氏菌减少。

促炎细菌类群增加，同时产生丁酸盐的细菌减少，例如丁酸弧菌（B.proteoclasticus和B.Hungatei）、梭菌属、真杆菌属（E.Hallii、E.rectal和E.eligens）、普拉梭菌和罗斯拜瑞氏菌(R.hominis)。

几种精神障碍疾病中的肠道菌群失调

自闭症谱系障碍（ASD）是一种大脑发育障碍，其特征是刻板行为以及沟通和社交互动缺陷。

注：儿童自闭症是儿童精神类疾病当中最为严重的一种。

自闭症谱系障碍的确切病理学和病因很难确定，研究重点是调查遗传原因、免疫系统失调、环境毒物暴露以及肠道微生物群的改变。

自闭症儿童的肠道微生物多样性较高

据报道自闭症儿童的肠道微生物多样性较高。自闭症谱系障碍样本中最常见的属如下：

拟杆菌属（Bacteroides）,

脱硫弧菌属（Desulfovibrio）,

柯林斯氏菌属(collinsella),

棒状杆菌属(Corynebacterium),

乳杆菌属（Lactobacillus）,

普雷沃氏菌属(Prevotella),

萨特氏菌属（Sutterella）,

八叠球菌（Sarcina）,

罗氏菌属（Roseburia）,

粪杆菌属（Faecalibacterium）,

巨单胞菌（Megamonas）,

Caloramator,

Dorea；

此外以下属的存在减少：

双歧杆菌（Bifidobacterium）↓↓↓

另枝菌属（Alistipes）↓↓↓

嗜胆菌属(Bilophila)↓↓↓

韦荣氏球菌属（Veillonella）↓↓↓

阿克曼菌（Akkermansia）↓↓↓

粪球菌属（Coprococcus）↓↓↓

埃希氏杆菌属-志贺氏杆菌↓↓↓

梭菌属（Clostridium）↓↓↓

艾森伯格氏菌（Eisenbergiella）↓↓↓

嗜血杆菌属（Haemophilus）↓↓↓

Dialister↓↓↓

Parabacteroides↓↓↓

Flavonifractor↓↓↓

这些发现强烈表明肠道微生物群失调与自闭症行为表现之间存在联系。

有害菌会产生神经毒素影响自闭症

在自闭症行为表现患者中发现双歧杆菌丰度较低，而双歧杆菌是产生GABA神经递质的关键，双歧杆菌丰度过低会导致焦虑、认知缺陷和行为障碍。

受自闭症行为表现影响的个体表现出其他潜在有毒化合物水平的改变，例如抑制多巴胺-β-羟化酶的对甲酚和对甲酚硫酸盐。此外，在受自闭症谱系障碍影响的个体中检测到梭菌衍生的代谢物3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酸增加，这可能反映了儿茶酚胺代谢的改变。

短链脂肪酸对自闭症的作用存在矛盾结果

短链脂肪酸在自闭症谱系障碍中的作用存在矛盾的结果。丙酸盐会诱导小胶质细胞激活、神经毒性细胞因子产生、基因表达改变、海马组织学异常和神经行为异常，例如重复动作和社交互动受损。

然而，丁酸盐对一种自闭症谱系障碍样小鼠模型的社交和重复行为具有有益影响。丁酸盐改善血脑屏障的不渗透性可能是丁酸盐可以恢复丙酸盐诱发的自闭症样疾病异常的另一种机制。

帕金森病(PD)是老年人中常见的一种痴呆症，其主要疾病症状包括神经炎症、中脑多巴胺能神经元丧失以及伴有非运动症状的异常运动。

微生物失调引起的炎症可能导致帕金森病发展

一些研究人员认为，微生物群失调引起的炎症反应可能会导致帕金森病病理学的发展或恶化。这些反应可以促进脂多糖和α-突触核蛋白在肠道和大脑中的积累，并且由于促炎细菌活性导致氧化应激增加，从而促进α-突触核蛋白病理学通过迷走神经从头侧向尾侧区域扩散。

帕金森病患者体内短链脂肪酸显著减少

另一方面，微生物短链脂肪酸可以防止肠粘膜通透性增加，从而减少细菌移位。帕金森病中短链脂肪酸显著减少。

短链脂肪酸在帕金森病病理学中的作用尚未完全阐明，报道短链脂肪酸的消耗导致肠神经系统中路易体的形成；相反，有研究表明短链脂肪酸能够降低血脑屏障的通透性。

注：路易体主要是以帕金森病为代表的脑门特征性标志物，患者常常会出现功能障碍。

考虑到短链脂肪酸缺乏与神经炎症和小胶质细胞激活以及便秘、肠漏和结肠炎症等胃肠道特征有关，这些研究结果支持了这样的假设：短链脂肪酸缺乏可能是帕金森病的病因。

帕金森病患者有抗炎作用的菌群减少

帕金森病患者经常出现属于乳杆菌科、巴氏杆菌科和肠球菌科的某些细菌种类水平升高。

此外发现，帕金森病患者粪便和粘膜中产生抗炎丁酸的细菌水平显著降低（普雷沃氏菌、布氏菌、粪球菌属和罗氏菌属），以及粪杆菌属的水平显著降低。

此外，像罗尔斯通氏菌（Ralstonia）这样的促炎细菌在帕金森病患者的肠粘膜中更为丰富。

拓展

此外，普雷沃菌科丰度的降低和乳杆菌科丰度的增加与胃饥饿素浓度的降低有关，胃饥饿素是一种与维持正常多巴胺功能有关的肠道激素，帕金森病患者的胃饥饿素分泌发生了改变。

精神分裂症是一种复杂的精神障碍，患者对现实的理解异常，经常出现焦虑和严重抑郁症状。

这种疾病的起源是有争议的，表明是遗传起源。然而，值得注意的是，通过表观遗传学机制，如神经传递基因甲基化、核苷酸修饰或非编码RNA的作用，一些环境因素可能在其易感性和疾病的发展中发挥作用。

肠道菌群代谢物影响精神分裂症风险

精神分裂症患者肠道微生物群显著改变

研究表明抗生素治疗引起的肠道微生物群失调与精神分裂症的发病率之间存在直接关系。精神分裂症患者中巨球型菌属、琥珀酸弧菌属、梭菌属、柯林斯氏菌属、甲烷短杆菌属和克雷伯菌属的丰度显著增加，而与健康人相比，精神分裂症患者中经黏液真杆菌属、粪球菌属和罗氏菌属的滴度下降。

抗精神病药物治疗后肠道微生物群发生改变

几项研究已经确定抗精神病药物治疗与肠道微生物群之间的联系。精神分裂症患者在接受抗精神病药物治疗后发现微生物群丰度发生了显著变化。

注意缺陷与多动障碍(ADHD)是一种神经发育障碍，其特征是高度多动冲动和注意力问题。尽管可能涉及环境和遗传因素，一些证据表明注意缺陷与多动障碍的发展或症状可能与饮食成分对肠道微生物组的调节有关。

ADHD儿童体内有害菌丰度较高，有益菌较少

最近发现，食用加工饮食的注意缺陷与多动障碍儿童体内有害细菌（如肠杆菌、大肠杆菌和梭菌菌株）的丰度明显较高，而有益细菌（如双歧杆菌和瘤胃球菌菌株）的丰度明显较低。

食用加工食品的注意缺陷与多动障碍患者的肠道微生物群α多样性和短链脂肪酸水平显著低于对照组，研究人员认为不平衡的饮食会扰乱结肠微生物平衡，并可能成为多动症患病的潜在风险因素。

患者肠道菌群失衡影响激素和神经递质水平

宿主-微生物组的相互作用对激素和神经递质水平产生影响，被认为与注意缺陷与多动障碍的病理生理学有关。肠道菌群失调加上持续接触微生物病原体引起的免疫功能障碍可能会导致受影响的多动症患者出现过度活跃的行为。

肠道菌群提供多巴胺和去甲肾上腺素的前体

注意缺陷与多动障碍与预测的多巴胺和去甲肾上腺素合成异常有关，其前体由肠道细菌（主要是双歧杆菌）提供。

压力被定义为由困难情况或环境压力源引起的非特定情绪或身体反应。这种反应与心理和生物因素有关，例如性激素、高情绪反应性、被动应对技巧、糖皮质激素抵抗以及中枢和外周免疫激活。

压力会影响肠道微生物组成与活动

不同类型的心理和社会压力源已被证明可以通过神经元、免疫细胞和结肠嗜铬细胞释放信号分子、激素或神经递质来调节肠道微生物群的组成和活动。

压力对肠道微生物群的影响可能直接通过宿主肠道微生物群信号传导介导，也可能间接通过肠道生态系统的变化介导，并涉及炎症反应、微生物栖息地的改变、肠道运动和粘蛋白分泌。

产生短链脂肪酸的细菌减少可能是导致焦虑的关键

暴露于压力会导致肠道微生物群组成的实质性变化，肠杆菌科细菌的增加，而乳杆菌属的细菌减少。拟杆菌属减少，梭菌属增加。以及大肠杆菌和假单胞菌属的增加。

某些微生物群可能参与应激性焦虑和一般性焦虑症，其特征是社交和职业功能下降。研究人员报道，在一般性焦虑症患者中，粪杆菌（Faecalibacterium）、直肠真杆菌（E.rectale）、毛螺菌属(Lachnospira)、丁酸球菌（Butyricicoccus）和萨特氏菌（Sutterella）较低。这些都是短链脂肪酸的重要生产者。

应激性焦虑是指在强烈的精神或躯体应激事件的刺激下，产生的过度焦虑、恐惧等情绪。患者可出现紧张、坐立不安、心慌、呼吸急促等症状，还可伴有睡眠障碍、食欲改变等表现。

大胆猜想

短链脂肪酸产生菌的减少是焦虑和抑郁单胺类假说的关键。

单胺假说——指科学家在抗抑郁药领域提出的假说，即抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降，而升高突触间隙单胺递质浓度（主要是血清素）能发挥抗抑郁作用。

促炎细胞因子与高水平的皮质醇有关，通过抑制四氢生物蝶呤酶发挥重要作用，四氢生物蝶呤对于合成多巴胺、血清素和去甲肾上腺素至关重要。

多巴胺、血清素和去甲肾上腺素是人体内重要的神经递质，它们在神经系统中发挥着重要的作用。

研究人员发现，Gelria、Turicibacter、Anaerofilum、Paraprevotella、Holdemania和Eggerthella属在抑郁症患者中普遍存在，而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌（Dialiste）的存在减少。

抑郁症患者体内有益菌大量减少

短链脂肪酸有助于释放神经递质和调节血脑屏障

几项研究表明，重度抑郁症患者的丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐减少，表明短链脂肪酸可能通过直接刺激神经通路或通过神经内分泌和免疫激活的间接中枢效应改变行为。

短链脂肪酸也有助于结肠嗜铬细胞合成和释放外周神经递质（血清素和乙酰胆碱），并有助于交感神经元合成和释放去甲肾上腺素。

除了局部作用外，短链脂肪酸还可以直接作用于血脑屏障的中心受体。此外，体外研究表明，丙酸盐和丁酸盐，而不是乙酸盐，都可以调节血脑屏障的通透性，防止脂多糖引起的通透性增加。

强迫症是一种慢性且持久的疾病，会被迫出现侵入性、自我张力障碍的想法或冲动或重复行为。

尽管只有少数研究涉及肠道微生物群与强迫症的关系，但压力和抗生素治疗都会影响微生物群组成，已被认为是与强迫症症状同时发生的因素。

强迫症患者肠道微生物丰富度较低

据报道，患有强迫症的个体肠道微生物群的物种丰富度较低，产生丁酸盐的属（颤旋菌属、Odoribacter和Anaerostipes）的相对丰度较低。

最近还报道强迫症患者粪便样本显示文肯菌科(Rikenellaceae)（另枝菌属）丰度增加，而普雷沃氏菌和毛螺菌科(Lachnospiraceae)丰度降低。

几种心理障碍中的肠道菌群失调

杏仁核，又名杏仁体，呈杏仁状，是边缘系统的一部分。

√肠道微生物的变化可以调节认知功能

拟杆菌水平较高的人群拥有较好的认知表现

最近，根据粪杆菌（Faecalibacterium）、拟杆菌（Bacteroides）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的丰度建立了三组受试者，并得出结论，较好的认知表现与较高水平的拟杆菌相对应。

使用抗生素会影响认知功能，故不可滥用

用抗生素治疗剥夺或破坏肠道微生物群也会影响认知功能，包括语言学习能力以及工作和空间记忆。

√肠道微生物会影响一个人的气质和性格

由于人格特征和行为模式以及生理和心理健康结果之间存在很强的关联，一些研究已经证明肠道微生物群与气质和性格之间存在关联，这些特征甚至可以通过粪菌移植在受试者之间传播。

产丁酸细菌更丰富的人可能有更高的责任心

另一方面，高度的责任心与产生丁酸的细菌滴度的增加有关，这些细菌主要属于毛螺菌科。

√多样化的肠道微生物有助于社交和好心情

已经使用了几种方法来确定肠道微生物群对中枢神经系统功能的作用，包括抗生素治疗、无菌动物模型和粪菌移植。

此外，精神抗生素和益生元已被用作精神和心理疾病的辅助治疗。精神抗生素的类别可以定义为“一种活的有机体，通过与共生肠道细菌相互作用，为患有精神疾病的患者带来心理健康益处”。这些药物通过调节和改善肠道微生物群发挥作用。

为了让大家有更清晰的认识，谷禾在下表整理了使用益生菌或益生元治疗对心理或精神疾病的影响。

基因集富集分析展示下肠道菌群与精神疾病的关联

使用基因集富集分析(GSEA)能够检测肠道微生物群与精神疾病之间的以下显著关联：注意力缺陷与多动障碍常伴有脱硫弧菌和梭状芽孢杆菌富集；自闭症谱系障碍与拟杆菌属和脱硫弧菌有关；对于重度抑郁障碍，观察到脱硫弧菌、梭状芽孢杆菌目、钩端螺旋菌科和拟杆菌类的关联。

最近报道了普雷沃氏菌与自闭症谱系障碍以及放线菌属与精神分裂症之间的特定关联。还有一组研究人员提出了放线菌和假单胞菌与重度抑郁障碍之间的关系。

肠道微生物群和中枢神经系统通过两条途径进行交流：

（1）通过迷走神经途径的神经免疫和代谢回路；

（2）通过微生物群合成的代谢产物、肠道激素和内分泌肽。

先前的研究表明，肠道微生物群的失调是几种精神疾病的病理生理学。因此，恢复受干扰的微生物生态平衡可能为管理或预防神经系统疾病提供一种新的、有前景的方法。

另一方面，心理干预已证明在治疗功能性胃肠道疾病如肠易激综合征方面是有效的；然而还需要进一步的研究来确定心理干预对肠道微生物群变化的具体影响。

通过粪菌移植、健康的饮食和生活方式或使用心理生物药物等干预措施重建失调的肠道微生物群，可能在未来调节微生物群肠脑轴功能和促进心理精神健康方面具有重大潜力。

在未来，单独或与抗精神病药物联合的个性化精神微生物干预可能成为临床患者的一种新的治疗策略。

Borrego-RuizA,BorregoJJ.Anupdatedoverviewontherelationshipbetweenhumangutmicrobiomedysbiosisandpsychiatricandpsychologicaldisorders.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2023Sep8:110861.

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抑郁症·肠道菌群

当一个人面临抑郁症时，一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交，甚至只是起床都感觉很困难。

抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一，一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。

抑郁症影响着数百万计的人们，造成抑郁症的因素有很多，包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。

虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因，一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴，证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质（例如，γ-氨基丁酸、血清素）和代谢物（短链脂肪酸和胆汁酸），以及脑源性神经营养因子。

本文我们主要来了解一下关于抑郁症与肠道菌群之间的关系，它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径，同时也列举了较多关于抑郁症的干预措施，希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法。

-正文-

抑郁症是一种复杂的疾病，有许多影响因素，包括多种生活方式、饮食、遗传和环境因素。

据估计，全世界有超过3亿人至少经历过一次重度抑郁症。18-25岁人群中重度抑郁发作的患病率最高。

一开始，抑郁发作的症状可能只是感觉忧郁、疲劳或“陷入困境”。因此，学习如何辨别平常的低落一天或只是感到忧郁和抑郁对于知道何时寻求帮助非常重要。

要符合抑郁发作的症状，个人必须在两周内几乎每天、全天经历抑郁情绪或兴趣丧失，以及同时经历其他四到五种症状。

某些类型的抑郁症还可能出现以下症状：

抑郁症的主要诊断标准包括：

然而，请注意，并非所有症状都必须出现才能被诊断为抑郁症：大多数患者仅具有完整“核心”症状的一部分。

包括情绪低落或失去兴趣的症状，大多数情况持续至少两周，影响日常活动。

指怀孕期间或怀孕后发生的抑郁症。在怀孕期间开始的抑郁症是产前抑郁症，在婴儿出生后开始的抑郁症是产后抑郁症。

是一种随季节变化而出现和消失的抑郁症，症状通常在秋末冬初开始，在春季和夏季消失。

是抑郁症的一种严重形式，患者会出现精神病症状，例如妄想（令人不安的、错误的固定信念）或幻觉（听到或看到别人没有听到或看到的东西）。

其他还有：

以前称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁症患者，也会经历抑郁发作，在此期间他们感到悲伤、冷漠或绝望，并且活动水平非常低。但双相情感障碍患者也会经历躁狂（或不太严重的轻躁狂）发作，或情绪异常升高，他们可能会感到非常高兴、烦躁或“兴奋”，活动水平显着增加。

一些可能增加一个人患抑郁症风险的已知因素包括：

神经递质是神经元用来将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学物质。神经递质有100多种不同类型，其中最著名的包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。

大多数最常见或广泛使用的抗抑郁药物（例如西酞普兰和许多其他药物）通常通过增加大脑中可用的神经递质血清素和去甲肾上腺素的量来发挥作用（即选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，或分别为“SSRI”和“SNRI”）。

注：西酞普兰是一种抗抑郁药，属于选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类药物。是一种流行且用途广泛的处方药，用于治疗许多精神健康状况，包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍(PTSD)。它于2002年获得FDA批准用于治疗抑郁症（成人和青少年）和广泛性焦虑症（成人）。

然而，其他一些抗抑郁药——例如安非他酮（Wellbutrin）——主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素（即去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，或“NDRIs”）。

尽管如此，低水平的血清素或去甲肾上腺素是否直接导致抑郁症仍然是一个悬而未决的问题。许多科学尝试证实抑郁症患者实际上具有异常低水平的这些神经递质，但有时未能完全验证其中的联系。

我们理解的抑郁症的另一个主要方法学局限性是，尽管抗抑郁药已经建立了生化机制（例如抑制单胺氧化酶（MAO），或抑制特定神经递质的再摄取），但抑郁症的诊断和治疗很大程度上基于主观报告症状，而不是特定生化标志物或其他“客观”生物指标的任何离散测量。

换句话说，这并不是通过测量一个人这些化合物的水平，然后得出他们是否“患有”抑郁症那么简单。此外，虽然大多数SSRI会立即增加大脑中的血清素水平和活动，但许多患者在服用药物数周或数月后才报告情绪有显著改善。

虽然抑郁症的“血清素缺乏”假说仍然存在争议，并且并非100%被所有研究人员普遍接受，但目前根据迄今为止可获得的总体证据和数据，它通常被认为是最佳的工作假说。也就是说与调节情绪、思维和行为的大脑回路故障有关，大脑化学物质对于健康的神经细胞连接非常重要。

正如识别抑郁症特定生化“标记”的尝试都失败了一样，许多识别导致抑郁症的特定基因或基因突变的尝试也只取得了有限的成功——可能是因为不同的抑郁症病例可能是由许多不同基因的突变以及独特的环境因素综合的。

几项综合研究（包括全基因组关联研究以及家族和双胞胎研究）报告的证据表明，对于某些情况或类型的抑郁症来说，大量个体基因之间的相互作用，以及这些基因与某些环境因素的复杂相互作用，可能只是部分原因。

doi.org/10.1016/j.neuron.2014.01.027

对复发性/单相型重度抑郁症（“MDD-RU”）的家庭研究报告称，抑郁症诊断患者的一级亲属可能面临特别高的风险。

微生物群-肠-脑轴

肠道和大脑之间存在着肠脑轴，通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。肠道菌群可以通过产生代谢产物、神经递质和炎症因子等影响大脑功能和情绪调节。

肠道菌群失衡可能导致肠道黏膜的炎症反应，释放炎症因子进入血液循环，进而影响大脑功能。慢性炎症反应与抑郁症的发生和发展有关。

神经递质

营养吸收

肠道菌群参与食物的消化和营养的吸收，它们可以合成维生素和其他有益物质，这些物质对大脑和情绪调节有影响。

而肠道菌群又受到多种因素的影响，比如：饮食、抗生素使用、生活方式、环境因素等。接下来章节，我们就肠道菌群与抑郁症展开了解它们之间密不可分的关联。

一些研究发现，中度和重度抑郁症患者的肠道菌群特征是拟杆菌门富集，而重度患者中瘤胃球菌和真杆菌则减少。

抑郁症个体与健康对照组相比，微生物群变化的总结如下：

BasijiK,etal.,MetabBrainDis.2023

根据一项早期的动物研究，在没有肠道细菌的情况下生长的啮齿动物（无菌大鼠和小鼠）缺乏成熟的肠内分泌系统（胃肠道的激素产生系统）。

与具有更典型肠道细菌水平的对应物相比，它们的几种不同主要神经递质的水平和活性也有所不同。

一项初步的动物研究称，没有肠道细菌的小鼠可能会表现出自发运动的增加，该研究的作者将其解释为表明更加焦虑。他们进一步假设，这些行为差异可能是由于某些神经递质，包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素（去甲肾上腺素），在整个大脑中合成和代谢方式的差异造成的。

其他一些来自动物研究的早期但有趣的证据表明，即使是复杂的行为也可以通过“粪菌移植”从一组小鼠“复制”到另一组小鼠。

一项动物研究报告称，抗生素（通过杀死肠道微生物组中的一些细菌种类来改变肠道微生物组）可能会影响小鼠表现出的“探索行为”的数量，甚至可能会改变大脑中某些重要化合物的水平，如脑源性神经营养因子（BDNF）。

您以前可能听说过“益生菌”——这是指将特定菌株（菌种）引入胃肠道的食品或膳食补充剂。

一些初步证据表明，使用益生菌“修改”人类肠道微生物组可能会产生一些心理影响。例如，据报道，某些益生菌补充剂可以降低健康非老年个体以及诊断为重度抑郁症（MDD）的非老年患者的抑郁症状严重程度评分。

同样，另一项早期研究报告称，定期服用含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌菌株的益生菌可能有助于减少健康志愿者的抑郁症。

最后，另一项初步研究报告称，嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的组合可能有助于部分减轻抑郁症状。

虽然这些作用背后的潜在机制尚不清楚或不明白，但一些研究人员指出，这些“益生菌治疗”可能会导致胰岛素水平降低、胰岛素抵抗和hs-CRP水平降低，以及谷胱甘肽（一种主要天然物质）水平升高。抗氧化化合物用于重度抑郁症患者。

总的来说，虽然这项早期研究充满希望且令人兴奋，但还需要更多的研究来充分证实这些效应，并找出哪些机制可能导致这些有趣的效应。

“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。

肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制，包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI:10.1007/978-981-19-7376-5_10

微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴

微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献，无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷，细胞比例改变和不成熟的表型，导致先天免疫特性受损。

值得注意的是，复杂微生物群的重新定殖，部分恢复了小胶质细胞的特征，而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。

神经胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞，与神经元相互作用，影响大脑健康和疾病（如抑郁症）。

神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义，小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。

脑功能、脑小胶质细胞（Iba1）和外周炎症细胞因子的改变（如TNF-α、IL1β、IFN-γ，IL-12）。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态（M1、M2）可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。

脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)

许多临床前和临床研究表明，Th17和Treg细胞对抑郁症有显著影响。

注：

TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群，TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关，Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应。

TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时，可能导致免疫系统失衡，从而引发炎症性和自身免疫疾病。

值得注意的是，Th17和Treg细胞之间的不平衡，或Th17/Treg细胞的比例异常，在抑郁症中发挥着关键作用。

Th17/Treg细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的Th17和Treg细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。

特定的肠道微生物群，如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌，及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP，也参与Th17/Treg活性，从而形成Th17和Treg细胞之间的不平衡。

除了脑神经炎症之外，炎症还可以发生在身体其他部位和系统，比如周围炎症，胃肠道炎症等。

抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能，这可能会决定个人的情绪和行为。

抑郁症的细胞因子假说来自于观察，即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”，例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。

一些研究人员提出，从进化的角度来看，疾病行为可能是有意义的，因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如，隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。

血清IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。

肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高

根据一些报告，患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计，高达50-90%的IBS患者还同时患有某种精神疾病。

前扣带皮层（ACC）可能是大脑中的一个交叉点，它会感知肠道炎症和不适当的反应，从而增加患抑郁症的风险。

用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁

对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然SSRIs（选择性血清素再摄取抑制剂）通常不会直接减轻“疾病行为”，但据报道，它们可以减少促炎细胞因子，并增加抗炎细胞因子，这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致。

给予脂多糖LPS会增加细胞因子的血浆浓度，同时诱发抑郁症状。

然而，抑郁症的正式诊断标准（由DSM定义）和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别，并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。

并非所有炎症患者都患有抑郁症，也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物，炎症（可能与血清素缺乏相似）可能只是抑郁症的一个诱因，而不是唯一的直接原因。换句话说，炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分，并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。

肠粘膜屏障和粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害，细菌可能会易位，激活免疫系统，从而引发炎症。

注：这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。

根据一项针对人类的初步研究的作者，IgA和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此，这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标，一项研究甚至报告称，这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者，准确率高达90%。

尽管这种现象背后的机，但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过TLR4受体引发炎症。

诱发炎症

LPS与TLR4结合激活免疫细胞，激活NF-κB（一种细胞内信号分子），进而促进促炎细胞因子的产生，包括TNF-α和IL-1以及环加氧酶-2。

加剧炎症

相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径，通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧(ROS)的产生。ROS超载不仅会激活NF-κB，还会导致DNA损伤和细胞死亡，这两个过程都会加剧炎症状态。

促炎循环——抑郁症

包括干扰素-α、IL-6、IL-1β和TNF-α在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动，从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。

这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。

总的来说，这些机制及其影响复杂，值得更多的研究来验证这些初步发现。

皮质醇

皮质醇是一种压力激素，由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低，可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。

雌激素

女性患抑郁症的风险要高于男性，这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。

使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议，因此，使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。

黄体酮

黄体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式，使人感到更平静。如果黄体酮水平不平衡，可能会变得烦躁或晚上无法入睡，这可能影响抑郁症。

//短链脂肪酸

短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能，如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明，短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。

短链脂肪酸由肠道微生物群合成，主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。

短链脂肪酸与抑郁症的关联

已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径，如：

短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放，例如YY肽（YYP）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）肽，以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。

戊酸与抑郁症有关，主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA，并可与其受体结合，这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用。

在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸，这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。

在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙酸盐水平降低，而异己酸含量增加。这些发现表明，为了保持心理健康，特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。

//胆汁酸

胆汁中的一种重要成分——胆汁酸，是由肝脏中的胆固醇产生的，它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢，帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸；之后被输送到胆囊，最终在十二指肠中被释放。到达肠道后，肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）。只有一些细菌，主要是梭菌和真细菌，负责次级胆汁酸的合成。

胆汁酸改变了神经递质受体的功能，如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中，鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。

胆汁酸与抑郁症的关联

在美国的另一项研究中，与不太严重的抑郁症患者相比，严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此，肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病，如重度抑郁症。

次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调，并改变肠道屏障的通透性，诱导促炎性基调，从而导致抑郁症的发病机制。

肠道细菌是血液中化学物质（代谢物）的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”（代谢前体）。

换句话说，这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响，这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为（尽管是间接的）。

肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生

首先，肠道细菌可以合成和分解多种神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路，它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。

GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。

肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响

doi:10.3390/biomedicines10020436

2）破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用，通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸

3）鼠李糖乳杆菌下调MAO

4）植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶

5）梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶

6）植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平

血清素，也称为5-羟色胺(5-HT)，参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。

其次，肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如，某些细菌可以产生短链脂肪酸，如丙酸、丁酸和乙酸，这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放。

肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用，间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性，影响免疫细胞的分泌和反应，从而影响神经递质的合成和释放。

氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”（代谢前体）之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症，但一些研究人员认为，血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面，我们可以看出高血清脯氨酸和低血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。

一些研究表明，某些促炎细胞因子（例如IFN-α、IFN-γ和TNF-α）水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性，从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物，包括犬尿氨酸和喹啉酸。

基于此，一些研究人员认为，可能是这些神经毒性物质，而不是色氨酸消耗本身，可能导致抑郁症的发生。

肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢：

色氨酸代谢途径的犬尿氨酸

DOI:10.1038/sj.mp.4001600

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成

一项针对大鼠的动物研究报告称，将新生儿从母亲身边带走所产生的压力（母亲分离压力）可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式，它通过改变HPA轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。

早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

虽然迷走神经无法到达管腔内容物，但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。

迷走神经传入将信号从肠道菌群传递到中枢神经系统

肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞（ECC）和迷走神经。

例如，一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞和迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯，尽管我们仍然不完全了解如何进行。

肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素

肠嗜铬细胞(ECC)遍布整个消化道

HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。

肠道菌群如何影响HPA轴？

肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是HPA轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈，刺激HPA轴的活性。

肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质（例如微生物抗原和前列腺素）刺激HPA轴。

除了依赖这些介质之外，细菌还可以直接参与干预过程。例如，LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴，最终诱发抑郁症）。

还有证据表明，肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成，从而增强HPA轴反应。

肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节HPA轴。例如，慢性吲哚（拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属）可诱导肾上腺髓质Pnmt基因过度表达。它可以与去甲肾上腺素一起增加肾上腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样，吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性，最终导致抑郁行为。

除此之外，肠道菌群还可以通过调节HPA轴在抑郁症中发挥积极作用。例如，其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达，从而减弱HPA轴的应激反应。

最后，肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上腺素能神经元激活HPA轴。

据报道，单胺再摄取抑制剂(MAO-Is)可以降低糖皮质激素受体抵抗，从而减少HPA轴功能障碍。这使得一些研究人员提出，针对大脑HPA轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。

如果发现抑郁症的迹象，请及时进行身体检查，帮助确定症状是否可能与抑郁有关，并寻求专业医疗帮助进行抑郁症的诊断和治疗干预。

//量表

医疗和心理健康专业人员使用既定的、研究支持的指南、筛查工具、检查表和其他标准来帮助他们诊断抑郁症。

DSM-5

心理健康专家可能使用美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)中列出的抑郁症诊断标准。

注：《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)是一本为诊断精神疾病的临床医生提供指南的手册。对每种情况进行分类，并给出一套明确的标准，必须满足这些标准才能做出诊断。

DSM-5包含了评估自杀风险的新量表：一种针对成人，另一种针对青少年。

要诊断为重度抑郁症，一个人的症状必须符合DSM-5中概述的标准。悲伤、情绪低落和对日常活动失去兴趣的感觉必定标志着一个人以前的状态发生了变化，并且持续了至少两周。

这些感觉还必须伴有至少五种其他常见的抑郁症状，包括：

这些症状必定会导致个体出现临床上显著的痛苦或社交、职业或其他重要功能领域的损害。

这些症状不能归因于药物或物质滥用，也不能是由其他身体疾病引起的。

除了DSM-5，还有一些常用的抑郁症量表，用于评估抑郁症的严重程度和症状表现。常见的抑郁症量表包括：

用于评估抑郁症状的程度。

临床评估工具，用于评估抑郁症状的严重程度。

用于评估双相情感障碍，包括抑郁症和躁狂症。

这些量表可以帮助医生更全面地评估抑郁症的症状和严重程度，以指导治疗计划的制定。

抑郁症的诊断主要是基于临床评估和心理评估，其他也包括一些实验室测试来辅助判别。

//实验室测试

用于识别生物标志物并应用于诊断重度抑郁症的基因组、蛋白质组和代谢分析仍处于起步阶段。

炎症标志物

严重抑郁症与细胞因子或其可溶性受体升高有关，包括：白细胞介素IL-2、可溶性IL-2受体(sIL-2R)、IL-1b、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、IL-6、可溶性IL-6受体(sIL-6R)和γ-干扰素。

BDNF（脑源性神经营养因子）

与对照组相比，抑郁症受试者的血清水平通常较低，并且血清BDNF水平在抗抑郁治疗后升高。血清BDNF可以作为区分单极性和双极性抑郁症的生物标志物。

HPA轴功能障碍已在抑郁症的病因中得到观察。抑郁症患者的高皮质醇血症表现为24小时平均血清皮质醇浓度升高和24小时尿液皮质醇排泄增加。

新型血液测试

一种新的血液测试被描述用于重度抑郁症的诊断。该测试由9种生物标志物组成，包括α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白CIII、BDNF、皮质醇、表皮生长因子、髓过氧化物酶、催乳素、抵抗素、可溶性肿瘤坏死因子αII型，均通过标准免疫测定进行测量。

促甲状腺激素

促甲状腺激素（TSH）被纳入并单独报道，用于评估抑郁症的总体评估中的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进。内源性抑郁症患者的基础血清TSH水平通常较低，从基线到峰值的TSH变化也较低。抑郁症可能与亚临床甲状腺功能减退或轻度甲状腺功能衰竭有关。

肠道菌群健康检测

有时候，我们口头说的“抑郁症”很多情况是短暂的抑郁情绪，还不是重度抑郁症，可以趁抑郁症在早期阶段，通过改变生活方式对其进行干预和管理。

//饮食

饮食选择显著影响其他身体系统，例如内分泌、免疫和胃肠道系统。

避免不健康饮食

限制摄入食品添加剂、糖、饱和脂肪酸和精制碳水化合物等。

富含脂肪的饮食可能促进焦虑和抑郁的发展或持续。高脂肪摄入不仅会导致肥胖，还会引起身体系统广泛的炎症。肠道微生物组可能会改变高脂肪饮食的有害影响，改善情绪和行为。

来自西班牙巴塞罗那赫罗纳生物医学研究所(IDIBGI)和庞培法布拉大学(UPF)的研究人员发现，较高的脯氨酸摄入量与抑郁症的发展有关。这项研究的结果发表在《细胞代谢》杂志上。

为了更多地了解饮食是否会导致抑郁症的发生，IDIBGI研究人员将大约100名受试者分为三类：非抑郁症、轻度抑郁症和重度抑郁症。从那里，他们分析了抑郁症诊断与肠道微生物组组成之间是否存在关系。

通过对氨基酸的代谢物分析，研究人员能够将体内脯氨酸与抑郁症评分最紧密地联系起来。

为了了解这种脯氨酸从何而来，研究人员依靠包含参与者饮食信息的调查问卷。脯氨酸再次成为对抑郁症影响最大的饮食因素。

什么是脯氨酸？

我们体内的蛋白质由20种特定氨基酸的各种组合组成，其中9种被认为是“必需的”。身体无法自行制造这九种氨基酸，我们需要通过饮食摄入它们。

脯氨酸是一种非必需氨基酸，这意味着我们的身体在生命的大多数阶段都可以产生足够的量。然而，在压力、康复或成长时期，这种氨基酸变得至关重要，因为我们的需求量超过了我们身体的制造量。

富含脯氨酸的食物

大多数肉类、鱼类和乳制品也含有脯氨酸。

需要避免脯氨酸来降低抑郁风险吗？

根据这些结果，看起来有必要从饮食中去除任何含有脯氨酸的食物，以降低患抑郁症的风险。

根据研究作者和我们经验还是不要那么绝对。毕竟许多富含脯氨酸的食物，包括肉类、鱼类和奶制品，都富含对正常生长、发育和免疫支持至关重要的营养素。

在建议减少饮食中这部分食物之前，我们认为需要进行更多的研究。

当然，关于抑郁症的饮食干预不只是避免某些食物的摄入，而是要建立一个全面健康的饮食习惯。

健康饮食

2019年的一项研究发现，富含水果、蔬菜、鱼类和瘦肉的健康饮食有助于降低抑郁症的临床水平。

地中海饮食（主要是纤维、鱼和全谷物），已被证明可以通过增加产短链脂肪酸菌丰度来调节肠道菌群组成，从而减少抑郁症的发作。

也有研究发现强有力的证据表明，适度限制热量的健康饮食有助于改善抑郁症状。

多酚还被证明可以通过抑制参与氧化应激和炎症的丝裂原激活蛋白激酶途径来改善抑郁症状。多酚还作为益生元为微生物提供营养，两者相辅相成。

一项干预性随机临床试验表明，富含类黄酮的橙汁可以通过增加BDNF和毛癣菌科Trichophyton来缓解抑郁症。

饮食与抑郁症密不可分，一文涵盖多种生物学机制

深度解析|炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

//动起来

缺乏身体活动是抑郁和焦虑的常见危险因素。在治疗重度抑郁症方面有大量研究表明，体育锻炼已被证明有助于预防、缓解和治疗症状。

定期锻炼对身体有好处，有助于增强力量和健康，而且对大脑和神经系统也有帮助。在剧烈运动期间，身体会释放内啡肽和多巴胺等神经递质，这有助于增加愉悦感和幸福感。

//注重睡眠质量

睡眠质量是幸福感的重要指标。80%的抑郁症患者自我报告存在睡眠障碍。晚上适当的休息（不要太多或太少）是控制抑郁症和保持精力充沛的好方法。为了达到最佳健康状态，建议七到八小时。

除了适当的休息之外，充足的睡眠还有助于注意力、认知、记忆形成和情绪调节。

如果有睡眠问题，请持续保持良好的睡眠习惯。比如收起电子产品，睡前写日记，并制定一个轻松的睡前习惯来放松身心。

如果睡眠无法改善，请寻求医生的帮助。

//冥想正念

当您处于抑郁状态时，很容易陷入消极的想法和情绪中。正念、冥想和呼吸练习可以成为抵御压力和焦虑、让你的大脑专注于当下的一种方法。还可以将正念应用于创造性追求，其中可能涉及日记、绘画、唱歌、玩耍、跳舞等活动。

从生物学角度来看，冥想对某些生理功能具有积极、显著的影响。练习冥想可以影响大脑结构、大脑网络，保持自主神经系统的稳态，甚至影响我们基因的运作方式。

练习正念也可以导致知觉转变。你的想法和情绪不再被视为压倒性的事件，而是一个有助于洞察和平静的时刻。

//走出去，感受新鲜空气

抑郁症的症状之一是很难起床，完成基本任务可能需要付出巨大的努力。如果忽视户外活动而更多地待在室内，可能会扰乱睡眠和昼夜节律，并导致维生素D不足。

维生素D水平下降与抑郁症之间可能存在关联。尽管研究仍然很少，但越来越多的研究表明维生素D可以在缓解抑郁症方面发挥治疗作用。然而，它在促进免疫功能健康、细胞生长和维持骨骼健康方面的益处是众所周知的。

为了摆脱抑郁症，充足的自然阳光照射有助于满足每日维生素D。拥抱自然疗法，感受皮肤上的阳光，并在街区周围散步以改变环境。

//依靠爱的人

当你感到沮丧时，你很容易孤立并拒绝与人交往的尝试。或者你可能在人群中却仍然感到孤独。然而，人类天生就是社会性动物。如果你的社会支持质量下降，它可能会加剧抑郁症状，并产生更多的孤独、内疚、羞耻和疏远感。

建议适当社交，是提高自尊、适应力、爱的途径——所有这些都有助于产生积极的心理健康结果。数十年的研究证明，与社区的较高社会关系质量与降低压力水平和抑郁症状有关。

哈佛大学成人发展研究对幸福进行了一项长期研究，发现人际关系可以产生精神和情感刺激（情绪助推器），并有助于抵消孤立感。哈佛大学的研究人员指出，人际关系是幸福和生活满意度的有力预测因素。

//尽可能寻找感激之情和欢笑

有可靠的科学证据表明，感恩可以改善认知和情感健康。研究的一项感恩干预措施是使用感恩情，在其中列出几周内每天让你感激的三到五件事。感恩练习有助于增加积极情绪、主观幸福感、生活满意度，并减少抑郁症状。

研究发现幽默可以成为对抗抑郁症状和焦虑的重要应对机制。当你沮丧时，很难从任何事情中找到乐趣。即便如此，寻找令人愉快的活动仍然是件好事，比如观看搞笑的单口喜剧、拥抱宠物、沉迷于一部让人感觉良好的电影、听音乐、犒赏自己一个热水澡，或者点你最喜欢的饭菜。做任何你喜欢做的事都可以带来快乐。

//尝试摆脱情绪低落的小技巧

列出日常任务清单，使用提醒便签，或者使用计划表有助于保持生活有条不紊。尽可能减少责任，为自己设定合理的目标。当感觉情绪低落时，允许自己少做一些事情。当感到沮丧时避免做出重大决定。

-写日记

作为治疗的一部分，可以通过表达痛苦、愤怒、恐惧或其他情绪来改善心情。

-阅读

阅读知名的自助书籍和网站。医生或治疗师会推荐书籍或网站以供阅读。

-战胜拖延

抑郁症的症状，例如疲劳和注意力不集中，很容易拖延。拖延事情会加剧抑郁。它会导致增加内疚、担忧和压力。制定短期目标并努力首先完成最重要的事情。成功完成的每一项任务都会帮你打破拖延的习惯。

-尝试社交或找到有用的团体

-避免酗酒

酒精似乎可以减轻抑郁症状，但从长远来看，它们通常会加重症状，使抑郁更难治疗。

可以通过肠道菌群检测，了解整体菌群结构和异常指标，进行个性化干预。

如果发现核心菌属丰度低，有害菌丰度高，菌群结构紊乱，那么可以配合使用抗生素或益生元等抑制过多有害菌，加以改善。

或者通过粪菌移植的方式适当改变菌群结构，从而有效改善。

发现异常菌群，可以针对缺乏菌群，通过补充益生菌，功能性补充剂等方式加以改善。

//益生菌&益生元

益生菌

在另一项研究中，热灭菌的短双歧杆菌可以调节肠道菌群成分，从而预防慢性社交失败压力引起的抑郁症状。这种具有功能性食物成分的菌株可以用作新的疗法。

编辑

doi:10.7759/cureus.40293

益生元

每天5克的低聚半乳糖和1克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。虽然EGCG具有潜在的抗抑郁特性，但可能需要3克/天的较高剂量才能产生显着效果。

doi.org/10.3389/fnut.2023.1206468

益生菌和益生元联合给药

研究表明，益生菌和益生元的联合给药可以达到更大的抗抑郁效果。益生元的显著营养作用可能会提高益生菌的存活率，从而增强益生菌的抗抑郁能力。

//粪菌移植

一种直接干扰肠道菌群的方法是粪便微生物群移植（FMT）。它在抑郁症和微生物结构紊乱方面的优异表现使我们看到了新的治疗方向。

在一项动物研究中，NLRP3KO菌群移植显著改善了受体小鼠的抑郁样行为。在他们的研究中，FMT机制主要依赖于抑制抑郁小鼠中circHIPK2的表达。

在人类受试者中，FMT也显示出类似的效果。在一份FMT作为抑郁症辅助治疗的病例报告中，入选的患者表现出抑郁症状的改善、肠道菌群多样性的增加以及胃肠道症状的缓解。

然而，这种影响并不持久，他们推测FMT的疗效与供体和受体的微生物相似性有关。FMT面临的主要挑战是提高成功率、最佳交付途径、捐赠者选择和其他需要探索的问题。

//药物

N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC通过其抗氧化、抗炎和谷氨酸调节活性，可能在多种精神疾病的治疗中发挥作用。

身体使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来制造自身的抗氧化剂。医学上，NAC用于治疗对乙酰氨基酚中毒；只要在服药过量后的前8小时内服用，几乎100%有效。

根据对多项单独研究数据（包括574名抑郁症患者和健康参与者的数据）的一项审查，据报道，NAC在使用3-6个月内有可能改善抑郁症状和整体日常功能。此外，据报道，抑郁症患者的情绪在3-4个月后得到改善。

NAC还可以通过减少大脑的氧化应激来平衡情绪。例如，一项针对76名抑郁症患者的研究报告称，服用NAC的患者大脑抗氧化水平较高。

选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）

医生通常会先开一种SSRI药物。通常认为这些药物更安全，所产生的不适副作用一般少于其他类型的抗抑郁药。SSRI药物包括西酞普兰（Celexa）、艾司西酞普兰（Lexapro）、氟西汀（Prozac）、帕罗西汀（Paxil、Pexeva）、舍曲林（Zoloft）、维拉佐酮（Viibryd）

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）

SNRI药物包括度洛西汀（Cymbalta）、文拉法辛（EffexorXR）、地文拉法辛（Pristiq、Khedezla）和左米那普仑（Fetzima）

非典型抗抑郁药

这些药物不太适合归入其他任何抗抑郁药类别。这些药物包括安非他酮（WellbutrinXL、WellbutrinSR、Aplenzin、ForfivoXL）、米氮平（Remeron）、奈法唑酮、曲唑酮和伏硫西汀（Trintellix）。

三环类抗抑郁药

例如丙米嗪（Tofranil）、去甲替林（Pamelor）、阿米替林、多塞平、曲米帕明（Surmontil）、地昔帕明（Norpramin）和普罗替林（Vivactil）等这些药物可能都很有效，但是副作用往往比新型的抗抑郁药更严重。因此通常不会开三环类药物，除非您已经用过SSRI，却没有起色。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

反苯环丙胺（Parnate）、苯乙肼（Nardil）和异卡波肼（Marplan）等MAOI药物会产生严重的副作用，因此，一般在其他药物没有疗效的情况下才会开这些药物。使用MAOI时需要严格控制饮食，因为这类药物会和某些奶酪、泡菜、葡萄酒等食物以及某些药物和草本补充剂发生相互作用，危险甚至致命。司来吉兰（Emsam）是一种新型MAOI，可以作为垫片贴在皮肤上，副作用少于其他MAOI药物。这类药物不能和SSRI药物联合使用。

鼻内艾氯胺酮

新药物，例如鼻内艾氯胺酮，可以快速发挥抗抑郁作用，特别是对于难治性抑郁症患者。以鼻喷雾剂的形式提供，通常在几个小时内迅速起效，缓解抑郁症状。使用艾氯胺酮的人通常会继续服用口服抗抑郁药以维持症状的改善。

多种药物

突然停药的风险

咨询医生前，请不要停止服用抗抑郁药。抗抑郁药一般不会上瘾，但有时会产生身体依赖性（这与上瘾不同）。突然停止治疗或多次漏服药物可能导致类似戒断的症状，突然放弃治疗可能导致抑郁症恶化。配合医生，逐渐安全减小剂量。

//中药类

五味子可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻抑郁小鼠的肠道微生态失调。

除了调节炎症，中药还在调节神经递质水平方面发挥作用。

除了动物研究，临床研究也提供了相应的证据。对患有抑郁症的癌症患者使用中药复方小柴胡汤进行干预。给药后，受试者的抑郁症状减轻，肠道微生态失调得到部分逆转（特别是减少了副拟杆菌、Blautia和瘤胃球菌科细菌的丰度）。有趣的是，这种抗抑郁的草药也表现出一些抗肿瘤作用，其潜在机制涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号传导。

值得注意的是，这些途径在涉及微生物群的抑郁症发病机制中也发挥着重要作用。最近的系统综述和荟萃分析也表明，与抗抑郁药相比，中药可以减少不良事件。鉴于目前的研究数量有限，准确总结中药治疗抑郁症的益处和风险还为时过早。

//专业治疗

一旦注意到抑郁症的迹象或症状，与心理健康专家交谈将是至关重要的一步。值得信赖的治疗师可以识别模式，帮助情绪调节。

心理治疗

几种类型的心理治疗（也称为谈话疗法或咨询），可以通过教抑郁症患者新的思维和行为方式以及如何改变导致抑郁的习惯来帮助他们。

治疗抑郁症的循证方法包括：

一种谈话疗法，旨在帮助改变任何可能导致或恶化抑郁症的消极思想或行为模式。这种疗法通常也是短期的，重点是解决当前的问题并学习新的应对技巧。

治疗师通过帮助个体识别和处理与人际关系有关的困难，以及改善与他人的交流方式，来促进情绪上的积极变化。解决几个常见的人际问题，包括失去、冲突、角色变化和人际孤立感。个体可以增强情感的稳定性和归属感，提高应对人际问题的能力。

心理健康服务远程医疗的发展提供了面对面治疗的替代方案，在某些情况下使人们更容易、更方便地获得帮助。对于过去可能对寻求心理健康护理犹豫不决的人来说，远程心理健康服务可能是比传统心理健康服务更容易的第一步。

脑刺激疗法

如果药物或心理治疗不能减轻抑郁症状，脑刺激疗法可能是一种值得探索的选择。

拥有最多证据的脑刺激疗法包括：

ECT和rTMS是使用最广泛的脑刺激疗法，其中ECT的使用历史最长。

替代疗法

每日晨光疗法是季节性情感障碍患者的常见治疗选择。光疗设备比普通室内照明明亮得多，被认为是安全的，但患有某些眼病或服用增加对阳光敏感性的药物的人不建议。

我们应该全面认识抑郁症，意识到其不仅仅是一种心理问题，而是一个涉及多个身体系统的综合性障碍。除了对心理状态的影响外，抑郁症还可以引起神经系统、免疫系统、心血管系统以及睡眠障碍等多方面的变化。

目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识，这是一个重要的研究方向，从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病产生影响。关于口腔微生物群与精神疾病的关联详见本次推文第二篇：

口-肠-脑轴与精神健康的关系

这些身体系统的紊乱可能进一步加剧抑郁症的症状，并对患者的整体健康状况产生负面影响。

在临床实践中，针对抑郁症的治疗需要不同科室的医生共同合作。未来更多需要整合心理治疗、药物治疗、营养治疗和包括菌群检测在内的综合性健康管理等多个领域的专业知识与技术，实施多学科联合治疗，为抑郁症的治疗提供全新的视角，并为未来研究和改进抑郁症治疗策略提供宝贵的经验。

吾日三省吾身:

每天给予自己足够的关怀和爱吗？

对自己的身心健康变化是否警觉并感兴趣

是否意识到自己的情绪，并且能够充分处理和接纳它们

希望大家都能健康快乐，远离抑郁。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

中医药治疗抑郁症——来自肠道菌群的解释

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花青素-肠道微生物群-健康轴

经常听到一些专家在介绍食品或保健品时说富含花青素，那么究竟什么是花青素？对我们的健康又有何益处？

花青素是在植物组织中发现的天然水溶性色素，水果、蔬菜、花卉中的呈色物质大部分与之有关，是类黄酮的一个亚类，迄今为止已鉴定出700多种结构不同的花青素。

花青素是一种重要的营养素，具有多种生物活性和保健作用，如抗氧化、抗炎、抗癌、降血压、降血糖、保护视力及心血管健康。

花青素在消化过程中还会影响肠道中的细菌代谢。花青素及其衍生物还通过调节肠道屏障功能和有益细菌的定植来促进肠道健康，从而更好地抵御病原体，改善营养代谢和整体免疫反应。

本文还总结了膳食花青素对健康的直接影响，以及肠道微生物群作为“媒介”时的影响。花青素-微生物的相互作用可能成为肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症性肠病、癌症、慢性肾脏病和骨关节炎等疾病的治疗新途径。

目录

2.膳食花青素在人体内的吸收和代谢

3.花青素对肠道微生物群的影响

4.花青素-微生物群对肥胖的改善作用

5.花青素-肠道菌群对糖尿病的影响

6.花青素改善心血管疾病

7.花青素降低神经退行性疾病风险

8.花青素对其他疾病的影响

9.日常补充膳食花青素的一些建议

花青素又称花色素，是自然界一类广泛存在于植物中的水溶性天然色素，是花色苷水解而得的有颜色的苷元。

水果、蔬菜、花卉中的主要呈色物质大部分与之有关。在植物细胞液泡不同的PH值条件下，花青素使花瓣呈现五彩缤纷的颜色。

已知现有的花青素多达几百种，食物中重要的有6种，即天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素。

花青素具有2-苯基苯并吡喃结构，具有完全不饱和的C环和3位的羟基。

植物性食物中主要花青素的结构

LiangA,etal.CritRevFoodSciNutr.2023

（A）花青素中的2-苯基苯并吡喃骨架（B）附着在糖基化花青素上的常见糖部分（C）植物性食物中常见的花青素（D）酰化花青素（E）吡喃花青素

植物性食品中花青素的浓度和组成高度依赖于植物品种、生长区域、植物部位、加工方法和测量方法。

花青素在各种红色、紫色和蓝色水果（如浆果、石榴、血橙和红梅）中含量丰富，这些水果代表了人类饮食中花青素的主要摄入。

常见水果中的花青素

花青素在不同酸碱度下颜色不同

花青素在水果中根据pH条件，它会显示红色（pH<3）、紫色（pH=7-8）及蓝色（pH>11）。

例如飞燕草色素通常存在于花朵和葡萄中，它们提供蓝紫色，而天竺葵色素为许多浆果和水果提供橙色和红色，包括树莓、草莓和石榴。

酰化花青素具有更强的耐热性和耐光性

酰化花青素是通过糖基和有机酸的乙酰化酯键得到的，进一步扩大了食品中花青素的多样性。常见的酰化酸包括脂肪酸（乙酸、丙二酸、苹果酸、草酸和琥珀酸）和环状酸（对香豆酸、咖啡酸、芥子酸、没食子酸和阿魏酸）。

在葡萄中鉴定出酰化花青素，在黑胡萝卜、红薯和红甘蓝中发现了肉桂酸酰化的花青素。在红萝卜中发现了多达12种酰化花青素。

酰化花青素在加工过程中表现出更强的耐热性和耐光性，因此被广泛用作食品工业中的着色剂。

吡喃花青素具有更强的抗氧化能力

吡喃花青素是另一组具有额外吡喃环的花青素，主要在红酒的酒精发酵和陈酿过程中产生。少量吡喃花青素天然存在于血橙、草莓和黑加仑等水果中。

吡喃花青素的主要类别包括A型和B型视黄素、甲基吡喃花青素、羟基苯基吡喃花青素和黄烷基吡喃花青素。

相较于单体花青素，吡喃花青素，在更大范围的pH条件下保持其颜色，这是因为额外的吡喃环可以防止亲核攻击和无色甲醇碱的形成。

吡喃花青素在二氧化硫漂白和热降解过程中也具有更大的稳定性，并且相对于单体花青素具有更强的抗氧化能力。

由于这些原因，吡喃花青素作为颜料和生物活性剂广泛用于食品加工。

膳食花青素是指可以通过饮食摄入的一类花青素，广泛存在于深红色、紫色或蓝色蔬菜水果中，如葡萄、蓝莓、紫甘蓝、紫薯、黑枸杞等。

膳食花青素的代谢和治疗活性取决于其生物可及性（可从食物基质中获得的量）和生物利用度（在人体肠道中的吸收）。这受到许多因素的影响，包括化学结构、与食物基质的相互作用、其他膳食化合物的存在以及个体遗传学和生理学差异。

★不同结构的花青素消化率存在差异

例如，具有双糖部分的糖基化花青素相对于单葡萄糖苷和苷元更耐消化。酰化花青素的消化率低于非酰化化合物，主要是因为极性降低和酰基的阻碍。吡喃花青素和聚合物花青素在刺激消化过程中更稳定。

花青素及其衍生物在人体内的消化吸收发生在胃、小肠和大肠中。

食用食物后第一个吸收花青素的部位是胃，在胃中，一小部分花青素穿过胃细胞屏障（大部分以完整的糖基化形式），并在血浆中检测到。

在胃内，花青素保持相对稳定，在大鼠胃肠道研究期间，从流出物中可回收总摄入花青素的75-79%，在体外研究期间可回收75-88%。

胃吸收效率受膳食成分影响

胃吸收效率也受到膳食成分的影响，在高葡萄糖（>40mM）存在的情况下，花青素通过胃细胞屏障的摄取速率显著降低。

参与胃中花青素代谢的蛋白

胃胆转位酶是一种膜蛋白载体，可将完整的花青素转运穿过胃屏障。花青素的糖苷部分优先满足双转位酶提供的结构规格，因此无需去糖基化即可被吸收。

后来，葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3也参与了胃对花青素的摄取。花青素中的A环和C环以及葡萄糖部分在与人类GLUT1和GLUT3载体的跨膜结合中起重要作用。

其他参与花青素在胃中吸收的转运蛋白包括单羧酸转运蛋白（SMCT1和SMCT2）和有机阳离子/阴离子转运蛋白（OCT1和OAT2）。

胃以前被认为是花青素吸收而非代谢的部位，直到最近在胃上皮细胞中发现结合酶活性才证实了胃的代谢功能。

此外，红酒中花青素在体外消化（使用胃MKN-28和肠道Caco-2细胞）过程中代谢物malvidin-3-O-葡糖苷酸的存在提供了花青素在胃内代谢的证据。

空肠（小肠中部）是花青素吸收的主要部位。花青素在小肠内的吸收通过膜转运蛋白促进的被动扩散或主动转运发生。

花青素的主动转运吸收

与胃吸收类似，完整的糖基化花青素被肠上皮细胞内的转位酶和葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2）吸收。

SGLT1转运蛋白是一种在肠细胞顶端表面发现的钠-葡萄糖共转运蛋白1，而GLUT2转运蛋白是主要在上皮细胞基底外侧膜上发现的促进载体。这两种转运蛋白都与花青素的葡萄糖部分相互作用，并负责基于葡萄糖的花青素的肠道吸收。

除了己糖转运(糖、葡萄糖、果糖等简单碳水化合物的转运系统)外，最近发现有机阴离子转运多肽转运体(OATP)也参与了大鼠空肠上皮对完整β型酰化花青素的吸收，但其吸收率很低，仅为0.2%~2.2%。

花青素的被动扩散吸收

另一方面，当花青素被乳糖酶-根皮苷水解酶、β-葡萄糖苷酶、α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶等水解为其苷元形式时，花青素通过肠上皮的被动扩散吸收。

花青素的转运速率

最近使用Caco-2细胞(人类结直肠腺癌细胞)作为人类肠道屏障功能的模型，可以评估花青素的运输，并表明运输效率取决于附着在花青素骨架上的苷元或糖的类型，以及花青素是否为聚合物。

Caco-2细胞模型还估计，达到系统循环的花青素比例约为总膳食摄入量的1%。

肠道内花青素的代谢

在肠道内吸收的花青素经历第一阶段代谢，包括氧化、还原和水解，但它们发生的频率较低，在多酚代谢中也不太重要。

第二阶段的生物转化更加密集和快速，它们首先发生在小肠，然后发生在肝脏和肾脏。一旦被肠细胞吸收，花青素及其分解代谢物就会发生结合反应。

包括分别由UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）、硫转移酶（SULT）和邻苯二酚-O甲基转移酶（COMT）催化的葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。

这些生物转化产生葡萄糖醛酸、硫酸盐和甲基化代谢产物，这些代谢产物由活性ATP结合盒蛋白转运，因为它们过于亲水，无法被动扩散到细胞中。

活性ATP结合盒蛋白——一个膜内在蛋白质超家族。将ATP水解释出的能量提供给各种分子进行穿膜转运。

花青素进入血液后，通过门静脉分布到肝组织，进行进一步的偶联反应，增加其在水中的溶解度，并最终促进其在尿液中的排泄。

膳食中花青素的低生物利用度以及粪便和尿液样本中花青素的低回收率表明，花青素在结肠中会被降解。

例如，食用覆盆子后，总膳食花青素的40%从回肠液中回收。这些来自小肠的未被吸收的花青素通过细菌或化学降解进行生物转化，潜在地提高了它们的生物利用度，并允许通过结肠上皮壁吸收。

花青素的微生物降解需要多种细菌，如拟杆菌、Enterococcuscasseliflavus、优/真杆菌属（Eubacterium）和梭状芽胞杆菌（Clostridium）等，它们产生各种酶，如β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶和α-鼠李糖苷酶，用于微生物分解代谢。

原儿茶酸是最丰富的代谢物

由于这些相互作用，通过肠道微生物降解产生了各种代谢产物。代谢物原儿茶酸占花青素摄入量的73%，是花青素消耗后最丰富的人体代谢物。

桑椹的矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和矢车菊苷-3-O-芸香糖苷的体外粪便发酵产生了原儿茶酸、对香豆酸和间苯三酚醛，而飞燕草素-3-O-芸香糖苷的发酵产生了没食子酸、丁香酸和间苯三酚醛。

其他花青素的代谢产物

在与结肠细菌孵育24小时后，Malvidin-3-O-葡萄糖苷会完全代谢为丁香酸。

如体内人体研究和体外研究所示，天竺葵素-3-O-葡糖苷被代谢为4-羟基苯甲酸。

六种主要花青素及其结肠代谢物

★花青素的主要代谢物对人体健康有益

原儿茶酸

原儿茶酸是一种水溶性酚酸成分，并且是很多中药中的活性物质，其不仅具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、提高心肌耐氧能力、减慢心率、抑菌、镇痛等药理活性，还具有抗氧化、抗肿瘤和神经保护作用。

没食子酸

没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗自由基等多种生物学活性；同时没食子酸具有抗肿瘤作用，可以抑制肥大细胞瘤的转移，从而延长生存期；对肝脏具有保护作用。

丁香酸

丁香酸可以抑制炎症反应，减轻炎症症状；同时丁香酸具有抗菌作用，可以抑制多种细菌和真菌的生长；丁香酸还能够降血糖、降血脂。

肠道微生物在花青素的去酰化起重要作用

此外，人体肠道微生物组在花青素的去酰化过程中发挥重要作用，释放出具有更高生物利用度的酚酸。

花青素衍生的代谢物可能比母体花青素表现出更强的稳定性和生物活性，并可能调节人体肠道微生物组成。

肠道微生物群受年龄、体重、饮食模式、抗生素治疗和宿主遗传的影响，并且个体之间(以及个体内部)存在差异。这种变化可能会影响膳食花青素的生物利用度和代谢。

花青素及其结肠代谢物通过其生物活性直接改善健康，并通过重塑肠道微生物组的组成和操纵短链脂肪酸的产生间接改善健康。

花青素及其代谢物目前被认为是改变肠道微生物群的调节剂，主要是通过促进有益菌的增殖和抑制有害菌的生长，许多不同模型的研究都观察到这一点。

促进了有益菌的增殖

研究发现黑米中分离的矢车菊素-3-葡萄糖苷在体外发酵条件下对青春双歧杆菌（B.adolescentis）、婴儿双歧杆菌（B.infantis）、双歧双歧杆菌（B.bifidum）和嗜酸乳酸杆菌（L.acidophilus）的增殖具有促进作用。

培养48小时后还观察到生长培养基pH值的降低，这归因于由酚酸和短链脂肪酸组成的有机酸的产生。双歧杆菌和乳杆菌的数量增加。它们通过竞争底物和粘附位点以及降低结肠腔内pH值来对病原体产生抗菌作用。

研究发现，降低结肠内pH值可抑制肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和梭状芽胞杆菌（Clostridia）等pH敏感有害菌群的过度增殖，并通过抑制前致癌物的形成来降低结直肠癌的风险。

抑制有害菌的生长

与上述发现一致，紫甘薯中提取的花青素增加了最知名的益生菌之一双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）的种群数量，但减少了溶组织梭状芽胞杆菌（C.histolyticum）和拟杆菌/普雷沃氏菌的种群数量。

虽然许多研究表明花青素及其代谢产物促进有益菌群生长，抑制有害菌群生长，但对结肠细菌的促进作用存在差异。

对微生物群的不同影响可能是由于源自花青素的代谢物的差异。

花青素（单独和混合物）和没食子酸的孵育被证明可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量。而混合花青素和没食子酸显著诱导奇异菌属(Atopobium)的生长，并减少了潜在致病性溶组织梭菌。

没食子酸似乎是本研究中的关键代谢物，可抑制溶组织梭菌增殖。

在其他研究中，研究了没食子酸对梭菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等有害微生物的抗菌活性。

花青素对肠道菌群的调节作用

花青素的发酵有助于短链脂肪酸的产生，主要是乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸通过调节细菌毒力基因表达和降低结肠中管腔pH值来抑制肠道病原体如沙门氏菌（Salmonellaspp.）、大肠杆菌（E.coli）和李斯特菌（Listeriaspp.）的入侵。

此外，短链脂肪酸在肠道生理事件中发挥着重要作用，如获取能量、调节pH、参与肠脑轴和保护肠道屏障功能。

花青素与肠道菌群作用的研究证据

花青素与肠道微生物的相互作用已经通过动物模型得到了广泛的研究。用黑甜樱桃对小鼠进行饮食干预发现，除了双歧杆菌和乳杆菌外，樱桃花青素的补充还促进了结肠中阿克曼氏菌（Akkermansia）的增殖。

阿克曼氏菌的丰富度被认为可以刺激粘液分泌，改善肠道屏障功能，从而降低炎症风险和免疫介导的疾病，如乳糜泻。

促进Coriobacteriaceae有助于健康

对小鼠进行为期六周的多种浆果饮食干预，结果发现放线菌（Actinobacteria）数量有所改善，这与补充蓝莓的研究结果一致。

双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加

与体内试验的结果一致，在参加为期六周的25克蓝莓能量饮料的健康男性中发现双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加。

花青素、其代谢物和肠道微生物群间的相互作用

小结

体外、动物和人体研究一致认为，花青素及其代谢物能够调节肠道微生物群。花青素会促进益生菌的生长，特别是双歧杆菌、乳杆菌和阿克曼氏菌，它们通过产生短链脂肪酸或通过竞争底物和定植位点来对抗有害和致病性菌株，从而有利于宿主健康。

此外，不同的动物模型和志愿者群体在微生物组成方面存在较大差异，这是这些研究的另一个挑战。

因此，未来的临床研究重点应放在不同年龄和生理阶段的男性和女性不同亚类人群上，这可能会更深入地了解花青素在微生物群调节中的作用及其对特定人群的健康益处。

前面讲述了花青素对肠道菌群的调节作用，下面谷禾来具体讲讲花青素和肠道微生物群相互作用下对一些疾病的影响

最近，花青素与肠道微生物的相互作用被证明具有改善肥胖的作用。主要通过调节脂肪生成和脂肪分解，炎症反应的介导以及通过肠脑通讯控制食欲。

1

肠道微生物组影响脂质代谢，肠道菌群失调与血脂异常和肥胖等有关。

最近的一项体内研究显示，对高脂喂养的小鼠补充了200毫克/公斤体重的紫甘薯花青素(花青素和芍药苷酰基糖苷)，改善了高脂饮食引起的体重增加和肝脏总脂肪积累。

√调节AMPK通路减少脂肪积累

他们认为，花青素抑制脂肪堆积的作用需要激活小鼠肝脏细胞AMPK通路。此外，在摄入花青素后，AMPK途径下游靶点乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合成酶、甾醇调节元件结合蛋白也被下调，以减少小鼠肝细胞中的脂肪积累。

已知AMPK通路的上调在抑制脂肪生成中发挥重要作用，例如抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)，这是一种可受肠道微生物群调节的酶。肠道菌群通过影响抑制脂蛋白脂肪酶，以相反的方式促进脂肪细胞中甘油三酯的储存。而活化的AMPK及其下游信号通路至少部分抵消了肠道微生物群促进的能量储存。

√操纵法尼醇X受体信号减轻代谢受损

此外，已知肠道菌群产生的次生胆汁酸通过胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)改变肝脏脂质代谢。胆汁酸-结肠微生物群相互作用的破坏可能导致肥胖易感性。

花青素被证明可以操纵肠道微生物群/法尼醇X受体信号，从而减轻高脂肪诱导的肝脏脂肪积累和脂质代谢受损。

黑米花青素(0.48g/kg)喂养12周使血清乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量正常化，这些指标是肝脏脂肪过度积累影响肝损伤的指标。

这些发现表明，膳食花青素可能通过改变肠道菌群来减轻高脂饮食引起的脂质代谢紊乱。

2

肠道微生物群参与调节炎症，在肥胖患者的脂肪组织中通常观察到系统性的低级别炎症并发症。

√经常摄入花青素的肥胖患者炎症标志物含量下降

在一项研究中，代谢综合征患者每天食用400克新鲜越桔，持续12周后，血清脂多糖、IL-6、IL-12和高敏C反应蛋白(hsCPR)浓度下降。

另一项动物研究显示，花青素的干预通过抑制21天大的小鼠白色脂肪组织中TLR4介导的NF-κB信号通路，降低了高脂肪诱导的促炎标志物IL-6和肿瘤坏死因子的表达。

此外，高脂肪喂养诱导下的粪便双歧杆菌减少，在妊娠期和哺乳期用花青素处理后恢复。

3

肠道微生物在调节涉及能量稳态的神经激素活动中发挥作用。由微生物群产生的花青素和短链脂肪酸会影响促食欲激素和厌食激素的释放。

√刺激肠促胰岛素激素分泌减少食物摄入量

飞燕草素3-芸香糖苷被证明可刺激释放胰高血糖素样肽-1，这是一种肠促胰岛素激素，可促进胰岛素分泌和饱腹感，从而减少食物摄入量。

√减轻肥胖引起的神经激素紊乱

在肥胖大鼠中，连续8周食用额外的樱桃和桑葚花青素可以减少体重增加，降低血清瘦素水平，增加脂联素。

与先前的研究一致，肥胖患者在食用富含花青素的水果6周后，发现瘦素受体表达增加，这表明补充花青素后瘦素敏感性有所改善。

此外，高脂饮食诱导的肥胖大鼠大脑皮层和海马体中的γ-氨基丁酸(GABA)水平下降。研究报道，与对照组相比，40天摄入黑大豆花青素减少了成年大鼠的体重增加。高剂量花青素可降低促氧神经肽Y(NPY)的表达，提高下丘脑GABA受体B(GABAB1R)的表达。

GABA是中枢神经系统中的一种抑制性神经递质，通过控制神经元的兴奋性、可塑性和额叶皮质的同步性，在摄食反应中起关键作用。

综上所述，花青素似乎通过多种方式与肠道微生物群相互作用，包括调节脂质代谢、炎症反应和参与能量平衡的神经激素活动，从而具有改善肥胖的作用。

注：关于健康和肥胖个体肠道中花青素代谢的差异，人们的理解有限。因此，未来的研究重点应放在花青素结肠代谢物及其对健康和肥胖受试者的健康影响上。

2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素抵抗逐渐发展而来。

许多研究已经报道了花青素及其代谢物的抗糖尿病潜力，这可能归因于以下单一或同时的作用，包括增强胰岛素敏感性，改善β细胞功能和延迟餐后血糖反应。

花青素可以通过自身或其微生物代谢物改善胰岛素敏感性。

脂肪组织能够分泌脂联素等脂肪细胞因子来调节葡萄糖稳态。

√花青素可以诱导脂肪细胞摄取葡萄糖

花青素及其微生物代谢物原儿茶酸已被证明可以通过上调葡萄糖转运蛋白4来增加人类脂肪细胞去除血浆葡萄糖的能力。

PPARγ的敲除消除了花青素的胰岛素增敏特性，这表明PPARγ可能在增加花青素诱导的脂肪细胞葡萄糖摄取中发挥作用。

PPARγ是一种参与葡萄糖处理和葡萄糖转运蛋白调节的核转录因子

√花青素还可以介导骨骼肌中的葡萄糖摄取

除了脂肪细胞外，骨骼肌中的葡萄糖摄取也可由花青素介导。

糖尿病小鼠口服紫玉米花青素提取物8周后，骨骼肌对葡萄糖的摄取增加，因为在肌肉细胞中发现葡萄糖转运蛋白4表达增加，并伴随AMPK通路的激活。增加AMPK活性是刺激葡萄糖转运蛋白4从细胞内囊泡转移到细胞膜的重要途径，从而促进葡萄糖流入细胞。

此外，在摄入原儿茶酸后大鼠肝脏中发现胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B-2(IRS1/PI3K/AKT2)信号通路的活性增加，表明肝脏胰岛素敏感性得到改善。

证据表明，花青素及其降解产物改善了脂肪细胞和肌肉细胞的胰岛素敏感性。

花青素还可以通过消除高血糖引起的氧化应激来保护胰腺β细胞的功能。

√改善高糖影响下的胰岛β细胞损伤

发现富含花青素的提取物可减轻高糖诱导的β细胞损伤，保护其分泌功能，并导致血清胰岛素水平升高。

除了完整的花青素外，丁香酸是花青素的主要微生物代谢产物之一，口服30天可改善四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的胰岛素释放功能异常、血糖和糖蛋白水平升高。

丁香酸的抗糖尿病作用可能与保持β细胞的活力和功能有关。

在人体试验中也观察到了膳食花青素和微生物代谢物在调节餐前和餐后血糖中的作用，从而降低了患2型糖尿病的风险。

众所周知，血糖水平是动态的，全天都在变化。空腹和餐后血糖水平是诊断糖尿病的两个重要指标。空腹血糖值代表身体在一夜禁食后如何管理血浆葡萄糖，而餐后血糖则代表餐后的血糖反应。

√多摄入花青素表现出延迟的血糖反应

与未补充花青素的人相比，额外摄入150克混合浆果泥的参与者表现出延迟的血糖反应。

研究人员解释：餐后血糖降低至少部分是由于花青素对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，α-葡萄糖苷酶是一种释放α-葡萄糖的酶。

该研究结果支持以下机制：花青素通过抑制胰腺α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性，以及干扰葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2），因为这些转运蛋白存在竞争关系，从而降低餐后血糖。

√降低了空腹血糖浓度

血清马尿酸是一种花青素的结肠代谢产物，在成年人食用越橘8周（200克/天）后显著增加。8周越桔干预也降低了空腹血糖浓度。

花青素可能通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性以及与葡萄糖载体相互作用来调节餐后血糖，而花青素代谢产物马尿酸则由于微生物降解物的延迟出现而与改善空腹血糖控制有关。

花青素及其代谢物的抗糖尿病作用已经在体外和体内研究中得到阐明。主要通过调节葡萄糖转运蛋白表达和易位来改善胰岛素抵抗，对胰岛β细胞及其分泌功能的保护作用，以及调节空腹和餐后血糖水平。

因此，由富含花青素的食物或补充剂组成的饮食干预可能是更好地控制患有2型糖尿病高风险个体和糖尿病患者血糖的替代途径。

心血管疾病是一类影响心脏和血管的疾病，最常见的形式包括动脉粥样硬化、冠心病、心律失常、心力衰竭和中风。

流行病学研究表明，高花青素摄入量与心血管疾病风险降低有关。花青素及其代谢物发挥保护作用，主要归因于抑制血小板过度活跃，缓解内皮功能障碍，改善脂质谱和逆转胆固醇转运。

花青素和原儿茶酸已被证明稳定血小板活性，从而防止血栓形成。

√摄入花青素抑制了血小板的过度聚集

一项研究发现，100μM和500μM没食子酸可以减少刺激物(二磷酸腺苷和血栓素A2激动剂U46619)诱导的血小板聚集、血小板-白细胞聚集和P-选择素表达。

P-选择素(一种参与细胞表面粘附的糖蛋白)的表达减少，表明血小板稳定性提高，血栓形成风险降低。

没食子酸抗血小板聚集的潜在机制是通过降低细胞内钙水平和下调蛋白激酶c-α(PKCα)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和Akt/糖原合成酶激酶3β(GSK3β)通路的活性。

另一项临床试验也支持了这种抗血栓作用，该试验发现，在健康志愿者中，200mL富含花青素和芸香苷的李子汁干预28天，可有效抑制人工刺激的血小板聚集，并降低P-选择素的表达。

此外，补充花青素28天后还观察到氧化应激生物标志物丙二醛水平降低，这表明血小板的抗机能亢进至少部分归因于花青素及其代谢物的抗氧化能力。

花青素及其代谢物具有血管内皮保护作用，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发展的早期指标。内皮功能受损可破坏血管收缩和血管舒张的止血作用，引发一系列生理事件，如促炎因子分泌、白细胞粘附等，从而引发动脉粥样硬化。

√减缓动脉粥样硬化

研究了花青素代谢物原儿茶酸对载脂蛋白e缺乏小鼠的内皮保护作用。原儿茶酸(0.03g/kg)喂养20周小鼠，动脉粥样硬化形成延迟，血管细胞粘附分子1(VCAM-1)和细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达显著降低。

这些粘附分子的减少可以减少单核细胞对血管内皮的附着，从而减缓动脉粥样硬化的早期发展。

√改善血管舒张情况

蓝莓花青素的血管保护特性已在临床试验中得到证实。健康志愿者在摄入蓝莓花青素(766-1791毫克)1至2小时和6小时后，内皮依赖性血管舒张得到改善。

许多研究也报道了富含花青素的饮食对血脂的有益影响。

√直接补充花青素缓解高脂血症

在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，每天补充150mg/kg黑加仑花青素12周后，高脂血症得到缓解，相应的血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平降低。

另一项研究报告，50mg/kg原儿茶酸干预10周后，降低了先前由脂肪和果糖丰富的饮食引起的高脂血症雄性大鼠的血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平。

三项新指标，即血浆动脉粥样硬化指数（AIP）、动脉粥样硬化指数（AI）和冠状动脉危险指数（CRI），在50mg/kg原儿茶酸治疗后分别显著降低33%、52%和36%。

√通过调节菌群降低血脂

低密度脂蛋白(LDL)及其氧化修饰(oxLDL)通过刺激泡沫细胞的形成与动脉粥样硬化的发病机制有关。

最近发现狄氏副拟杆菌(Parabacteroidesdistasonis)通过产生琥珀酸和次生胆汁酸，如石胆酸和熊去氧胆酸，具有降血脂作用。

综上所述，花青素及其代谢物可能通过改善血脂来预防动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。

综上所述，花青素及其代谢物通过维持血小板稳定、保护血管内皮功能、改善血脂等发挥心血管保护作用。

然而，关于花青素心血管保护作用的人类和动物研究之间存在差距。因为动物中使用的浓度可能无法在人体中达到生理水平。

帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病是发生在神经系统中的疾病，导致日常活动协调困难、认知障碍和记忆丧失。

有证据表明，一些花青素代谢物，如原儿茶酸、香草酸、没食子酸和其他简单的酚酸，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，这表明这些物质可能直接在发生神经系统疾病的中枢神经系统中发挥作用。

花青素肠道代谢物与防止神经毒性和维持Ca2+体内平衡有关。

√没食子酸可以减轻谷氨酸诱导的神经毒性

谷氨酸是一种兴奋性神经递质，有助于大脑正常功能，而谷氨酸水平异常升高可引起谷氨酸兴奋性毒性。谷氨酸兴奋性毒性被认为是神经退行性疾病的主要原因之一。

在缺乏没食子酸的细胞中观察到的NAA和MAP-2的下调被认为是神经元损伤和丧失的直接指标。

此外，在没食子酸处理的细胞中也观察到钙结合蛋白(一种能够缓冲Ca2+内流的钙结合蛋白)的上调，表明没食子酸在保护神经元免受谷氨酸引发的钙失衡方面的作用。

√天竺葵素代谢物减轻神经兴奋性毒性

观察到4-羟基苯甲酸(HBA)是一种天竺葵素的代谢物，可在体外保护大鼠小脑颗粒神经元免受谷氨酸兴奋性毒性。当仅用谷氨酸处理的大鼠小脑颗粒神经元导致近50%的细胞损失时，4-羟基苯甲酸处理保留了细胞并且只有13%的细胞死亡得到证实，揭示了4-羟基苯甲酸在谷氨酸兴奋性毒性缓解中的作用。

注：原儿茶酸和4-羟基苯甲酸似乎发挥互补作用，表明它们的共同治疗可能比单一代谢物更有效。然而，本研究并未提供原儿茶酸和4-羟基苯甲酸的联合治疗，因此其最佳效果的混合比例值得进一步研究。

花青素及其代谢物的神经保护作用与它们在防止蛋白质聚集和促进自噬中的潜在作用有关。

蛋白质聚集被认为刺激神经元变性，与许多神经退行性疾病有关。例如，由聚集的淀粉样蛋白(Aβ)形成的斑块和由tau蛋白形成的神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的标志。导致路易体形成的α-突触核蛋白(αS)的异常组装与帕金森病有关。

√原儿茶酸防止蛋白质异常聚集

48小时原儿茶酸处理（10至100μM）对Aβ和αS原纤维聚集的抑制率分别为30–79%和70–80%。原儿茶酸治疗6天（100μM）也使预先形成的Aβ原纤维和αS原纤维不稳定65%和80%。

这些结果表明，原儿茶酸不仅能抑制Aβ和αS纤颤，还能逆转预先形成的纤颤，它们共同调节蛋白质相互作用，防止蛋白质异常聚集导致的细胞死亡

√香草酸的干预有助于治疗阿尔兹海默病

香草酸是黑芝麻色素释放的主要代谢物，它显示出对β-淀粉样蛋白的抑制活性。在用6μM香草酸处理24小时后发现一半(50%)的抑制，在50μM香草酸孵育时达到90%的抑制。

此外，较高浓度的香草酸(60μM)可使β-分泌酶活性降低60%。β-分泌酶是一种在神经元中催化淀粉样前体蛋白合成淀粉样肽的第一步酶，促进蛋白质聚集。抑制β-分泌酶活性被认为是治疗阿尔茨海默病的另一种方法。

花青素微生物降解产物的有益作用已通过调节神经元细胞凋亡信号通路被发现。诱导细胞死亡是神经退行性疾病的最终病理活动。

√花青素代谢物调控细胞凋亡信号

原儿茶酸在最近的动物研究中显示出抗凋亡能力。原儿茶酸通过上调大脑皮层中参与抗氧化活性的基因，如Sod2、Cat、Gpx1和Gsr，来阻止镉诱导的细胞凋亡。

原儿茶酸处理可以减轻镉引起的促炎生物标志物肿瘤坏死因子和IL-1β的表达增加，这表明原儿茶酸通过介导促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，增强抗氧化防御系统和减少炎症细胞因子的产生来保护皮质组织免受镉损伤。

总之，这些发现表明花青素代谢物不仅可以减轻导致神经元死亡的各种诱导剂，还可以调节凋亡信号，从而在多个层面上降低神经退行性病变的风险。

√花青素介导的肠道菌群变化减少了神经退行性疾病的风险

除了花青素及其代谢物有助于神经保护作用外，花青素介导的肠道微生物群变化间接减少了神经退行性疾病的发生。

研究表明，由于脂多糖诱导的神经炎症反应、血脑屏障渗漏增加和β-淀粉样蛋白错误折叠的发生率，肠道生态失调可能增加神经退行性疾病的易感性。

在高脂喂养大鼠中补充黑莓花青素(25mg/kg)17天可以抵消高脂饮食引起的部分生态失调，例如孢杆菌属(sporobacter)数量增加和瘤胃球菌（Rumminococcus）数量减少。

尽管花青素介导的色氨酸代谢对神经保护的证据有限，但肠道微生物群对色氨酸代谢的操纵很可能会影响肠-脑轴。

建议

花青素及其微生物代谢产物可能是治疗神经退行性疾病的有效分子。然而，由于大多数研究结果都是基于体外或动物模型，因此在未来的研究中需要进行大量的临床前和临床研究。

由于衰老是神经退行性变的主要危险因素，因此有必要以老年人为重点补充花青素，以探索其在认知改善中的作用和肠道微生物群。

花青素抑制了炎性细胞因子的产生

花青素可以通过调节微生物群来预防肠道疾病。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠中，用枸杞中的花青素提取物(200mg/kg/天）喂养持续至少一周，恢复了紧密连接蛋白的表达，抑制炎症细胞因子(如TNF-α，IL-6)的产生。

同样，食用富含花青素的马铃薯持续9周喂养结肠炎小鼠，缓解了结肠长度的缩短，降低了髓过氧化物酶（炎性粘膜标志物）水平和炎性细胞因子。

微生物群是花青素调节炎症性肠病的介质

然而，这种作用在抗生素治疗的小鼠身上消失了，强烈表明微生物群作为花青素对炎症性肠病介质的作用。

摄入花青素可通过多种潜在机制降低患非酒精性脂肪性肝病的风险，例如其固有的抗炎作用、脂质代谢和葡萄糖代谢的管理以及改变微生物群特性。

改变了脂肪肝小鼠体内的微生物群

总的来说，花青素的摄入可能会改变肠道微生物群的组成，从而改善肠道屏障功能和能量消耗，降低肥胖、炎症、胰岛素抵抗，并最终降低非酒精性脂肪性肝病及其代谢并发症的风险。

先前的动物研究已经证明了花青素通过微生物群调节途径抑制肿瘤生长和癌症进展的潜力。

花青素治疗后肿瘤计数显著降低

在结直肠癌小鼠模型中，用覆盆子花青素治疗可显著削弱结肠癌的发生，每只动物的肿瘤计数减少约90%，肿瘤发病率降低(从100%降至72%左右)。

肠道生态失调可能与结直肠癌的增加有关，而花青素似乎可以恢复这种平衡，并通过促进乳酸菌的生长、抑制肠球菌和脱硫弧菌来调节微生物群。

此外，口服越桔花青素可能通过微生物群加速免疫检查点抑制剂(即程序性死亡配体1，可以限制T免疫细胞反应激活的蛋白质)的肿瘤抑制特性。

研究人员提出，补充花青素可改善肠道物种多样性，诱导梭状芽孢杆菌、约氏乳杆菌和毛螺菌科的丰度增加。

花青素有可能降低慢性肾脏疾病的风险。慢性肾脏疾病的特点是肠道生态失调和由此产生的尿毒症毒素。

在一项研究中，花青素显示出通过AMPK磷酸化减轻培养细胞中糖尿病肾病的能力，并在腺嘌呤诱导的慢性肾病小鼠模型中减轻症状。

花青素和富含花青素的食品的抗炎作用也与减缓骨关节炎和骨修复的进展有关，主要是通过抑制MAPK信号通路和NF-kB信号通路。

认识了花青素对人体健康的重要性，那么我们在日常生活中应该如何去补充呢，谷禾在这里列出了一些建议。

水果：存在于葡萄、蓝莓、桑葚、血橙、草莓、樱桃、红心火龙果、山楂等水果中，与水果色泽有一定的关系，在外观上有所体现，水果是补充花青素的较好选择；

蔬菜：如紫甘蓝、紫薯、紫玉米、紫土豆、黑枸杞、茄子、紫苏、甜菜、萝卜、紫洋葱等蔬菜中，也含有较多的花青素；

谷物：大麦、高粱、黑米，以及豆类如绿豆、红豆、黑豆、黄豆、赤小豆等，其中也含有较多的花青素。

花青素易受热、光、氧等因素的影响而降解，因此建议选择新鲜的食物食用，以保证花青素的含量。

花青素在高温下易被破坏，因此建议采用轻微加热的烹饪方式，如蒸、煮、炖等，以尽可能保留花青素的含量。

花青素与其他营养素的搭配可以增强其吸收和利用效果。例如，与维生素C搭配可以增强花青素的抗氧化作用。

如果日常饮食中花青素的摄入量不足，可以考虑适当补充花青素保健品。但是，需要注意选择正规品牌和适量摄入。

虽然花青素对人体健康具有多种保护作用，但过量摄入也可能对健康造成负面影响。

因此，建议适量摄入花青素，不要过度依赖花青素保健品等补充剂。

总之，通过日常饮食摄入富含花青素的食物，可以有效补充花青素，发挥其保健作用。同时，需要注意花青素的摄入量和搭配方式，以充分发挥其保健作用。

总的来说，花青素的健康益处已被广泛研究，它们被认为可以有效减轻或预防一些疾病。

通过与肠道微生物相互作用了解花青素及其健康益处是很重要的。肠道菌群在花青素降解过程中发挥重要作用，并介导多种生理活动。

花青素也会改变肠道微生物组成，维持微生态平衡，操纵短链脂肪酸的产生、脂肪代谢、肠道上皮功能、与中枢神经系统的联系和免疫反应。

因此，花青素的潜在益处可能间接归因于其对肠道微生物群的调节作用及其随之而来的生理影响。由于这些原因，研究花青素和肠道微生物群的相互作用在慢性疾病预防和治疗中是很重要的。

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有人在的地方就有江湖，这也同样适用于细菌。

单个细菌的行动往往只是徒劳，然而当它们在一起的时候，集体行动的能力令人刮目相看。

细菌使用化学物质作为它们的“语言”，使用化学通讯来区分自己的物种和其他物种。

实际上它们看不到，并不知道彼此在那里，但它们可以测量化学物质的浓度。

当这些化学物质的水平达到临界水平时，会向细胞内部传递一个信号，该信号会提醒每个细菌细胞及其他在附近的细菌同胞，告诉它们已达到“法定人数”。

然后，整个细菌群作为一个大的、协调的群体，去执行单个细菌无法完成的任务。

以上就是所谓的“群体感应”。

微生物细胞群体密度的增加使微生物之间的细胞间通讯成为可能，从而产生群体感应信号。

生物发光、毒性因子产生、次级代谢产物产生、DNA摄取能力、生物膜形成等，这些都离不开群体感应。

如果有一两个细菌进入我们体内，它们释放出一些有毒物质或毒素，对于我们几乎没啥影响。

但是如果它们“略施计谋”，等待并计算自己的数量，等到大量细菌一起分泌毒素，攻击人体，那么就可能会压倒人的免疫系统。

它们可以利用群体感应启动致病性。

干扰群体感应有可能阻止有害细菌的致病。当然，促进群体感应，特别是有益细菌，也可以使我们更健康，并可能产生有价值的药品和工业产品。

doi:10.3748/wjg.v27.i42.7247

说起群体感应，就要了解以下三个主要的信号分子。

1.AHL（酰基高丝氨酸内酯Acyl-HomoserineLactones）

在革兰阴性菌中由AHL介导

AHL是由合成酶复合物产生的，AHL可以通过膜自由扩散。AHL被其细胞内受体识别，复合物与靶基因调控元件结合。

许多革兰氏阴性细菌利用LuxI/LuxR型群体感应系统，产生一系列AHL信号，当与同源LuxR同源物结合时，这些信号可调节控制多种性状的基因的表达。LuxR同系物可与一系列AHL结合。

2.自诱导肽AIP（AutoinducingPeptides）

在革兰阳性菌中的由AIP介导

在革兰氏阳性细菌中，群体感应通常由称为自动诱导肽（AIPs）的小分泌肽控制。AIP由核糖体作为前体肽合成，然后加工并主动运出细菌细胞。

AIP传感涉及与细菌膜中的传感器激酶信号受体结合，然后使控制靶基因转录的细胞质反应调节器磷酸化。

AIP控制革兰氏阳性细菌的一系列细菌功能，包括枯草芽孢杆菌的产孢和能力，以及金黄色葡萄球菌的毒力。

3.AI-2（Autoinducer2）

在革兰阴性菌和革兰阳性菌中均能由AI-2介导，细菌世界里的“通用语言”

Al-2存在于一些革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中。AI-2需要一种转运蛋白才能进出细胞。现在人们普遍认为，AI-2在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中都是一个重要的信号，但其信号活性仅限于具有特定AI-2受体的细菌。

AI-2控制多种细菌功能，包括哈维氏弧菌的发光和许多细菌的生物膜形成。

除了以上三种之外，当然也有其他一些信号分子，例如：

研究人员从luxS/AI-2细菌性肠出血性大肠杆菌中纯化了一种假定的自诱导信号AI-3。进一步的研究证实，AI-3的合成独立于LuxS（AI-2合酶）。

不同细菌种类采用的主要群体感应系统

doi.org/10.3390/microbiolres12040068

肠道是一个特别动态的环境，许多观点表明群体感应是肠道生态系统中的一个新角色。

微生物群具有极其稳定的结构。肠道微生物群的稳定性取决于群体感应。

在正常生理条件下，群体感应可能有助于肠道细菌的空间分布

肠道细菌分布和群体感应信号

doi.org/10.3389/fmicb.2021.611413

在回肠（小肠）中，乳酸杆菌和变形杆菌是最丰富的细菌。大肠杆菌属于变形杆菌，通过AI-2、吲哚和AHL信号与其他细菌进行通信。

在盲肠隐窝中，可以发现厚壁菌，包括梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、变形杆菌和放线杆菌。该区域可能存在AIP、AHL、吲哚、AI-2和AI-3。

在近端结肠的远端，一条薄而致密的带（交错层）将细菌与上皮分离。近端结肠的交错层主要为毛螺菌科和瘤胃菌科。

从横结肠到直肠，粘液增加并分为两层。厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形菌和疣微菌门生活在松散的黏液层中。

肠道菌群如何利用群体感应来生存？

根据已发表的研究，可以推断，盲肠和近端结肠的隐窝和横向皱襞中的聚集物的大小大于肠腔中的聚集物，在肠腔中，粪便不断被肠道运动挤压。生活在这里的厚壁菌可能会产生足够的群体感应信号，通过AI-2影响自己的群落以及邻近物种。

厚壁菌

约83.33%的厚壁菌含有LuxS蛋白直系同源物，这是一种产生AI-2的必要合成酶，而拟杆菌中仅在16.83%发现。这种AI-2生产能力的显著差异可能加强厚壁菌的竞争优势，使其能够支配盲肠和近端结肠。

拟杆菌

在拟杆菌中，B.thetaiotaomicron从膳食中植物多糖或无多糖的黏液聚糖中获取碳源。它们有很高的代谢能力，在粘液和管腔中同样复制自己。然而，由于缺乏LuxS直系同源物（KEGG碱基），它们发现很难与其他物种竞争，如梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌等，它们利用AI-2形成生物膜或自我生长。

同样是大肠杆菌，生活在粘液比管腔获取更多铁，这离不开群体感应AI-2

粘液驻留细菌和管腔共生细菌种类繁多，通常分布在不同的生态位中，营养素的利用方式不同。

同样是大肠杆菌，它在外粘液中能够快速复制；而在肠腔中，由于有限的糖苷水解酶，大肠杆菌保持在固定相。

粘液是分离细菌和肠上皮的物理保护屏障，并不断更新。内粘液层周转迅速，最终转化为松散的外粘液层。外层通过肠道运动与结肠内容物一起排出。下一轮的食物伴随着潜在的粘液，使细菌重新定居。

AI-2分子调节生物膜的形成，并允许一些细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）粘附和富集。在粘液周转期间，生活在粘液中的大肠杆菌细胞选择性增殖，而不是从管腔内容物中重新定居。

此外，AI-2信号与细菌的铁代谢调节有关，包括放线杆菌、弧菌和双歧杆菌。

研究表明，相对管腔而言，定植于粘液中的大肠杆菌可以利用更多的铁，这可能是由于在粘液中暴露更多的AI-2信号所致。

群体感应信号可能有助于共栖肠道细菌相互协作，增强抵抗入侵者定殖的能力，并通过调节某些物种的相对丰度来保持动态平衡。当然这是一个需要进一步探索的研究领域。

在肠道这样一个网络化、复杂的生态系统中，宿主不断与数以万亿计菌群相互作用。细菌的交流必须从一个大的角度来看待。群体感应如何影响宿主？

可以通过两种方式：直接或间接。

细菌和宿主之间通过群体感应分子的对话

直接的方式：

群体感应分子可以通过与宿主细胞（如上皮细胞或免疫细胞）的直接接触（全箭头，左）影响宿主，如铜绿假单胞菌群体感应分子3-oxo-C12-HSL那样，它可以自由进入哺乳动物细胞。

间接的方式：

当达到细菌群落内的阈值浓度时，群体感应自动诱导剂会同步群体行为，如肠出血性大肠杆菌中的毒力和附着消除策略，从而间接影响宿主（上图虚线箭头，中间）。

此外，群体感应分子可以通过对具有不同代谢特性的其他细菌种群的影响，间接改变宿主（右虚线箭头）

细菌代谢改变有益的代谢产物，如短链脂肪酸和胆汁酸。通过调节肠道微生物群组成，群体感应可以通过促进有害或有益细菌间接影响肠道生理学。

例如，AI-2通过促进厚壁菌生长来调节失调菌群。体外和体内的一些研究描述了肠道病原体如何通过群体感应向共生体发出信号，并触发毒素、毒力因子和生物膜的表达。

此外，AI-3控制使肠出血性大肠杆菌通过附着和清除过程引起损伤的基因。

以上是群体感应影响宿主的途径。接下来我们来看，肠道细菌的群体感应给宿主带来的影响具体表现在哪些方面？

目前研究其对宿主的影响，主要包括屏障功能、炎症过程、致癌作用这三方面。

群体感应分子对肠上皮屏障功能不同参数的影响

铜绿假单胞菌群体感应分子3-oxo-C12-HSL诱导多种细胞类型的凋亡，包括上皮细胞，促进肠道屏障的破坏。此外，3-oxo-C12-HSL破坏紧密连接，从而导致细胞旁通透性增加，并影响粘蛋白的产生。而3-oxo-C12:2-HSL和色氨酸代谢物吲哚保护紧密连接。

与OCTN2结合的枯草芽孢杆菌CSF也通过激活HSP27信号来减少细胞死亡，从而促进肠道屏障的完整性。

群体感应分子对肠道屏障功能和免疫反应的影响

3-oxo-C12-HSL刺激中性粒细胞的化学吸引和吞噬并诱导细胞死亡，其对免疫细胞的促炎或抗炎作用更为复杂。

除了对肠道屏障的作用外，群体感应分子在肠道免疫室的不同因子也产生作用，该免疫室参与与上皮室的复杂串扰，以维持对肠腔内容物的适当免疫反应。

群体感应分子对不同细胞类型炎症的影响

自体诱导剂AI-2和AI-3通过分别诱导免疫介质TNSF9和白细胞介素（IL-8）的表达，对巨噬细胞产生促炎作用，而3-oxo-C12:2-HSL可减少上皮细胞产生IL-8。

所有这些群体感应分子如何在生理环境中穿过肠道屏障和/或到达体内免疫细胞仍有待澄清。

越来越多的证据表明，肠道微生物群失调在大肠癌的发展中起着重要作用。条件致病菌较多促进肠道炎症，这是大肠癌发病的驱动因素之一。

总之，这些发现支持多微生物相互作用和细胞间通讯可能在大肠癌的发展中发挥重要作用。然而，在大肠癌期间，细菌如何与自身和宿主进行沟通仍不清楚。

最近的研究，为群体感应分子AI-2在大肠癌细胞间通讯中的作用提供了新的见解。

在分子水平上，已证明AI-2通过TNFSF9信号通路诱导U987衍生巨噬细胞的体外M1极化。

有趣的是，哺乳动物上皮细胞能够产生模拟AI-2效应的AI-2类似分子，这说明了细菌-宿主串扰的复杂性。因此，更好地了解参与肿瘤发生的群体感应分子，可能是提高我们对大肠癌发生机制的认识的一个机会。

以上是群体感应对宿主的影响，那么对于群体感应的影响，宿主有没有什么回应？下面章节我们继续来看。

宿主细胞除了受到细菌群体感应分子的调控外，还通过反击对群体感应信号作出反应。

肠上皮细胞分泌模拟AI-2的信号类似物

当受细菌衍生的可溶性分子影响时，肠上皮细胞可以分泌模拟AI-2的信号类似物，从而影响肠道细菌。当缺乏AI-2信号产生的LuxS突变株与从结肠组织分离的上皮细胞共培养时，发现通常由AI-2诱导的lsr基因转录增加。这归因于肠上皮细胞生产的AI-2模拟物。

此外，这些信号与上皮紧密连接损伤有关。上述结果表明，宿主衍生的AI-2模拟物可能与肠道细菌粘附和上皮屏障破坏有关。

宿主分泌的分子可以被细菌利用，作为肠道微环境中的群体感应信号

儿茶酚胺等宿主激素可促进细菌生长。Epi/NE可由群体感应系统的QseC受体感知。最近的研究表明，其他肾上腺素能受体包括QseE和CpxA在内，它们与QseC在系统发育图谱上存在显着差异，它们也充当受体发挥作用。

1-辛酰基-rac-甘油（OCL），一种在哺乳动物胃肠道中含量丰富的单酰甘油，形成三酰甘油，并作为化学伴侣稳定大肠杆菌中的SdiA，使其具有基础活性。

脂肪酸抑制生物膜，影响群体感应

脂肪酸（FAs）广泛存在于各种生物体中，其化学结构与扩散信号因子（DSF）家族相似。一些革兰氏细菌将DSF用作生物膜形成和毒力的群体感应信号。FAs与DSFs相似，可抑制细菌生物膜或其他群体感应依赖性基因的表达，并影响AHL和AI-2信号转导。

常见的人体病原体，包括伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、弧菌、幽门螺杆菌和沙门氏菌，都利用DSF。其中一些药物专门针对胃肠系统。在小肠缺乏物理屏障的情况下，化学屏障在分离小肠中的细菌和上皮细胞，从而保护宿主免受病原体感染方面起着关键作用。胆汁中的FAs还可以模拟群体感应信号来调节细菌生物膜的形成。

以上是细菌通过群体感应和宿主之间的互相交流，具体到疾病中，这些交流是怎么运作的？

铜绿假单胞菌是一种作用于人体组织的条件致病菌。它通过三个主要的群体感应系统起作用，包括两个AHL依赖的LuxI/LuxR型系统和一个假单胞菌喹诺酮类信号（PQS）系统。

铜绿假单胞菌利用AHL信号家族中的N-3-氧代-十二烷基-高丝氨酸内酯（3O-C12-HSL）和N-丁基-L-高丝氨酸内酯（C4-HSL）控制300多个基因，其中许多基因参与毒力调节。PQS系统与生物膜的形成有关。

当铜绿假单胞菌感染人体时，上述群体感应信号与人体细胞相互作用，导致包括中性粒细胞、巨噬细胞以及上皮细胞在内的免疫细胞发生生理和功能变化。

与缺乏AHL产生的突变铜绿假单胞菌菌株相比，含有3O-C12-HSL和C4-HSL的野生型菌株促进巨噬细胞吞噬。3O-C12-HSL导致细胞体积增加，这与水通道蛋白9（AQP9）的上调有关，AQP9是炎症性肠病（IBD）的一种慢性炎症标记物。

研究分析了健康受试者和出现炎症发作或病情缓解不足的IBD患者的粪便。使用液相色谱法和质谱法检测这些样品中的AHL。

在AHL中，3-oxo-C12:2在健康组中显著富集，与伴有FLARE的IBD患者相比，IBD缓解组中含量更高。与3-oxo-C12（3O-C12-HSL）不同，3-oxo-C12:2可以减少IL-1β刺激的肠上皮细胞中IL-8的分泌，但对上皮细胞旁通透性没有影响（图2）。

与CDI阴性腹泻患者相比，艰难梭菌感染（CDI）患者的粪便中含有高水平的吲哚和艰难梭菌毒素诱导的群体感应信号肽。这表明艰难梭菌利用群体感应信号调节其在胃肠道的感染，并且该群体感应信号与吲哚的产生有关。

然而，艰难梭菌缺乏色氨酸酶基因，这有助于吲哚的生成。随后的研究结果表明，艰难梭菌可能利用毒素诱导的群体感应信号来调节吲哚产生菌的相对丰度，并为其生存创造有利的环境。

同时，共生肠道细菌的吲哚耐受性低于艰难梭菌，共生肠道细菌的恢复将受到抑制，从而为艰难梭菌的定植和扩张提供更有利的环境。

理论上，AHL仍然是使用群体感应中的天然分子调节微生物群组成和肠道炎症的良好候选方法。AHL信号可能涉及有助于控制肠道炎症的不同途径，例如抑制NF-κB、调节、抑制MAPK激活、增加调节性T细胞诱导、减少促炎细胞因子和调节上皮屏障中的连接复合物。

当然以上只是从群体感应的角度来了解其与疾病之间的关联，我们知道，疾病的发生发展不止这些因素，还包括其他的，比如说致病菌生物膜的存在，会使某些致病菌难以清除，与疾病的发生有关。

为什么生物膜的存在会使某些致病菌难以清除？我们前面阐述的群体感应与生物膜是不是类似？它们之间又有什么样的联系？

下一章节我们继续了解。

在了解群体感应与生物膜的关联之前，我们先了解一下生物膜是什么？

生物膜是粘附在表面上的细胞外基质，由核酸、蛋白质、多糖和脂质的复合物组成。

约80%导致慢性感染的细菌都能产生生物膜，它是一种重要的毒力机制，可诱导对抗菌剂的耐药性和逃避宿主免疫系统。

许多细菌物种，包括病原菌都能产生生物膜，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，它们通过产生生物膜，变得对细胞外应激条件更具抵抗力，更能生存下去，所以生物膜是微生物的一种有用的适应。

参与生物膜形成的细菌种类及其生物效应的例子

doi:10.15190/d.2019.13

形成生物膜的细菌嵌入在由细胞外聚合物(EPS)构成的自生黏液基质中。这种生长模式可以改变细菌的生物学和生理特性，如繁殖、生长、基因转录率和对抗生素的耐药性。

生物膜的形成需要五个成熟阶段：

小蓝点和大蓝点代表抗生素浓度不同的区域（表示存在梯度），灰色区域是细菌可以在低浓度抗生素下存活的“避难所”，有利于产生耐药性。

（i）浮游细菌在表面的初始附着（可逆）

（ii）产生和分泌EPS和/或其他对接方式，以及驱动从可逆到不可逆的过渡附着的特定粘附素（例如，鞭毛、自转运蛋白、菌毛、卷曲纤维和F型结合菌毛）

（iii）作为超级细胞结构的生物膜结构的早熟

（iv）微菌落的晚熟和进化为成熟生物膜

（v）细胞从生物膜上分离并分散到周围环境中

所有这些过程都受到不同细胞间信号分子的严格调控，这些信号分子负责种群密度依赖的基因表达，这些基因表达会深刻影响生物膜的形成过程。

生物膜的成熟与细胞外聚合物物质的积累并行。最后一步涉及到细菌菌株从微菌落分离，可能导致在不同位置形成一个新的生物膜菌落。

以上我们可以看到，群体感应和生物膜形成是细菌的两种群体行为。

一些研究表明，群体感应信号分子在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生物膜形成中起着重要作用。

S.oralis34产生的AI-2信号分子已被证明是口腔链球菌34和AntinomycesnaeslundiiT14V形成生物膜所必需的。AI-2介导的群体感应也参与大肠杆菌生物膜的形成、运动基因的调节、鞭毛的合成和趋化性。

乳糖可诱导蜡样芽孢杆菌生物膜，观察到AI-2产生的乳糖以剂量依赖性方式增加。而其他研究表明，添加外源AI-2可以削弱金黄色葡萄球菌生物膜的形成。

低浓度的AI-2可以促进猪链球菌生物膜的形成，但高浓度的AI-2显示出抑制作用。

细菌生物膜的形成是一个动态的分层过程。粘附在宿主表面是细菌生物膜形成的第一个也是关键的阶段。细菌通常有两种粘附表面的方式：

（i）通过外膜粘附蛋白与宿主表面结合；

（ii）胞外多糖（EPS）对宿主表面的粘附，如多糖细胞间粘附（PIA）。

以目前研究较多的铜绿假单胞菌为例，我们具体来看群体感应对生物膜形成的影响。

铜绿假单胞菌的群体感应非常复杂，可以由转录调节器（MvaT和RsaL）、转录后调节器（RsmA）、σ因子因子（RpoN和RPO）甚至其他群体感应系统（PQS系统）进行调节。

LecA和LecB是两种依赖群体感应的碳水化合物结合凝集素，已被证明会影响生物膜的形成，突变菌株无法形成成熟的生物膜。

群体感应控制的铁载体，如吡啶，不能产生这种影响生物膜聚集体形成的铁螯合剂。

与野生型铜绿假单胞菌形成的生物膜聚集性大的特点不同，lasI突变株产生的生物膜结构均匀，结构平坦，多层细胞密集。

在生物膜形成过程中，PQS群体感应系统负责增加细胞外DNA（eDNA）的产生，eDNA可与基质中带正电的EPS相互作用，产生生物膜。在PQS缺陷突变体中，生物膜聚集体不能充分发育。

因此，铜绿假单胞菌的三个群体感应调节系统可以影响生物膜的形成，并具有一定的促进作用。

通常，群体感应可通过以下三种方式受到抑制：

（1）延迟或阻断群体感应信号分子的产生（细菌利用QSI阻断AIs）；

（2）使用QSMs同系物阻断受体。例如，从革兰氏阴性菌RheinhemieraaquimarisQSI02中获得的活性二酮哌嗪环（Trp-Ser），不仅可以降低由QS调节的紫罗兰素的生物合成能力（67%），还可以降低弹性蛋白酶活性、铜绿假单胞菌生物合成和PAO1的生物膜形成能力。可能是环（Trp-Ser）比通常的革兰氏阴性信号分子（AHLs）更容易与lasR受体结合；

（3）在氧化压力下，群体感应信号分子的酶降解，例如通过酰化酶和乳糖酶降解类似于AHL的群体感应信号更有效。这些策略已被证明是降低细菌致病性和生物膜的有效方法，有可能提高细菌对抗生素和噬菌体等抗菌剂的敏感性。

群体感应抑制剂影响生物膜的形成

doi.org/10.1016/j.foodres.2020.109742

以上是群体感应通过影响生物膜生成来阻止细菌感染，其他只要能干扰群体感应的物质，也可以作为微生物感染的治疗方式。

通过靶向细菌群体感应系统，可以开发新的治疗策略。

与健康人相比，大肠腺瘤和结直肠癌（CRC）患者的结肠粘膜和粪便中观察到更高的AI-2水平。重要的是，发现AI-2浓度随着大肠癌的进展而增加，这表明其有可能成为大肠癌临床筛查的新标志物。

另一项关于烧伤部位感染的最新研究集中于铜绿假单胞菌群体感应系统。烧伤常伴有肠道菌群失调、肠道完整性受损、免疫失调和细菌肠外移位。铜绿假单胞菌是烧伤后感染的主要病原体。其毒性产物可延长肠道功能障碍，加重全身感染。

事实上，抗菌治疗策略已经开始从使用抗生素扩展到开发基于群体感应系统的抑制剂，如抗毒性或抗生物膜。这些抑制剂或类似物内源性存在于细菌或真核细胞中。

一个例子是鼠尾草酸，它是金黄色葡萄球菌群体感应系统的一种特殊抑制剂。它存在于迷迭香叶中，可以在低浓度下抑制Agr表达和金黄色葡萄球菌毒力。

综上，这些研究指出了难治的传染病药物开发的新潜力。下面列举一些小分子物质，通过干扰细菌群体感应系统，从而达到抑制致病菌的效果。

具有酚类结构的黄酮类化合物有槲皮素、山柰酚、黄芩素等。黄酮类单体对细菌群体感应和生物膜均显示出抑制活性。

研究表明，这是由于黄酮类骨架中存在的两个羟基基团，阻止LasR/RhlR受体与信号分子的结合，从而抑制群体感应系统。

槲皮素

槲皮素是一种天然存在的黄酮醇，普遍存在于蔬菜和水果中。64μg/mL槲皮素显著抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成，并且当槲皮素的浓度为16μg/mL时与阿奇霉素浓度为32μg/mL具有相同效应的生物被膜抑制作用。

利用计算机分子对接技术，观察到槲皮素与LasR受体蛋白通过竞争性结合方式与LasR受体蛋白进行结合，且槲皮素比信号化合物结合更为牢固。

山柰酚

研究显示，64μg/mL山奈酚对生物膜形成的抑制率为80%，粘附降低约75%，说明山柰酚可影响生物被膜形成的粘附阶段。

柚皮素、山柰酚和槲皮素均显著抑制信号分子诱导的生物发光，槲皮素和柚皮素对哈维氏弧菌生物膜的形成有抑制作用。

黄芩素

其最低抑菌浓度（MIC）分别为0.0625和0.125mg/mL，黄芩素对鲍曼不动杆菌生物膜的形成具有明显抑制作用。

32、64μg/mL黄芩素下调群体感应系统调节因子agrA、RNAIII和sarA等基因的mRNA表达水平，明显抑制生物膜的形成。

有研究报道，一些苯甲酸衍生物如没食子酸、香草酸、肉桂酸等可通过群体感应系统调节细菌的致病性和毒力。

肉桂酸

亚MIC的肉桂酸（CA）显著影响细菌的群集运动和生物被膜完整性，减少EPS的产生。CA对LasR和RhlR受体均有拮抗作用，从而影响细菌群体感应活性。

Luis等研究结果显示，4μg/mL的没食子酸可使金黄色葡萄球菌菌株的生物膜形成减少约40%。Srivastava等研究结果表明，没食子酸、香草酸等中药单体的合成衍生物可抑制群体感应系统和生物膜的形成。

萜类化合物是甲戊二羟酸衍生的一类化合物。从植物中提取的萜类化合物有香芹酚、丁香酚、芳樟醇，甘草次酸、熊果酸和白桦脂酸等。

香芹酚

百里香精油中含有较高的单萜类化合物香芹酚和麝香草酚，可抑制紫色杆菌的紫色菌素产生。亚MIC的香芹酚和麝香草酚可以显著减少紫色杆菌CV026中信号分子的产生。

L-香芹酮是一种单萜，是传统香料植物的主要成分。亚MIC的L-香芹酮可显著减少蜂房嗜血杆菌在聚丙烯和锌表面形成生物膜。

丁香酚

丁香酚可以显著降低紫色杆菌CV026中的紫色菌素生成；亚MIC的丁香酚可抑制铜绿假单胞菌弹性蛋白酶、绿脓菌素的产生和生物膜的形成。

将丁香酚转化为纳米乳状态后对群体感应的抑制显著增强，亚MIC的丁香酚纳米乳剂对紫色杆菌中的紫色菌素生成可抑制约50%。

Joshi等通过分子对接技术将丁香酚与高丝氨酸内酯合成酶（ExpR）和调节蛋白（ExpI）进行对接，观察到丁香酚与受体蛋白的对接效果优于呋喃酮C-30等已知的抑制剂，因此推断丁香酚的作用机制可能是通过与ExpI/ExpR蛋白的结合，抑制信号分子的产生。

芳樟醇

芳樟醇具有显著的抗菌活性，MIC值在2μg/mL～8μg/mL之间；亚MIC的芳樟醇对紫色杆菌的群体感应系统有抑制作用。此外，芳樟醇可以减少鲍曼不动杆菌生物膜的形成和降低其粘附性。

100μg/mL香豆素及其衍生物能够显著抑制紫色杆菌CV026的紫色菌素产生和铜绿假单胞菌生物膜的形成；在7种香豆素衍生化合物中，含6,7二羟基和7-羟基的化合物对生物膜形成的抑制活性更强。

小檗碱

苦参碱

除上述提及的中药单体外，硫类化合物、苯丙素类化合物和单宁类等中药单体均具有群体感应抑制作用。

作用于细菌群体感应系统的中药单体的抗细菌感染，与传统的抗菌中药相比具有剂量明确、副作用少等特点。

但是，中药单体抗细菌感染的研究主要局限于体外实验，研究方式过于单一，具体作用机制的研究还不够深入，研究多集中在观察与验证上；但细菌感染机制是复杂的，中药单体的作用机制也是多样性的，因此需要更进一步研究。

此外，大部分中药单体通常在较高的浓度发挥抗菌或抗毒力作用，这也增加了产生毒性的风险并且在体内也难以达到有效的浓度，对其进行适当的结构修饰合成中药单体衍生物则表现出对群体感应活性抑制更高，同时降低了药物浓度，这为后续抗菌药物研发提供新的思路。

由于目前临床常规使用的抗菌药物不足以对抗耐药性细菌感染，因此抗菌药物与中药单体联合用药是提高耐药细菌感染疗效的新策略。

小檗碱与亚胺培南和美罗培南联用时89%表现为协同抗菌作用；黄芩苷联合替加环素则100%协同抗菌作。

姜黄素降低头孢他啶和环丙沙星的MIC；姜黄素和头孢他啶组合具有协同抗菌效应，姜黄素和环丙沙星组合具有相加效应。

头孢他啶单独和与姜黄素联合使用时，群体感应系统的lasR基因的mRNA表达水平显著降低。

文献报道，阿奇霉素具有群体感应拮抗活性，2μg/mL阿奇霉素可能通过影响自身诱导分子的合成，抑制铜绿假单胞菌PAO1的群体感应并能减少毒力因子的产生。1/4和1/16MIC的阿奇霉素、庆大霉素和姜黄素单独和联合用药均可显著降低生物膜形成能力。

阿奇霉素单独和与姜黄素联合作用时，lasR基因的表达水平显著下降。阿奇霉素单独给药和与姜黄素联合给药使群体感应系统的rhlI基因的mRNA表达分别降低60%和67%.

头孢吡肟、头孢他啶和亚胺培南等抗菌药物具有群体感应抑制活性。

亚MIC的阿奇霉素、美罗培南、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦对群体感应依赖性毒力因子的影响，结果所有菌株的群体感应依赖性毒力因子（如生物被膜、绿脓

菌素、蛋白酶、溶血素和DNase生成）均明显降低。

亚MIC多西环素显著降低紫色杆菌的紫色菌素产量(70%)，4μg/mL多西环素显著抑制生物被膜的生成

(72.8%)，并显著降低铜绿假单胞菌的弹性蛋白酶(67.2%)、绿脓菌素(69.1%)产量以及群集运动(74%)。

亚MIC红霉素对紫色杆菌群体感应系统的抑制率为84%，红霉素抑制群体感应的机制可能是与AbaI自身诱导剂合成酶结合而阻止信号分子合成。

许多中药单体通过作用于细菌群体感应系统而发挥抗感染作用；当与抗菌药物联合应用于细菌感染，不仅可产生协同抗菌和协同抗群体感应作用，还能提高抗感染的疗效、降低单一药物的剂量、减少不良反应，逆转细菌的耐药性。

将群体感应抑制剂中药单体与抗菌药物联合应用，成为恢复抗菌药物对细菌敏感性的一种新策略。中药单体种类繁多，抗感染作用机制复杂多样，还需要对其更深入研究，为临床多重耐药菌引起的感染提供新的治疗药物。

除中药外，益生菌也能作为群体感应的干扰剂，通过群体感应来预防病原体定植和黏膜感染。

益生菌对肠道菌群和宿主生理具有恢复或保护作用，例如，在存在生态失调或微生物群受到干扰的情况下，缓解胃肠道症状。

IBD患者菌落生物膜的平均密度比健康人高100倍。核梭杆菌以侵袭性生物膜的形式引起肠道疾病。同时，在感染CRC和IBD的邻近健康组织中也出现了成熟的生物膜。

生物膜可能是肠道疾病的早期预警信号。在某种程度上，生物膜提供了一个保护性环境，促进宿主防御机制的逃避，并进一步加剧疾病。虽然抗生素可以去除大多数有害细菌的生物膜，但生物膜在慢性伤口愈合过程中可以快速再生，表明生物膜中存在持久性细胞。

厚的多微生物致病性粘膜生物膜的生长标志着健康微生物群和疾病微生物群之间的过渡。

大肠杆菌Nissle1917具有良好的生物膜形成能力，其生物膜形成能力强于肠致病性大肠杆菌（EPEC）和肠毒性大肠杆菌（ETEC），并在生物膜形成过程中与这些菌株竞争。因此，大肠杆菌Nissle1917可作为一种益生菌用于治疗各种肠道疾病。

双歧杆菌

双歧杆菌是人类健康中最重要的益生菌之一，具有LuxS/AI-2群体感应系统，产生包括AI-2在内的群体感应信号分子，并促进生物膜的形成。

添加碳水化合物后，双歧杆菌中AI-2的生成量正增加至89.45%。对感染产志贺毒素大肠杆菌（STEC）O157:H7的小鼠施用短双歧杆菌，通过产生高浓度的乙酸（56mM）抑制STEC的Stx毒素表达，显示出强大的抗感染活性。

乳酸杆菌

植物乳杆菌中也存在LuxS/AI-2群体感应系统和细菌素的产生，植物乳杆菌是一种控制一些重要区域（如肠道和阴道）微生态平衡的益生菌，在保持食品质量方面也有实际应用。

一些病原体对植物乳杆菌群体淬灭系统敏感（例如，铜绿假单胞菌PAO1/ATCC27853，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300），该系统对金黄色葡萄球菌的生物膜形成和铜绿假单胞菌的绿脓菌素生成表现出最大的活性。

用铜绿假单胞菌感染小鼠烧伤皮肤模型，并用植物乳杆菌上清液处理。结果显示，感染后5、10和15天，铜绿假单胞菌在皮肤、肝脏和脾脏中的定植受到抑制，这表明局部益生菌给药已经阻止了病原体的血液传播。

体内研究表明，不同益生菌（例如干酪乳杆菌酪蛋白亚种ATCC393、乳乳杆菌罗伊氏亚种ATCC23272、植物乳杆菌植物亚种ATCC14917和唾液乳杆菌ATCC11741）对口腔病原体变形链球菌具有抗链球菌活性。

研究人员开发了一种牛奶模型，以研究LAB的抗李斯特菌活性（抗单核细胞增生李斯特菌），使用具有AI-2分子的沙克乳杆菌Lactobacillussakei和植物乳杆菌。

群体感应系统可能在生物膜的组织、形成和成熟阶段发挥关键作用；因此，它可以被视为开发新型抗菌剂的一个有吸引力的目标。

乳酸菌菌株——QS拮抗剂

doi.org/10.3390/microorganisms10020350

细菌群体感应和生物膜领域的研究迅速扩大，群体感应在细菌行为中发挥着关键作用，通过细菌-宿主串扰影响感染状态和疾病发展。目前很多临床难以治疗的感染或疾病与细菌的群体感应和生物膜形成有关。大多数病原菌病理反应受群体感应系统的调控。生物膜细菌通过屏障作用、群体感应系统、抗免疫清除机制、特殊的生长特性及独特的微环境、生物膜耐药基因开启等机制形成耐药，造成临床耐药菌株增多，给临床治疗带来严重困难。

上述我们可以看到，利用各种群体感应抑制剂或干扰病原菌群体感应的药物进行治疗，是一种合理且有前景的策略。例如通过群体感应靶向剂调节细菌群体感应信号传导是控制细菌毒力因子产生和生物膜形成的有效策略。这种新型的非抗生素疗法可以抑制致病基因的表达，预防感染，降低细菌细胞耐药性的风险，近年来得到了广泛的应用。

此外，在腺瘤向结肠直肠转移和大肠癌进展期间，AI-2浓度增加。这为使用群体感应系统作为慢性病预防和随访的生物标志物开辟了前景。

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深度解析|肠道菌群与慢性肝病，肝癌

到目前为止，大多数研究都集中在细菌多样性及其代谢物与靶癌细胞表型的关联上，而没有考虑环境的微调。实际上生态系统中，个体在环境中与其他个体相互作用、相互影响和限制。

在肿瘤微环境中，特定的微生物会影响其他细胞（微生物或宿主细胞）并受其影响。

微生物群及其代谢物影响肠-肝轴的组织细胞。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌可以影响肿瘤微环境，包括通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录以及促进或抑制肿瘤进展。

同时，微生物群也受饮食、环境等因素影响，在环境扰动后会适应，从而影响宿主-微生物的相互作用。

本文主要阐述了微生物群在肝脏稳态中的作用，肠道菌群及其代谢物直接和间接地调节肝脏基因表达，导致肠-肝轴失衡，从而促使肝病的发生发展，甚至致癌，并对肿瘤微环境产生影响。

我们的健康和生存能力取决于共生微生物（微生物群）的存在，它们主要存在于上皮细胞界面上，在下消化道中特别丰富。

菌群维持肠道稳态

肠道微生物群中的平衡生态有助于食物加工和吸收，调节宿主新陈代谢，并通过防止病原体和病原菌的扩张或通过调节宿主免疫力和维持肠道上皮的完整性来防止感染。

肠道-肝脏-胰腺轴

在物理上，肝脏和胰腺通过胆管和胰管与肠道相通，而门静脉将肠道菌群产物输送到肝脏。因此，肠道菌群与肝脏和胰腺之间的串扰（肠道-肝脏-胰腺轴）可以将信号整合为一个相互关联的系统。

宿主与微生物群之间复杂而高度协调的相互作用代表了一个自然生态系统。共生相互作用，如互利共生、共栖、捕食、寄生和竞争，是微生物、微生物-宿主和宿主-宿主细胞之间相互作用的基础。

因此，肠-肝轴中的细胞处于稳态平衡，环境扰动会改变这种平衡，从而调节局部和全身的转录反应，并影响健康和疾病，例如癌症。

图1微生物与宿主的相互作用调节体内平衡和疾病

微生物群对致癌作用的影响，及细菌调节肿瘤微环境的一些机制如下：

胰腺癌研究解决了肠道菌群失调、瘤内细菌和癌症之间的联系

人类胰腺癌前体病变显示被产生IL-17的Th17细胞浸润，加速了癌症的发生和进展。

几项研究表明，胰腺导管腺癌与口腔微生物组的组成、口腔病原体（如牙龈卟啉单胞菌Porphyromonasgingivalis、伴放线聚合杆菌Aggregatibacteractinomycetemcomitans）的丰度增加或口腔微生物抗体的存在有关。胰腺癌中出现了较低的α多样性，产生LPS的细菌增加，产丁酸盐菌减少。

在分析的每种肿瘤类型中，肿瘤内细菌的组成是不同的，可用于预测肿瘤与正常组织和肿瘤类型。

例如，表达胞苷脱氨酶长同工型的细菌（如Gammaproteobacteria）将吉西他滨代谢成无活性形式，导致胰腺导管腺癌出现耐药性。

瘤内细菌可能通过诱导MDSCs和抑制M1巨噬细胞分化和CD4+和CD8+T细胞活化来重新编程肿瘤微环境；通过抗生素治疗进行的细菌消融可重新编程胰腺肿瘤免疫微环境，防止癌变并使免疫检查点抑制治疗产生反应。

最近有多项综述回顾了微生物调节在胰腺导管腺癌中的作用。这些研究支持胰腺导管腺癌患者的肿瘤外和肿瘤内微生物群与发育和临床进展的易感性之间的直接联系。

作为一个相互关联的系统，肠-肝轴中的微生物-宿主串扰有望成为肝癌发生的一个重要因素，就像在胰腺导管腺癌中一样。

细菌通过微生物-宿主和宿主-宿主相互作用参与致癌作用

幽门螺杆菌，已被正式确定为胃癌的明确人类致癌物。然而，新出现的证据表明，细菌，无论是存在于上皮屏障界面上还是存在于肿瘤中，都与局部或远处组织的癌变和肿瘤进展有关。

细菌在肿瘤微环境中产生选择性压力以促进肿瘤发生，部分原因是引发ROS的产生，影响对pH变化的反应，竞争有限的营养物质，增加DNA损伤和诱变，调节癌基因途径，影响化学疗法的代谢药物，或调节免疫。

携带产生大肠杆菌素的聚酮化合物-非核糖体肽合酶操纵子(pks)的大肠杆菌菌株在结直肠癌中诱导了明显的突变特征，这为细菌在基因组突变中的作用提供了证据。

微生物群对致癌基因诱导的肿瘤进展的影响得到以下观察结果的支持：

突变的p53仅在远端结肠中致癌，因为存在微生物产生的没食子酸，通过破坏WNT通路阻止突变的p53作为肿瘤抑制因子。相反，肿瘤会对局部组织细胞施加的竞争压力可能会影响肿瘤微环境、周围组织和肠道中的细菌。

宿主-宿主相邻细胞之间的肿瘤微环境竞争动态是生态系统模型的基础，在结肠和肝脏中均发现有致癌作用，并且可以为细菌调节肿瘤微环境提供底物。

恶性干细胞分泌促进邻近干细胞分化为含有促癌突变的克隆的因子。微生物群的改变可能代表另一个触发因素，结合宿主细胞串扰中涉及的其他多个信号，不仅影响癌症前体靶细胞，而且通过调整局部组织环境影响所有细胞。

尽管在改进低生物量正常和肿瘤组织样本中稀有细菌的鉴定和分析技术方面取得了很大进展，但这些结果仍需谨慎解读。不过，这支持肿瘤微环境选择居住的微生物群并反过来受微生物群影响的新概念。

此外，肝脏和胰腺之间的生理联系提出了一个问题，即：最近在胰腺导管腺癌中建立的模型是否可以应用于肝细胞癌(HCC)？

微生物群的组成是在婴儿早期建立的，并在成年后保持相对稳定。然而，由于生活方式、饮食、疾病、感染和抗生素的使用，细菌种类的相对丰度可能会迅速改变。

微生物群与宿主之间的串扰对健康和疾病产生关键影响

微生物群通过其扩张/收缩、占据不同的解剖生态位以及遗传物质的突变和交换来适应环境变化并调节宿主反应。

微生物群在宿主从出生开始的先天性和适应性免疫系统发育中发挥着重要作用，免疫系统也塑造了宿主-微生物的相互作用。这个过程依赖于肠道黏膜表面的分隔、微生物群感应和信号传递以及免疫细胞启动，以产生特定的反应并维持体内平衡。

结合起来，上皮屏障、其微生物群落和局部免疫系统不仅可以耐受环境中的共生细菌，还可以使免疫系统对条件致病菌或微生物产物做出反应。

微生物群在肝脏稳态中的关键作用

为什么肠道屏障的紊乱会改变肝脏的微环境？

小肠细菌过度生长（SIBO）也与肠漏和细菌流入肝脏有关。

生理组织稳态的改变可能导致癌症等疾病。此外，通过将饮食模式与微生物组对免疫和代谢状态的影响和癌症治疗反应联系起来，这种关系揭示了微生物群和肝脏之间的联系，这是由局部环境扰动引发的一系列相互关联的反应。

总的来说，肠-肝轴生态系统可以触发局部和远处的反应，并勾勒出肠道微生物群与肝脏之间的直接和间接相互作用（图2）。

图2肠肝轴的双向关系调节体内平衡

（A）粘液从物理上将微生物群与上皮衬里分离，而抗菌肽使内部粘液几乎无菌。（B）因此，微生物群与宿主之间的相互作用主要是间接的，并由代谢产物介导，这些代谢产物可能穿过粘液和上皮屏障，到达固有层中的免疫细胞和基质细胞，或通过淋巴和血管系统到达肝脏和体循环。（C）免疫细胞通过产生生长因子和细胞因子来巡逻上皮细胞，并加强上皮和粘液屏障。这些产物对微生物产生选择性压力。（D）树突状细胞感知环境并诱导T细胞和B细胞反应，从而产生IgA抗体，这些抗体转移到管腔，并通过调节微生物组成和多样性来促进粘膜免疫保护。代谢产物通过（E）肠血管屏障通过门静脉流入肝脏。（F）在肝窦中，免疫细胞扫描异物。（G）反过来，肝脏通过释放胆汁酸和其他生物活性介质进入胆道与小肠沟通；这些代谢物可被回肠和大肠末端丰富的微生物群生物转化，部分通过门静脉再循环到肝脏，从而可能影响局部和全身功能。

健康的肠道屏障对一些微生物代谢产物是可渗透的，但大多数完整的微生物却不能通过。

例如，酒精会导致肠漏。与SIBO一起，它允许内毒素进入循环，导致肝脏疾病。SIBO是肠道微生物菌群失调的一种表现，其特征是α多样性降低，在某些情况下，β多样性增加，这可能导致全身性炎症。

增加的细菌易位会促进肝硬化进展（肝细胞癌的前体），包括：导致纤维化，通过增加肝细胞与微生物和细菌代谢物的接触，或通过在肝脏中创造转移前的小生境，改变环境以利于转移细胞的募集和增殖，从而促进肝硬化进展。

最后，在某些慢性肝病中，活细菌的易位可能导致GALT的免疫麻痹，表明微生物平衡的变化直接影响局部环境的机制。

下文将阐述肠道细菌如何通过扩散到肝脏、影响环境或改变其他细胞中的串扰直接影响肝癌发生。

人类肠道中主要有三种类型（肠型）（拟杆菌属Bacteroides、普氏菌属Prevotella和瘤胃球菌属Ruminococcus）。

在工业化和非工业化人群中观察到的蛋白质和动物脂肪（拟杆菌属Bacteroides）与碳水化合物或植物性食物（普氏菌属Prevotella）的摄入比例不同。工业化与天然富含纤维食品的减少有关。

膳食纤维是饮食中的重要组成部分，分为不溶性（抗发酵）或可溶性（可被肠道微生物群代谢），例如益生元纤维菊粉，在结肠中它被肠道微生物群发酵成短链脂肪酸：乙酸盐、丁酸盐、和丙酸盐。

菊粉是果糖聚合物的异质混合物。果糖摄入转化为乙酸盐，并通过微生物群衍生的乙酸盐经门静脉到达肝脏触发从头脂肪生成。在肠道中，菊粉对成年人微生物组组成的影响：

下列菌增加：

双歧杆菌Bifidobacterium

厌氧菌Anaerostipes

粪杆菌Faecalibacterium

乳杆菌属Lactobacillus

下列菌减少：

拟杆菌属Bacteroides

高纤维饮食增加了微生物组编码的聚糖降解碳水化合物活性酶，而不影响群落多样性。相比之下，高发酵食品饮食增加了微生物组的多样性并减少炎症。

健康的植物性食物会影响肠道微生物的多样性和组成，包括产丁酸菌的富集，例如：

Roseburiahominis

Agathobaculumbutyriciproducens

普氏粪杆菌Faecalibacteriumprausnitzii

厌氧菌Anaerostipeshadrus

丁酸盐是一种短链脂肪酸，通过肠道内膳食纤维的微生物发酵产生。丁酸盐有助于黏膜稳态和肠道内壁的完整性，从而提供肠细胞的大部分能量需求，并通过与几种G蛋白偶联受体结合并作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂发挥抗炎作用。在小鼠模型中，增加的膳食纤维以微生物群和丁酸盐依赖的方式防止结直肠肿瘤发生。

先前的研究表明，地中海饮食与拟杆菌门Bacteroidetes和某些有益梭菌群Clostridium的富集以及变形杆菌门Proteobacteria和芽孢杆菌门Bacillota的减少有关，可以减少肝脏脂肪，被推荐用于预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

由于肠道微生物群失调，高胆固醇/高脂肪饮食依次导致小鼠阶段进展为脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化，最终导致NAFLD-肝细胞癌。

在每个阶段都富集了不同的微生物群组成，因为在肝细胞癌患者中：

Mucispirillum、Desulfovibrio、Anaerotruncus和Desulfovibrionaceae依次增加，

而Bifidobacterium、Bacteroides被耗尽。

许多微生物群代谢物是肝癌发展的危险因素。考虑到环境塑造和选择特定的微生物群，推测某些物种可能获得哪些竞争优势以及特定微生物群的富集如何影响肝癌的进展。

相似或不同的微生物群组成是否可能参与肝细胞癌和胆管癌(CCA)的发展？现在下结论还为时过早，在这部分讨论这两种类型的肝癌。

肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间菌群不同

NAFLD肝硬化中，伴或不伴肝细胞癌的患者菌群不同

乙肝病毒感染进展的肝细胞癌的菌群特点

从乙型肝炎病毒(HBV)感染进展的肝细胞癌患者显示出丰富的抗炎细菌（例如，普氏菌Prevotella、乳酸杆菌Lactobacillus、双歧杆菌Bifidobacterium、粪杆菌Faecalibacterium）和减少的促炎细菌（例如，大肠杆菌-志贺氏菌Escherichia-Shigella、肠球菌Enterococcus），肠道微生物群可能与调节宿主免疫生物学途径的HBV感染有关的成分。

肝外胆管癌患者有大量肠球菌Enterococcus、链球菌Streptococcus、拟杆菌属Bacteroides、克雷伯氏菌属Klebsiella、锥体杆菌属Pyramidobacter。

此外，与胆总管结石患者相比，胆管癌患者的胆汁样本富含肠杆菌属Enterobacter、假单胞菌属Pseudomonas、窄食单胞菌属Stenotrophomonas。

最后，与肝细胞癌或肝硬化患者和健康个体相比，肝内胆管癌患者肠道菌群中的4个细菌属增加：

乳酸杆菌Lactobacillus、放线菌Actinomyces、消化链球菌Peptostreptococcus、异体卡多菌Alloscardovia。

肠道微生物群特征可以来区分胆管癌和胆石症

在胆管癌中富集的菌群：拟杆菌属Bacteroides、Muribaculaceae_unclassified、Muribaculum、Alistipes属的物种。

而不同的微生物物种在胆石症组中富集，这表明在从良性肝胆疾病到恶性肝胆疾病的演变过程中微生物关联发生了变化。

因此，全面的跨界网络分析比较肝细胞癌和胆管癌，并将局部肠道和组织微生物群的组成和多样性以及环境因素对代谢、免疫和转录改变的影响联系起来，对于剖析微生物群在肝癌的发生及其作用机制调节中的因果作用至关重要。

“

强调了微生物群变化对肝脏环境的间接影响（可能通过环境中其他细胞或微生物代谢物的串扰）及其与肝癌发生和进展的关系。

为了了解特定微生物群在肝肿瘤中的潜在影响，有必要将潜在机制以及微生物与其他细胞之间的串扰联系起来。

小鼠中肝细胞癌发展的演变

在这些代表炎症诱导肝细胞癌的有用模型的小鼠中，肠道菌群失调诱导肠道屏障功能障碍，先于LPS介导的肝脏转录改变，从而导致肝细胞癌发展。

此外，肝内炎症基因谱从肝损伤早期的促炎表型转变为肝细胞癌的免疫抑制表型。这种变化与通过微生物组功能从碳水化合物向氨基酸代谢的转变来重新调整能源利用有关。

菌群改变通过代谢和炎症影响肿瘤发生

微生物群的改变通过影响肝脏碳水化合物和脂质代谢调节炎症，从而导致NAFLD及其进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。代谢和炎症的调节可能同样影响肝脏肿瘤发生。

有人认为，细菌产物的易位可能会刺激炎症并释放GALT中的活性氧(ROS)，从而影响机械和分泌屏障以及局部微生物群。

这些研究强调需要继续进行系统和全球研究，将肠-肝轴中微生物物种的多样性和丰度作为一个生态系统进行表征，同时也需要开始剖析这些表型背后的机制。

最近有人提出，母亲在怀孕期间摄入丁酸盐和谷氨酰胺会影响新生小鼠的粪便微生物群和代谢物，这与拟杆菌和梭状芽胞杆菌的粪便特征有关。

此外，这些新生小鼠对肝脏免疫激活有抵抗力，导致胆管炎症和损伤。

从机制上讲，细菌代谢物在宿主细胞中触发基因反应的影响可能取决于环境中的转录改变。

对急性肝衰竭动物模型中不同的转录特征进行了检查，表明肠道微生物群和Toll样受体(TLR)信号激活肝星状细胞、枯否细胞和肝窦内皮细胞(LSEC)中的MYC依赖性转录程序，导致Ly6C阳性炎性单核细胞浸润和肝功能衰竭。

图3微生物代谢产物和多样性是肝癌进展的触发因素

LPS调节影响肝细胞癌

循环水平的LPS通过TLR4激活并诱导肝星状细胞分泌生长因子、调节肝脏慢性炎症状态和抑制细胞凋亡，这些过程与肝细胞癌促进有关。门静脉区域LPS-TLR4相互作用下游的转录调节因子YAP1的激活调节肝细胞的干性。

因为肝细胞周转的位点定位在激活基础稳态和再生的分子途径中很重要。推测LPS也可以通过调节局部微环境重编程来调节这些机制以影响肝细胞癌。

肠道微生物群调节肝细胞的基因表达程序，促进肝细胞癌和胆管癌

在胆管癌中，增加的肠道通透性诱导微生物LPS易位进入肝脏，通过TLR4依赖性机制诱导肝细胞中CXCL1的表达。这种表达反过来导致CCR2+多形核髓源性抑制细胞(MDSCs)的积累。

肝星状细胞增殖是肝纤维化发展的关键事件。最后，胆汁酸通过激活表皮生长因子受体诱导肝星状细胞增殖。

饮食会迅速改变人体肠道微生物组。饮食衍生的微生物代谢物对甲酚硫酸盐、4-乙基苯基硫酸盐和4-甲基儿茶酚会影响肝细胞癌亚型。

人类肠道微生物组编码的代谢途径通过众多生物活性分子不断与宿主基因产物相互作用。例如，营养过剩会增加IL-17A，进而诱导白色脂肪组织中的中性粒细胞浸润和NASH诱导的肝细胞癌。

IL-17A是一种促肿瘤细胞因子，通过调节Kupffer细胞和骨髓源性单核细胞的炎症反应和脂肪变性肝细胞的胆固醇合成，调节酒精诱导的肝脂肪变性、炎症、纤维化和肝细胞癌的进展。

地高辛，一种类视黄醇孤儿受体γt(RORγt)拮抗剂，降低了IL-17A水平并稳定了体重。表明其在代谢紊乱中的关键作用。

总的来说，这些研究表明饮食代谢物、细胞因子和肝癌疾病之间存在机制联系。

初级胆汁酸在肝细胞中合成，释放到十二指肠，大部分在小肠中重新吸收。一小部分初级胆汁酸逃逸到结肠，肠道共生细菌将其转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸对新陈代谢和宿主先天免疫反应具有多种重要功能。

饮食和微生物胆汁酸代谢物均可调节RORγt阳性调节性T细胞(Treg)，有助于维持宿主免疫稳态和改善肠道炎症。此外，胆汁酸代谢物可以通过调节Th17和Treg细胞的平衡来控制宿主免疫反应。

胆汁酸可以在高脂肪饮食中发挥积极作用

膳食胆固醇诱导肠道细菌代谢物改变，包括增加牛磺胆酸和减少3-吲哚丙酸，从而在小鼠中驱动NAFLD-肝细胞癌。因此，胆固醇抑制疗法和肠道菌群操作可能是预防NAFLD-肝细胞癌的有效策略。

石胆酸(LCA)衍生物直接影响CD4+T细胞（3-oxoLCA和isoalloLCA）

3-oxoLCA通过直接结合转录因子RORγt抑制Th17细胞分化，而isoalloLCA增强Treg细胞分化，证实肠道微生物群可能控制宿主免疫反应。

肥胖诱导的菌群失调促进肝癌发生

从机制上讲，胆汁酸/致癌轴涉及胆汁酸受体，例如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1，它们可能代表癌症的重要治疗靶点。胆汁酸如脱氧胆酸(DCA)被证明可阻断FXR的功能及其抑制肠癌干细胞增殖的能力，从而影响肠-肝轴稳态。

此外，胆汁酸传感器FXR或G蛋白偶联受体TGR5的激活通过抑制NF-κB依赖性信号通路和NLRP3依赖性炎症小体活性来抑制炎症信号传导。因此，饮食-肝脏-胆汁酸-微生物群的串扰在胃肠道炎症以及结直肠癌和肝癌的发生中起重要作用，可用于预防癌症的发生或进展。

菌群利用胆汁酸作为信使影响抗肿瘤免疫

肠道微生物组可以利用胆汁酸作为信使，来控制趋化因子依赖性肝脏自然杀伤T细胞(NKT)的积累，从而影响肝脏中的抗肿瘤免疫。这一过程是由共生肠道细菌的改变、初级和次级胆汁酸的平衡以及LSEC中的CXCL16表达介导的，LSEC是最早暴露于肝脏中肠道衍生代谢物的细胞之一。

NK细胞和肝星状细胞之间的相互作用——癌症休眠和转移的主要开关

基质反应阻碍了NK细胞和干扰素γ介导的肿瘤细胞休眠的维持，并通过组织损伤和活化的肝星状细胞分泌CXCL12的过程诱导肝转移，CXCL12通过CXCR4保留和使NK细胞静止，抑制免疫监视和促进转移性生长。

总之，这些研究支持了一个模型，即平衡状态的改变会对环境中的连接细胞产生影响，证实微生物组及其代谢物是肠道和肝脏基因反应的关键影响因素，对肝癌发生具有影响。

本文主要介绍了影响肝细胞癌的微生物群的复杂相互作用，强调了微生物群多样性或肠-肝轴中微生物代谢物的改变触发局部细胞中的基因反应。

可以看到，目前的研究分析环境中局部细胞内微生物群介导的直接和间接变化，研究视角已逐渐从靶细胞转向微环境/生态系统。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录程序以及促进或抑制肿瘤进展来影响肿瘤微环境。

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口服酶可以对肠道微生物群的组成产生深远的影响，并且可以作为一种有吸引力的替代调节剂。

本文总结了酶影响肠道微生物群的三种方式，并讨论了选择合适的酶来调节肠道微生物群的挑战。

酶：一种被忽视的调节肠道微生物群的因子

人类肠道容纳多达100万亿微生物，包括细菌、古细菌、真菌等。

最近的一项研究发现，有178种肠道微生物可产生400多种高度丰富的代谢物，其中许多可通过肠道屏障迁移，进入血液循环，并对宿主进行免疫、代谢和神经元调节。

目前用于调节肠道微生物群的大多数策略都集中在化学品和整个微生物细胞上。而酶，作为具有催化功能的特殊蛋白质，却没有被广泛考虑。

几乎在所有生化反应中都需要酶。在畜牧业中，各种酶被广泛添加到饲料中，以促进动物的生长。它们的有益作用与肠道菌群的变化有关，并可能部分归因于肠道菌群的变化，这强烈表明可以有意选择酶来调节肠道菌群。

事实上，在小鼠和其他实验动物中，酶无疑已被证明对肠道微生物群有潜在影响。

酶可以通过三种方式影响肠道微生物群。

//一些酶可以杀死肠道微生物

溶菌酶、类溶菌酶糖苷水解酶和细菌噬菌体溶菌酶直接降解细菌细胞壁的主要成分肽聚糖。

SuX,YaoB.TrendsMicrobiol.2022

在小鼠中，口服赖氨酸-防御素嵌合蛋白可显著减少粪便艰难梭菌孢子，从而降低死亡率。酶可以产生对肠道微生物有害的反应产物。

在肠道中，管腔葡萄糖（浓度为几十毫摩尔）、L-氨基酸（回肠中的几毫摩尔），甚至细菌衍生的游离D-氨基酸（盲肠内容物中的约200-500nmol/g）都可以被酶氧化，释放过氧化氢杀菌。在小鼠体内，D-氨基酸氧化酶导致霍乱弧菌（Vibriocholera）在小肠中的定植显著减少。

//酶可以刺激肠道微生物生长

在人类中，食物中约一半的木聚糖被肠道微生物木聚糖酶降解为低聚木糖，低聚木糖支持某些肠道微生物（如拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌属）的生长。

木聚糖酶的刺激谱可以通过肠道微生物的生态网络进一步扩展。

酶还可以通过催化去除有害化学物质来刺激肠道微生物生长。

//酶能通过干扰微生物网络影响肠道菌群

群体感应（QS）是微生物群形成网络的一种方式。通过感应信号分子，微生物同步生成生物膜并排出有毒分子。

通过N-酰基高丝氨酸乳糖等酶去除QS分子（群体猝灭）可以调节金鱼的肠道微生物群，这可以通过增加变形菌的丰度和减少肠道中致病性嗜水气单胞菌（Aeromonashydrophila）来证明。

分散素B也证明了微生物网络的干扰，它水解生物膜稳定剂1,6-N-乙酰-D-葡萄糖胺，从而显著减少铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）在肠道中的定植。

研究表明，有充分的机会利用酶来调节肠道微生物群，进而促进宿主的健康。

这其中最大的挑战可能是该使用什么酶。

以治疗慢性疾病为例。由于整合多组学分析的能力不断发展，慢性病中的致病菌群正逐渐被识别出来。

因此，酶可以作为有选择地富集或减少有害致病微生物的宝贵工具。

因为酶能够通过将致病微生物与微生物结合模块(如抗体)连接起来，从而瞄准致病微生物。

为了制造这种具有精确调节功能的酶，可以从拟杆菌的“自私”策略中获取经验。这种细菌编码细胞表面附着的甘露聚糖酶，以帮助它在竞争激烈的肠道生态位中靠甘露聚糖繁衍生息。

此外，成功地将赖氨酸与细菌素融合，使酶能够杀死革兰氏阴性细菌，可以减少不必要的致病菌。

酶可以作为已知化学物质或微生物的增强剂，影响致病微生物。

例如，2型糖尿病患者(50%)对两种精心设计的高纤维饮食没有积极的反应。在那些从饮食中受益的人中，利用低聚糖的细菌，如双歧杆菌属，属于少数“公会”致病微生物。在这些饮食中添加纤维特异性酶可以释放更多低聚糖，从而改善细菌的生长，从而有助于缓解更多患者的疾病。

然而，许多其他疾病与肠道微生物群变化之间的机制联系目前仅限于关联而非因果关系。因为肠道中几乎所有的成分都是酶的潜在底物，除了上述几种酶之外，还有大量其他候选酶。

从理论上讲，直接受酶影响的肠道微生物可以从酶的作用模式中推断出来，根据已知的机械关联，可以使用该模式选择酶作为进一步测试的候选酶。

酶可以用来帮助释放真正的效应剂

这在使用化学药品和微生物来调节肠道微生物群的组成时是不容易做到的。例如，溶菌酶通过杀死乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)和释放细胞内超氧化物歧化酶来缓解结肠炎。

尽管生产、储存和口服都很容易，但在选择合适的酶时仍有重要的考虑因素。

1、考虑酶的耐受条件，相应增加剂量

口服给药时，酶必须能够耐受肠道内的恶劣条件，包括酸性pH值和蛋白酶消化，这表明应选择候选酶来满足抵抗力，最初计算的剂量应在实验验证的基础上相应增加，以补偿储存和使用过程中任何可能的活性损失。

2、考虑酶的多效作用甚至危害影响

3、同一家族中不能调节菌群的酶需要排除

同一家族中的一些酶略有不同。那些不能调节目标微生物的也应该被排除在外。例如，木聚糖酶释放大量不同的低聚木糖，肠道细菌如Roseburiaintestinalis和Bacteroidesovatus对具有不同糖链长度的低聚木糖的反应非常不同。

酶影响肠道微生物群，进而影响宿主健康，再加上大量候选者的可用性和可感知的优势，使其成为调节肠道微生物群的一种不错的方式。了解酶的功能和催化机制可以更好地调节肠道菌群，指导药物使用，治疗人类疾病。

然而，由于酶与其底物、肠道微生物群和宿主之间的复杂相互作用，开发酶等新试剂并非易事。需要针对不同情况选择合适的酶。此外，酶并非排他性的，它们可以与化学物质和微生物合作，改变肠道微生物群的组成，进一步促进宿主的健康。

SuX,YaoB.Exploitingenzymesasapowerfultooltomodulatethegutmicrobiota.TrendsMicrobiol.2022Feb1:S0966-842X(22)00003-8.doi:10.1016/j.tim.2022.01.003.Epubaheadofprint.PMID:35120774.

JiaB,HanX,KimKH,JeonCO.Discoveryandminingofenzymesfromthehumangutmicrobiome.TrendsBiotechnol.2022Feb;40(2):240-254.doi:10.1016/j.tibtech.2021.06.008.Epub2021Jul22.PMID:34304905.

慢性肾病(CKD)影响着全球约13.4%的人口，是一个日益严重的全球健康负担。成人中，高血压和糖尿病是慢性肾病的主要原因，而先天性肾脏和泌尿生殖道异常占儿童慢性肾病病因的大部分。慢性肾病与心血管疾病、神经系统并发症、不良妊娠结局和高钾血症等严重健康状况的发展有关。在儿童中，慢性肾病会影响神经认知能力、学校表现、成长、生活质量等。

而许多研究已证明，慢性疾病过程与人类肠道微生物群及其代谢物之间存在关联。

那么慢性肾病与肠道微生物群之间存在什么关系？

肠道菌群代谢产物在慢性肾病中起着什么样的作用？

肠道失调是如何启动炎症过程并导致菌群代谢产物泄漏到血液中的？

哪些饮食方式可以对其进行干预？

本文一起来了解一下。

概要

·慢性肾病与菌群关系是双向的；肠源性代谢物和毒素影响慢性肾病的进展，尿毒症环境影响微生物群。

·微生物代谢物和毒素的积累与肾功能丧失和死亡风险增加有关，但短链脂肪酸和胆汁酸等肾脏保护代谢物有助于恢复肾功能和提高慢性肾病患者的存活率。

·改变肠道微生物组的特定饮食干预可改善慢性肾病患者的临床结果。

·低蛋白和高纤维饮食增加了产生短链脂肪酸和抗炎菌的丰度。

·尿液微生物组的波动与感染易感性和抗生素耐药性的增加有关。

01

慢性肾病是什么

肾脏的存在好处多多。肾可以帮助调控血液稳态，维持电解质平衡，调控全身水平衡，甚至可以产生激素。

慢性肾病的病理生理学

慢性肾病的潜在病因因年龄、合并症、急性肾损伤反复发生和蛋白尿水平而异。

无论潜在的病因如何，剩余肾单位的过度过滤和肥大、肾小管间质纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活以及内皮屏障的破坏都很常见，并导致肾排泄功效和eGFR下降。

从一个等级到下一个等级的转变通常伴随着肾脏内分泌功能的丧失。特别是，患有心血管病的慢性肾病患者表现出肾功能恶化和严重炎症。

肾小管间质间隙中免疫细胞的浸润和免疫衍生成分的积累促进慢性肾病的进展。

慢性肾病治疗的一个关键目标是防止患者进展到疾病的下一阶段。

02

慢性肾病中的肠道菌群失调

最近的研究表明，肠道微生物群失调在慢性肾病的病理生理学中起着关键作用，并导致严重的慢性肾病。

慢性肾病中的菌群变化

另一项对92例慢性肾病患者的研究报告称：

慢性肾病队列中的Paraprevotella，Pseudobutyrivibrio(假丁酸弧菌属)，Collinsella数量增加；这一发现使作者提出，这个特征可以用来区分慢性肾病患者（甚至是处于疾病早期的患者）和健康人。

肠道菌群失调引发慢性肾病的两种机制

其一：影响肠道屏障

微生物群组成的变化增强了肠道氨的产生，从而提高了肠腔的生理pH值，导致粘膜刺激并破坏了结肠上皮屏障。这导致肠道通透性增加，通常称为“肠漏”。

因此，内毒素和细菌产物易位进入循环并诱导局部炎症，由免疫细胞激活和促炎细胞因子和趋化因子的释放引起，以及慢性全身炎症，加剧肾功能的恶化。

其二：影响血压变化

肠道菌群失调可能促进慢性肾病进展的另一个机制是通过肠道生态失调在内皮功能障碍、血管收缩反应和随后的高血压发展中的作用。

肠道中乳酸杆菌的较低丰度与高血压和肾脏疾病的发生有关。与正常饮食的小鼠相比，高盐饮食的小鼠具有异常的微生物群；这些变化与T淋巴细胞活化和血压升高有关。

肠道微生物群的变化可能是慢性肾病通过一系列免疫反应改变、血压改变、代谢变化和长期炎症进展的起点。

上述是菌群失调影响慢性肾病，反过来，慢性肾病也影响菌群失调。

肠道菌群慢性肾病

菌群失调与慢性肾病的发病机制之间存在双向关系。

吃进去的营养物质被分解代谢最终产物中的氨，通过肝脏代谢转化为尿素，并释放到循环中。尿素主要通过肾脏排出，部分通过结肠排出。

肾功能的恶化将主要排泄部位从肾脏转移到结肠。结肠中尿素的持续存在会触发产脲酶菌的增殖，导致肠道生态失调。

肠道微生物组与慢性肾脏病之间的关系是双向的

AlKhodorD,etal.,FrontiersinMedicine,2022

←在一个方向上，肠道菌群影响肾脏：

(A)健康的肠道

(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层

(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始，尿毒症毒素积累

(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR)，白蛋白肌酐比值(ACR)升高，肾脏内分泌功能丧失

→在另一个方向，慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示)，并引发炎症级联

03

慢性肾病中的微生物代谢物

菌群代谢产物和慢性肾病的关系

一些人类和动物研究已经证明了TAMO对肾脏的有害影响，表现为肾间质纤维化、eGFR下降、内皮功能障碍和心血管疾病风险增加。

我们知道，肾脏的功能就是代谢身体废物，它的功能类似一个“清洁工”，肾脏生病也就是清洁工罢工，那么代谢废物就清除不出去了，于是在血浆中累积。

慢性肾病患者死亡率和发病率的增加归因于毒素的积累：硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚。这些毒素与血浆蛋白具有很高的亲和力，从而减轻了它们通过透析膜的清除。

TAMO、硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚分别参与SMAD信号传导、色氨酸代谢和酪氨酸途径。

广泛的尿毒症毒素和其他微生物代谢物积聚在慢性肾病患者的生物样本中，包括血浆、粪便和尿液等常见生物样本中的毒素和其他微生物代谢物，也包括呼出气中的挥发性代谢物和粪便培养物中收集的气体。例如，慢性肾病患者体内会积聚气体代谢物，包括异戊二烯、醛、二甲基二硫、二甲基三硫和硫酯。

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慢性肾病中的饮食干预

慢性肾病患者存在微生物失调和肠道代谢物积累。

对慢性肾病患者进行的随机对照临床试验表明，益生元和益生菌治疗后肠道微生物群组成的变化改善了疾病结果，并降低了尿毒症毒素水平。

双歧杆菌和乳酸杆菌含量高的患者血清中尿毒症毒素水平较低，炎症环境减轻，肾功能改善。

益生元是不易消化的膳食成分，如膳食纤维和耐消化淀粉。它们存在于谷物、水果、牛奶、蜂蜜和蔬菜中，或者可以作为膳食补充剂。益生元发酵通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，降低类杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌的水平，有益地改善肠道细菌。

不利肾脏的食物：

低蛋白饮食减少炎症菌

一项前瞻性交叉临床试验将60例慢性肾病患者随机分为不同的饮食干预组；与常规饮食组相比，极低蛋白饮食组的肠道放线菌丰度增加，炎性变形菌减少。

膳食纤维降低慢性肾病风险

抗性淀粉降低血浆毒素

研究人员研究了补充抗性淀粉（16克/天）对慢性肾病患者的影响；他们观察到尿毒症毒素（硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚）、IL-6和硫代巴比妥酸反应物质的血浆水平降低。

乳果糖糖浆降低血清肌酐

这些结果与另一项将32例慢性肾病患者随机分为两组的研究一致；接受乳果糖糖浆治疗8周的组，肠道微生物群中双歧杆菌和乳酸杆菌的含量更高，血清肌酐水平降低。

虽然这些研究表明益生菌和益生元对慢性肾病有有益的作用，但也有其他研究表明循环肠道菌群代谢物或慢性肾病结果没有显著变化。

总之，这些研究表明，饮食干预疗法有可能调节微生物组组成及其代谢产物，从而改善慢性肾病并发症和慢性肾病进展率。然而，需要进一步设计良好的前瞻性研究来明确证明营养疗法对慢性肾病的益处。

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尿和血液微生物群在慢性肾病中的作用

新一代测序技术的发展使研究表明，健康个体的尿路由不同种类的微生物控制，这些微生物的分布模式影响尿路健康。

健康个体的循环微生物群包含多种细菌类群，其中以变形菌门为主。血液中循环的肠源性内毒素可改变血液微生物组。

因此，肠道微生物群通过不同途径对慢性肾病的结局产生最终影响。

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结语

通过饮食干预调节肠道微生物群可以改善慢性肾病患者的临床结果。

随着肠道微生物群的深入研究，可为慢性肾病的病因、代谢途径和潜在治疗提供线索。

未来可在以下方面深入开展研究：

AlKhodorD,WehedyE,ShatatIF.Thehumanmicrobiomeinchronickidneydisease:adouble-edgedsword[J].FrontiersinMedicine,2986.

MertowskaP,MertowskiS,WojnickaJ,etal.ALinkbetweenChronicKidneyDiseaseandGutMicrobiotainImmunologicalandNutritionalAspects.Nutrients.2021;13(10):3637.Published2021Oct17.doi:10.3390/nu13103637

FengZ,WangT,DongS,etal.Associationbetweengutdysbiosisandchronickidneydisease:anarrativereviewoftheliterature.JIntMedRes.2021;49(10):3000605211053276.

GiordanoL,MihailaSM,EslamiAmirabadiH,MasereeuwR.MicrophysiologicalSystemstoRecapitulatetheGut-KidneyAxis.TrendsBiotechnol.2021Aug;39(8):811-823.doi:10.1016/j.tibtech.2020.12.001.Epub2021Jan6.PMID:33419585.