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清洁验证/在线清洗/在线灭菌新标准发布，10月1日实施2018-03-15，国家标准化管理委员会发布了GB/T36030-2018《制药机械(设备)在位清洗、灭菌通用技术要求》，改标准规定了药品生产过程中进行在线清洗与在线灭菌的通用技术要求，该国标将于2018-10-01实施：
设备表面粗糙度方面，要求
无菌产品：Ra≤0.4um；
其他产品：Ra≤0.8um。
规定管道应有0.5%~2%(5mm,/m~21mm,m)的坡度
在清洁残留限度计算方面要求选择以下三种方法计算出的小限度值作为清洁限度：
MTDD法：按低日**量(MTDD)的1/1000标准
10ppm法：按10X10^-6标准
LD50法：按半数致死量(LD50)
清洗剂方面要求回收率不应小于50%
在线灭菌要求使用耐热性强(D值)的芽孢进行挑战性确认
在取样点选择方面：淋洗法应在终淋洗液排放口；擦拭法应在：
压力、流速迅速变化部位
转角、阀门、管道连接处、歧管处、管道由小变大处
不易接触淋洗液和灭菌蒸汽部位
密封垫的管道连接处
投料口
排液口
结构低位处
易产生吸附部位
表面粗糙处
要求在临床试制样品生产时进行清洁验证
要求对制造频率低的药品进行清洁验证
验证批次方面，要求少连续三批
在清洁、灭菌规程方面，给出检查表判断评估完整性，包括：
是否包括辅助设备:
是否按其持续一致的操作
是否规定了行之有效的干燥方法;
是否规定了清洗程序和参数,并按照程序清洗
是否规定了适用的灭菌程序和参数,并按照程序灭菌
是否详细描述了设备清洗后的安全存储条件。
在清洁验证判定标准方面，要求判断气味
该标准正文如下：
1范围
本标准规定了实施《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中实现在位清洗与灭菌的制药机械(设备)的通用技术要求。
本标准适用于药品生产过程中实现在位清洗与灭菌的制药机械(设备)。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不生日期的引用文件,其新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB28670制药机械(设备)实施药品生产质量管理规范的通则
JB/T20158制药设备在位清洗装置
药品生产质量管理规范(2010年修订)(中华人民共和国卫生部)
中华人民共和国药典(2015年版)(国家药典委员会)
3术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1在位清洗cleaninginplace;CIP
系统或设备在原安装位置不拆卸、不移动进行的清洗。[GB/T15692--2008,定义2.9]
3.2在位灭菌sterilizationinplaceSIP
系统或设备在原安装位置不拆卸、不移动进行的灭菌。[GB/T15692--2008,定义2.10]
3.3残留物residue
清洗后需被去除而未被去除的物质。
3.4喷淋装置spraydevice
向设备的物料接触面喷淋液体的装置。
3.5去除率recoveryrate
清洗剂去除残留物的能力。
注:“去除率”代表在设备清洁验证中的习惯称谓“取样回收率”，
3.6挑战性试验challengetest
旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件(如一个设备或一个设施)在设定的苛刻条件下能否达到预定质量要求的试验。[GB/T28671--2012,定义3.10]
4总则
4.1在位清洗、灭菌的制药机械(设备)的设计、制造、检验、安装、运行、维护及验证应符合药品生产工艺和药品生产质量管理规范(2010年修订)及GB28670的清洗、灭菌规定。
4.2在位清洗、灭菌过程应具有效性、重现性,数据可追溯。
4.3在位清洗、灭菌制药机械(设备)的安装环境、位置和空间、地坪结构、工艺管道应符合在位清洗、灭菌工艺和验证的要求。
4.4制药机械(设备)在位清洗、灭菌实施前应确认工艺认证文件和批次记录文件的有效性。
4.6无菌药品生产设备应在完全装配后灭菌，与物料直接接触的设备、管道、连接点、阀门、密封装置应在位清洗、在位灭菌，
4.8对于较难确定残留物限度标准的在位清洗制药机械(设备)应采用指定**喷除物料接触面，清洗后应以喷涂**残留物限度作为验证指标。
4.9在位清洗制药机械(设备)采用的清洗剂种类、清洗液浓度、使用顺序，应经验证后投入使用。
4.10采用酸性水或碱性水清洗的制药机械(设备)应有排污设施。
4.11采用有机溶剂清洗的制药机械(设备)应有防爆设施。
4.12由一个或多个系统组成的在位清洗装置的验证，应包括在不利条件下进行微生物挑战性试验。
4.13无菌药品生产设备及无前作业区生产设备清洗、灭菌验证合格再投人使用。
5在位清洗灭菌系统材料
5.1制药机械(设备)与清洗、灭菌介质直接接触的材料均应无毒、耐腐蚀、耐高温、不脱落，不与清洗、灭菌介质发生化学反应、吸附。
5.2清洗、灭菌介质使用的过滤器不应脱落纤维，不含石棉，不与清洗、灭菌介质发生反应、释放物质或吸附作用对清洗质量产生不利影响。
6在位清洗灭菌系统表面质量
制药机械(设备)与物料直接接触表面应光洁、平整、无清洗盲区,转角圆滑过渡,无菌药品生产设备的表面粗糙度值应符合Ra≤0.4um,其他在位清洗设备表面粗糙度值应符合Ra≤0.8um。
7在位清洗灭菌系统结构
7.1整体结构
7.1.1在位清洗灭菌制药机械(设备)的容器、装置、管道、管件等应无管、直角:管道应有0.5%~2%(5mm,/m~21mm,m)坡度，液体应能排净;连接处应不泄漏
7.1.2在位清洗灭菌制药机械(设备)应设置清洗接口,外接管口处应有介质名称和流向标识。
7.1.3在位清洗灭菌制药机械(设备)的自动控制装置应有在位清洗灭菌控制程序，程序中应有分级权限管理,能对清洗灭菌参数进行设定、修改、控制，有清洗灭菌记录和打印。
7.1.4能内组件应优先采用焊接连接，必要紧固件顶部也不应有影响可清洗性的凸起或雕刻标记，任何类型的轴或联轴器的连接中螺纹均不应暴露在外。与工艺介质接触面应有自排水性。
7.2清洗装置
7.2.1外接清洗装置应符合JB/T20158规定。
7.2.2喷淋装置应使物料接触面接触到清洗、灭菌介质;灭菌周期内物料接触面均应达到规定的灭菌温度。
7.2.3喷淋装置应由清洗液润滑，应不使用可能接触产品的润滑剂。
7.2.4静态喷淋装置应安装定位调节装置,确保固定的冲洗模式。
7.2.5采用机械动力的动态喷淋装置的旋转速度或运动频率应在一定范围内设定并控制。
7.2.6喷淋装置的数量和安装位置应避免遮挡被清洗件;在确保清洗前提下应使喷淋装置数量少。
8清洗
8.1清洗规程
8.1.1明确设备生产药品名称。
8.1.2明确清洗前连续生产批次、生产量。
8.1.3明确残留物名称和确定残留成分的依据;制剂设备残留物应根据**溶解性、活性、毒性、药理、黏性和难易清洗程度确定原料药设备残留物应根据原料药的药理、毒理或生理活性确定，也可根据原料药有害组分确定;清洗剂残留物应根据其成分中的生物活性或毒性参数确定。
8.1.4明确清洗剂名称和运行参数。
8.1.5明确取样位置、取样方法及样品的保存方法。
8.1.6明确不利于清洗条件的参数(如一组产品中溶解度小值、残窗力中活性成分小值、小日**量、小批量;棉签取样面积;清洗面积;去除率;清洗液用量)。
8.1.9明确清洗装置和设备必要的拆卸及装配要求、清洗方法、清洗步骤。
8.1.10明确清洗后残留物的可接受标准和计算方法。
8.1.11残留限度计算公式如下:
a)按低日**量(MTDD)的1/1000标准计算A产品带入B产品中总残留量换算为单位面积的残留限度按式(1)计算：
b)按10X10^-6标准计算A产品带入B产品总残留量换算单位面积残留限度按式(2)计算:
c)按半数致死量(LD50)计算A产品带入B产品总残留量换算单位面积残留限度按式(3)计算:
选择以上三种方法计算出的小限度值作为擦拭取样单位面积残留合格标准。
8.1.12明确清洗后干燥储存条件。
8.1.13明确清洗后有效期。
8.1.14清洗规程应能指导每位操作者工作。
8.2清洗剂选
8.2.1清洗剂应组分简单,质量稳定,效果确切。
8.2.2清洗剂应有效溶解残留物、不腐蚀设备,且本身易被消除,回收率不应小于50%。
8.2.3清洗剂成分中的生物活性或毒性参数应明确。
8.2.4清洗剂应对环境无害或被无害化处理。
8.2.5清洗剂名称、配方、运行参数应根据残留物溶解度、活性或毒性、稳定性、黏度、吸附性、活性成分浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响、被清洗物与清洗剂化学兼容性等要素确定。
8.2.6清洗剂选择应避免引入新的杂质。
8.2.7对需要回收利用的清洗剂,应监测回收清洗剂质量,并证明对药品质量无不利影响。
8.2.8为防止清洗剂导致孢子、微生物产生的耐受性,应定期更换清洗剂。
8.2.9清洗用水应符合《中华人民共和国药典》规定的制药用水质量标准。纯蒸汽的冷凝水应符合《中华人民共和国药典)制药用水质量标准。无菌制药设备的后一道清洗水应是注射用水,非无菌制药设备的后一道清洗水少应是纯化水。
8.3清洗参数确定
8.3.1清洗液浓度
在位清洗过程中清洗剂及配液浓度应根据清洗剂去污能力以及被清洗设备残余成分中溶解度小、活性或毒性高的特性选择,并通过验证。