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2020.10.22
单元一药品研制与注册管理大纲框架
单元
细目
要点
药品研制与注册管理
1.药品研制过程与质量管理规范
（1）药物非临床安全性评价质量管理规定（2）药物临床试验的规定和质量管理要求
2.药品注册申请
（1）药品注册与药品注册事项（2）药品注册类别（3）药品注册管理机构和事权划分（4）药品注册管理的基本制度和要求（5）注册申请人的质量管理、风险控制和责任赔偿能力要求（6）药品上市申报要求
3.药品审评审批
（1）药品审评审批的基本程序和要求（2）突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四条快速通道的适用范围（3）进口药品注册（4）仿制药注册和一致性评价要求明（5）药品批准文件（6）药品上市后研究和再注册
【知识点】药品研制过程与质量管理规范一、药品研制过程1.从事药品研制活动，应当遵守药物非临床研究质量管理规范（GLP）、药物临床试验质量管理规范（GCP），保证药品研制全过程持续符合法定要求。2.新药研制分为三个阶段如下图：
二、药物临床试验的内容和基本要求1.默示许可：开展药物临床试验，应当按照“国药监部门”的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关数据、资料和样品，经国药监局药品审评中心的批准。开展生物等效性试验的，应当报药品审评中心备案。【注】国药监部门应当自受理临床试验申请之日起六十个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者，逾期未通知的，视为同意。2.药物临床试验机构备案管理：具备临床试验条件的机构在药品监管部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。3.药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构幵展。【注】疫苗临床试验应当由符合国药监局和国卫健康部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。4.药物临床试验分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及生物等效性试验
新药在批准上市前
①应当完成I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验②例外：经批准可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验
新药在批准上市后
应当完成Ⅳ期临床试验
5.药物临床试验的目的和基本要求15B16B
期型
临床试验的基本要求
目的
Ⅰ期
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据
初步的临床药理学及人体安全性评价试验
Ⅱ期
初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据
治疗作用初步评价阶段
Ⅲ期
进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据
治疗作用确证阶段
Ⅳ期
考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
新药上市后应用研究阶段
生物等效性试验
用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验
一般仿制药的研制需要进行生物等效性试验。
6.开展药物临床试验，应当经伦理委员会审查同意。7.药物临床试验用药品的管理应当符合药物临床试验质量管理规范（GCP）的有关要求。8.药物临床试验应当在批准后3年内实施。【注】药物临床试验申请自获准之日起，3年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效。仍需实施药物临床试验的，应当重新申请。9.获准上市的药品增加适应症（或者功能主治）需要开展药物临床试验的，应当提出新的药物临床试验申请。
10.申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。（1）研发期间安全性更新报告应当每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。（2）药品审评中心可以根据审查情况，要求申办者调整报告周期。11.可以要求申办者调整药物临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验的情形：①伦理委员会未履行职责的；②不能有效保证受试者安全的；③申办者未按照要求提交研发期间安全性更新报告的；④申办者未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的；⑤有证据证明研究药物无效的；⑥临床试验用药品出现质量问题的；⑦药物临床试验过程中弄虚作假的；⑧其他违反药物临床试验质量管理规范的情形。12.药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，或者有证据证明临床试验用药品存在严重质量问题时，申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验。【注】药监部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。
【例题.B型题】A.Ⅱ期临床试验B.Ⅰ期临床试验C.Ⅲ期临床试验D.Ⅳ期临床试验1.初步的临床药理学及人体安全性评价试验属于（）。
『正确答案』B『答案解析』I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据；选项B当选。
2.新药上市后的应用研究阶段属于（）。
『正确答案』D『答案解析』Ⅳ期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等；D当选。
3.药物治疗作用初步评价阶段属于（）。
『正确答案』A『答案解析』Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据；A当选。
二、突破性治疗药物程序（一）适用药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。（二）申请申请人应当向药品审评中心提出申请。符合条件的，药品审评中心按照程序公示后纳入突破性治疗药物程序。（三）政策支持的情形1.申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请，药品审评中心安排审评人员进行沟通交流；2.申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心，药品审评中心基于已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，并反馈给申请人。
四、优先审评审批程序（一）具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序1.临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；2.符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；3.疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；4.纳入突破性治疗药物程序的药品；5.符合附条件批准的药品；6.国药监局规定其他优先审评审批的情形。（二）申请前：应当与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后，在提出药品上市许可申请的同时，向药品审评中心提出优先审评审批申请。符合条件的，按程序公示后纳入优先审评审批程序。（三）政策支持情形1.药品上市许可申请的审评时限为130个工作日；2.临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为70个工作日；3.需要核查、检验和核准药品通用名称的，予以优先安排；4.经沟通交流确认后，可以补充提交技术资料。
五、特别审批程序1.适用：在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国药监局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。2.申请：国药监局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作。3.对纳入特别审批程序的药品，可以根据疾病防控的特定需要，限定其在一定期限和范围内使用。
七、仿制药注册和一致性评价要求1.仿制药分类：（1）仿制境外已上市境内未上市原研药品；（2）仿制境内已上市原研药品。2.仿制药要求与原研药品具有相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，不强调处方工艺与原研药品一致，但强调仿制药品必须与原研药品质量和疗效一致。19A3.仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂：经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。
八、药品批准文件1.药品批准文号的格式17B18B19B
格式
字母含义
境内生产药品
国药准字H（Z、S）＋四位年号＋四位顺序号
（1）H代表化学药品（2）Z代表中药（3）S代表生物制品【提示】药品批准文号，不因上市后的注册事项的变更而改变【注】中药另有规定的从其规定
香港、澳门和台湾地区生产药品
国药准字H（Z、S）C＋四位年号＋四位顺序号
境外生产药品
国药准字H（Z、S）J＋四位年号＋四位顺序号
2.药品注册批准证明电子文件及原料药批准文件电子文件与纸质文件具有同等法律效力。
补充申请方式申报变更
①药品生产过程中的重大变更②药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更③持有人转让药品上市许可④国家药品监督管理局规定需要审批的其他变更
变更实施前，报所在地省级药监部门备案变更
①药品生产过程中的中等变更②药品包装标签内容的变更；③药品分包装④国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更【注】境外生产药品发生上述变更的，应当在变更实施前报药品审评中心备案
应当在年度报告中报告变更
①药品生产过程中的微小变更②国家药品监督管理局规定需要报告的其他变更
（二）药品再注册1.药品注册证书有效期5年；持有人应当在药品注册证书有效期届满前6个月申请再注册。2.境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省级药监部门提出。【注】境外生产药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出。3.不予再注册的情形：（1）有效期届满前未提出再注册申请的；（2）药品注册证书有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的；（3）未在规定时限内完成药品批准证明文件和药品监督管理部门要求的研究工作且无合理理由的；（4）经上市后评价，属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的；（5）法律、行政法规规定的其他不予再注册情形。【注】对不予再注册的药品，药品注册证书有效期届满时予以注销。
【例题.B型题】A.国药准字H+4位年号+4位顺序号B.国药准字HJ＋四位年号＋四位顺序号C.国药准字HC＋四位年号＋四位顺序号D.H+4位年号+4位顺序号2020年底，某医药集团通过不同路径寻求产品的多元化发展，获得国家药品监督管理局批准的境内生产的氯吡格雷片批准文号X和香港生产的某抗生素批准文号Y，同时获得境外生产企业生产的盐酸氨基葡萄糖胶囊的Z。1.香港生产的某抗生素批准文号Y的格式是（）。
『正确答案』C『答案解析』中国香港、澳门和台湾地区生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）C＋四位年号＋四位顺序号；选项C当选。
2.境外生产企业生产的Z的格式是（）。
『正确答案』B『答案解析』境外生产药品批准文号格式为国药准字H（Z、S）J＋四位年号＋四位顺序号；选项B当选。
3.境内生产的药品批准文号X的格式是（）。
『正确答案』A『答案解析』境内生产药品批准文号格式为国药准字H（Z、S）＋四位年号＋四位顺序号；选项A当选。
考点知识树
单元二药品上市许可持有人大纲框架
药品上市许可持有人
药品上市许可持有人制度内容
（1）药品上市许可持有人的界定
（2）药品上市许可持有人的资质和能力要求
（3）药品上市许可持有人的权利和义务
【例题.A型题】根据《药品管理法》规定，可以申请成为药品上市许可持有人的是（）。A.上海市三甲综合性医院内科的主任医师B.广东省某药品零售连锁企业的总经理C.河北省某药物研究所D.四川省某药品批发企业的董事长
『正确答案』C『答案解析』药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责；选项C当选。
【知识点】药品上市许可持有人的权利和义务（一）药品安全的第一责任人1.持有人（企业组织）：对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。2.持有人的法定代表人、主要负责人：对药品质量全面负责。3.持有人为境外企业的：应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任。（二）建立药品质量保证体系并定期审核药1.持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。2.持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
（三）依法自行生产或委托生产药品1.持有人自行生产药品：应当依照《药品管理法》规定取得药品生产许可证；【注】委托生产：应当委托符合条件的药品生产企业。2.药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。3.不得委托生产：①血液制品；②麻醉药品；③精神药品；④医疗用毒性药品；⑤药品类易制毒化学品。15A16C18A【注】国药监部门另有规定的除外。（四）建立药品上市放行规程并严格执行1.持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。2.不符合国家药品标准的，不得放行。
（五）依法自行销售或委托销售药品1.持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。【注】药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。2.药品上市许可持有人和受托经营企业应当签订委托协议，并严格履行协议约定的义务。（六）依法委托储存、运输药品药品上市许可持有人委托储存、运输药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议，约定药品质量责任、操作规程等内容，并对受托方进行监督。
【例题.X型题】根据《药品管理法》规定，药品上市许可持有人管理的说法，正确的有（）。A.药品上市许可持有人可以是药品生产企业，也可以是药品研发机构B.药品上市许可持有人可自行销售所持有的药品，也可以委托药品经营企业销售C.药品上市许可持有人应取得药品经营许可证，方可销售所持有的药品D.具备相应生产资质的药品上市许可持有人，应自行生产；不具备相应生产资质的，方可委托具备资质的药品生产企业生产药品
『正确答案』AB『答案解析』药品上市许可持有人可自行销售所持有的药品，其资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件，取得药品批发经营许可证不是必备条件；药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。选项C错误。具备相应生产资质的药品上市许可持有人，可以自行生产，也可以委托生产企业生产；选项D错误，AB正确。
单元三药品生产管理大纲框架
药品生产管理
1.药品生产许可
（1）从事药品生产应具备的条件（2）药品生产许可的申请和审批（3）药品生产许可证管理（4）药品委托生产管理
2.药品生产质量管理与风险管理
（1）药品放行和药品追溯要求（2）供应商审核（3）年度报告制度（4）短缺药品报告制度
【知识点】药品生产许可一、从事药品生产应具备的条件
“生产人”
“生产物”
有与药品生产相适应的厂房、设施、设备和卫生环境
“质量人”
有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员
“质量物”
有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的必要的仪器设备
“质量规范”
有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求
【提示】从事疫苗生产活动的，还应当具备下列条件：1具备适度规模和足够的产能储备。2具有保证生物安全的制度和设施、设备。3符合疾病预防、控制需要。
二、药品生产许可的申请1.从事药品生产活动，应当经所在地“省级药监部门”批准，依照规定取得《药品生产许可证》。【注】无药品生产许可证的，不得生产药品。2.从事制剂、原料药、中药饮片生产活动，申请人应向所在地“省级药监部门”提出申请。3.从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。4.药品生产许可申请可以与拟生产药品的上市许可申请同步现场检查。5.现场检查时生产的商业化规模批次药品，符合要求的可以上市销售。6.申请人与生产场地不在同一省、自治区、直辖市的，申请人所在地省级药监部门可以委托或联合生产场地所在地省级药监部门共同开展现场检查。
三、药品生产许可证管理（一）生产许可证管理审批期限
药品生产企业管理
审批主体
企业所在地“省级”药监部门批准
期限
审查期限：受理之日30日内决定+10日内颁发证书
证件
应当载明许可证编号、分类码、企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、生产地址和生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目
换发期限
（1）有效期为5年（2）有效期届满，应在有效期届满前6个月，向原发证机关申请重新发放药品生产许可证
（二）药品生产许可证由原发证机关注销，并予以公告的情形1.主动申请注销药品生产许可证的；2.药品生产许可证有效期届满未重新发证的；3.营业执照依法被吊销或者注销的；4.药品生产许可证依法被吊销或者撤销的；5.法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。（三）补发药品生产许可证遗失的，药品上市许可持有人、药品生产企业应当向原发证机关申请补发，原发证机关按照原核准事项10日内补发药品生产许可证。【注】许可证编号、有效期等与原许可证一致。
四、药品委托生产管理1.委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备三方面条件：（1）药品生产应具备人员规定的条件；（2）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员；（3）有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求。2.受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。3.经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。
『正确答案』A『答案解析』不得委托生产的药品包括：①血液制品、②麻醉药品、③精神药品、④医疗用毒性药品、⑤药品类易制毒化学品；⑥经批准或者通过关联审评审批的原料药；选项A当选。
【知识点】药品生产质量管理与风险管理一、药品放行和药品追溯要求（一）药品放行1.药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责。2.出厂放行：药品生产企业应当建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件，并对药品质量检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行审核，对药品进行质量检验，符合标准、条件的，经质量受权人签字后方可出厂放行。3.上市放行：药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后方可上市放行。4.中药饮片符合国家药品标准或省级药监部门制定的炮制规范的，方可出厂、销售。（二）药品追溯药品上市许可持有人、药品生产企业：应当建立并实施药品追溯制度，按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。
三、药品安全风险管理与年度报告制度1.上市后风险管理：药品上市许可持有人应当持续开展药品风险获益评估和控制，对已识别的严重风险信号制定上市后药品风险管理计划，以及开展必要的上市后研究。2.年度报告制度：按照国药监局规定每年向省级药监部门报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况。【注】疫苗上市许可持有人应当按照规定向国药监局进行年度报告。3.持有人应当建立药物警戒体系，按照国药监局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。4.药品上市许可持有人、药品生产企业应当经常考察本单位的药品质量、疗效和不良反应。5.药监部门通过监督检查发现药品生产管理缺陷的，应当责令企业整改，并对企业整改情况及时跟踪，督促企业问题整改到位；【注】发现存在药品质量安全风险隐患的，应当根据风险级别依法采取相应的风险控制措施。6.风险消除后，原作出风险控制措施的药监部门解除风险控制措施。
四、短缺药品报告制度1.列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品：持有人停止生产的，应当在计划停产实施6个月前向所在地省级药监部门报告；（1）发生非预期停产的，在三日内报告所在地省级药监部门；（2）必要时，向国药监局报告。2.药品监督管理部门接到报告后，应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。
单元四药品不良反应报告与监测管理大纲框架
药品不良反应报告与监测管理
1.药品不良反应报告和处置
（1）药品不良反应的界定和分类（2）药品不良反应报告主体、报告范围，监督主体（3）个例药品不良反皮的报告和处置（4）药品群体不良事件的报告和处置（5）境外发生的严重药品不良反应的报告（6）定期安全性更新报告
2.药品重点监测
药品重点监测的范围和要求
3.药品不良反应评价与控制
（1）药品生产企业对药物不良反应的评价与控制（2）药品不良反应监测机构对药品不良反应的评价与控制
【知识点】药品不良反应报告和处置一、药品不良反应的界定和分类（一）药品不良反应：指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。【解释】药品不良反应界定
药品
①是合格的人用药品
正常
②药品必须在正常的用法、用量情况下
反应
③人体出现的任何有害的、意外的反应
判定
④某些错误用药、超剂量或滥用药品而导致的不良后果，不应判定为药品不良反应
情形
时限
市、县监测机构
境内发生
死亡病例及药品群体不良事件
应当立即报告
自收到报告之日起15个工作日内完成调查报告
严重不良反应
应当自严重不良反应发现或获知之日起15日内日历日报告
应当自收到报告之日起3个工作日内完成
其他不良反应
应当在30日内日历日报告
应当在15个工作日内完成
境外发生
严重药品不良反应，持有人、药品生产企业
自获知之日起30日内报送国家药品不良反应监测中心
【注】在境外因药品不良反应被暂停销售、使用或者撤市的，药品生产企业应当在获知后24小时内书面报国药监部门和国家药品不良反应监测中心。
（二）个例药品不良反应的记录、传递与核实
（1）记录
（2）传递
个例药品不良反应的原始记录由第一接收入传递到药物警戒部门的过程中，应保持记录的真实性和完整性，不得删减、遗漏
（3）核实
药品上市许可持有人当怀疑患者或报告者的真实性，或怀疑信息内容的准确性时，应尽量对信息进行核实
上市许可持有人、生产企业
药品经营企业
医疗机构
应当积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可釆取暂停药品的使用等紧急措施
五、定期安全性更新报告1.“药品上市许可只有人、药品生产企业”应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，撰写定期安全性更新报告。2.设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告。【注】直至首次再注册，之后每5年报告一次；其他国产药品，每5年报告一次。3.首次进口的药品，自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。
【例题.A型题】根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，属于新的药品不良反应的是（2019）A.药品说明书中已有描述，但不良反应发生的性质程度与说明书描述不一致或更严重B.超剂量使用时发生的药品说明书已经注明的药品不良反应C.新药监测期内国产药品监测到的所有不良反应D.进口药品首次获准进口之日起5年内监测到的所有不良反应
『正确答案』A『答案解析』新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照“新的药品不良反应”处理；选项A当选。
【知识点】药品重点监测15B
类型
报告内容
重点检测
国产药品
新药监测期内
所有不良反应
应当开展重点监测
其他国产药品
新的和严重的不良反应
根据安全性情况主动开展
进口药品
自首次获准进口之日起“5年内”
所有不良反应16A
满5年的
【注】省级以上药监部门可以要求药品上市许可持有人、生产企业对特定药品进行重点监测；必要时，也“可以直接组织”药品不良反应监测机构、医疗机构和科研单位开展药品重点监测。
【知识点】药品不良反应评价与控制一、药品上市许可持有人对药品不良反应的评价与控制1.药品上市许可持有人应当汇总年度情况，并于每年向省级药品不良反应监测机构提交上一年度总结报告。2.药品上市许可持有人应当按规定要求做好药品定期安全性更新报告的撰写及上报工作。3.药品上市许可持有人应当根据分析评价结果，判断风险程度，制定积极有效的风险控制措施。4.对于药品上市许可持有人采取的修改说明书，以及暂停药品生产、销售、使用或者召回等风险控制措施，药品上市许可持有人应当主动向社会公布。
二、药品不良反应监测工作的监督管理1.省级药监部门承担属地监管责任，制定年度监督检查计划，将监督检查纳入日常监管工作。2.未按照规定报告疑似药品不良反应的行政责任
违法主体
行政责任
责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处10万元以上100万元以下的罚款。
责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处5万元以上50万元以下的罚款。
责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处5万元以上50万元以下的罚款。
单元五药品召回管理大纲框架
药品召回管理
药品召回管理要求
（1）药品召回和药品安全隐患的界定
（2）药品生产经营企业和使用单位有关药品召回的义务
（3）主动召回和责令召回的实施和要求
【知识点】药品召回与分类1.药品召回：是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商），按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品；已经确认为假药劣药的，不适用召回程序。2.药品召回分类
（1）主动召回
对可能存在安全隐患的药品进行调查评估，发现药品存在安全隐患的，由该药品生产企业决定召回
（2）责令召回
药品监管部门经过调查评估，认为存在安全隐患，生产企业应当召回药品而未主动召回的，责令药品生产企业召回药品
3.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为三级：
（1）一级召回
使用该药品可能引起严重健康危害的
（2）二级召回
使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的
（3）三级召回
使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的16C
【知识点】药品召回的实施与监督管理一、药品生产、经营企业和使用单位有关药品召回的义务1.药品召回的责任主体药品上市许可持有人是药品召回的责任主体。【注】进口药品的境外制药厂商与境内药品生产企业一样也是药品召回的责任主体，履行相同的义务。【解释】进口药品需要在境内进行召回的，由进口的企业负责具体实施。2.“药品经营企业、使用单位”应当“协助”药品生产企业履行召回义务。3.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的：①应当立即停止销售或者使用该药品；②通知药品生产企业或者供货商；③并向药品监督管理部门报告。15A17A4.“药品生产、经营企业和使用单位”应当建立和保存完整的“购销记录”，保证销售药品的可溯源性。
二、主动召回1.主动召回的主体：（1）药品上市许可持有人/药品生产企业；（2）进口药品的境外制药厂商。2.主动召回的组织实施16C19B
召回情形
一级召回
二级召回
三级召回
组织实施召回：通知到有关药品经营企、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药监部门报告
24小时内
48小时内
72小时内
启动药品召回后：应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药监部门备案
1日内
3日内
7日内
在实施召回的过程中：向所在地省级药监部门报告药品召回进展情况的频率
每日
每3日
每7日
三、责令召回1.召回的情形：“药品监督管理部门”经过调查评估，认为存在安全隐患的，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的。【注】必要时，药监部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。2.后续处理（1）药品监督管理部门应当对药品生产企业提交的药品召回总结报告进行审查，并对召回效果进行评价。（2）经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门可以：要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。