在未来，随着基因治疗行业的逐渐成熟迈向体系化、规范化发展，基因治疗将朝着安全、精准、长效三个方面迈进，为人类创造更大的价值。
一行业综述
1.1概述
基因治疗指的是通过操纵遗传物质的表达治疗疾病的新兴治疗方式，主要作用机制有基因导入、基因置换、基因抑制等，其针对的临床适应症有遗传病、罕见病和癌症等。随着生命科学技术的进步及临床研究的深入，基因治疗有望治愈一些常规疗法不能治愈的疾病，已成为新药研发的下一个风口。
与常规疗法相比，基因治疗有着多方面的优势：
第一、从源头解决疾病的发生。
常规治疗一般针对的是基因异常而导致的各种症状，其作用对象为蛋白质，因此治标不治本。基因治疗针对的是疾病的根源，其作用对象为DNA或RNA，因此其能从源头上解决疾病的发生。
第二、非细胞毒性。
基因治疗由于其独特的作用机制，具有非细胞毒性，因而更受欢迎。
第三、靶向性强且疗效好。
基因治疗通常具有明确的靶点，特异性更强，可实现精准治疗，因此其治疗效果更好。
第四、适应症更广。
基因治疗可用来治愈一些目前无法治疗或疗效不佳的难治性疾病，如血友病等。众多的优势使得基因治疗在多种疾病的治疗方面具有广阔的商业前景。
图1-1基因治疗分类
1.2原理及流程
图1-2基因治疗分子机制
基因治疗的流程因体内途径和体外途径而有所不同。体内途径操作流程相对简单，大致可分为3个步骤：第一、构建质粒载体。通过基因工程手段，利用重组等原理将目的基因插入到质粒上。第二、病毒包装。将重组后质粒载体体外包装并产生具有感染能力的工程病毒；第三、输入患者体内。将重组后的病毒直接注入病人体内，利用病毒的感染能力将正常基因带到靶细胞中，实现疾病的治疗。
体外途径步骤相对较多，具体可以分为5个步骤：第一、构建质粒载体。将正常基因插入到病毒载体的DNA上。第二、病毒包装。将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒。第三、获取患者细胞并感染。通过手术获取病人的体细胞或者生殖细胞，进行扩增培养并使用上一步得到的病毒进行感染，从而将正常基因导入靶细胞。第四、筛选靶细胞并扩增。通过筛选得到携带有正常基因的重组细胞，在体外进行扩增培养。第五、回输患者体内。将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内，实现疾病的治疗。
图1-3基因治疗流程
1.3递送系统介绍
基因治疗药物需进入细胞内且完成内体逃逸才可发挥作用，但核酸的大分子量及负电荷特性使得其难以穿过细胞膜，并且外来遗传物质进入细胞也会被细胞内核酸酶降解，因此设计安全有效的递送系统是核酸药物研发的关键。基因治疗药物递送系统可分为载体递送和偶联递送。载体递送需要通过独立载体包装后进行药物递送，例如用以外囊泡为代表的天然载体、脂质体为代表的人工微球。偶联递送将药物分子与靶向分子通过化学键偶联起来进行递送，例如ADC药物等。
表1-1三类病毒载体比较
非病毒载体包括脂质体和外囊泡等。
脂质体是目前核酸药物中研究应用最多的递送系统之一，主要由磷脂和胆固醇组成，因此具有良好的生物相容性和可降解性，无毒无免疫原性。脂质体靶向性不强，多用来运载不需要靶向递送的药物。以脂质体为载体制备的mRNA制剂会在肝脏及脾脏聚集是脂质体较大缺陷。外囊泡是天然的生物大分子载体，具有免疫源性低、毒副作用小、全身循环、靶向递送等优势，已经被业内公认为最具潜力的递送载体。
图1-4三大常用递送载体功能对比
偶联递送包括了抗体偶联药物（ADC）、多肽偶联药物（PDC）、纳米核酸载体等。偶联递送可以进行多种化学改造，而且可以与多种药物或配体兼容，聚合物可以做成线状或分枝状等，将是未来的主要发展方向之一。二行业发展历程
基因治疗从诞生至今的发展历程大致可分为4个时期，分别是萌芽期、探索期、曲折发展期和爆发期。
基因治疗最早可追溯到上个世纪的60年代。1963年，诺贝尔医学奖获得者JoshuaLederberg首次提出基因交换和基因优化的概念，为基因治疗的诞生奠定了理论基础。1970年，美国医生StanfieldRogers通过给病人注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒用以治疗精氨酸血症，虽然以失败告终，但是该实验为基因治疗提供技术方面的基础。
1972年至1990年为基因治疗的探索期。1972年，Friedmann和Roblin正式提出基因治疗的概念。此后的近20年，科学家陆续开展了多项临床试验，但此时基因治疗技术还不成熟，因此发展始终比较缓慢，处于不愠不火的状态。自上个世纪90年代至2012年，基因治疗开始进入曲折发展的阶段。首先是1990年，被后人称为“基因治疗之父”的威廉·弗兰奇·安德森针对一名患有联合免疫缺陷病的4岁美国女孩开展了基因治疗，结果表明治疗后患者体内腺苷脱氨酶的表达水平有所提高，病情得到一定程度的缓解。然后1995年，第一个成功的临床案例更是让基因治疗吸引了全世界的目光。
然而1999年，美国一名患者接受基因治疗后导致多器官衰竭而死亡，以及随后一系列实验暴露出的严重副作用，使得人们开始重新审视基因治疗，该事件是基因治疗发展的转折点。FDA曾于2003年暂时中止了所有用逆转录病毒来改造细胞基因的临床试验，但经过审核权衡，仅3个月又允许基因治疗临床试验继续进行。在曲折发展期，全世界开展了大量的临床试验，基因治疗取得了初步的成功，但技术上仍存在很大的安全风险。
2012年以后，基因治疗进入爆发期。在这个时期，一方面是基因治疗技术获得突破。美籍华人科学家张峰于2013年发明CRISPR/CAS9基因编辑技术。作为基因治疗领域革命性的事件，自此基因治疗的有效性和安全性都有所提高，促进行业迎来发展高潮。另外一方面，多款产品展现出销售上的惊人潜力：首先是荷兰UniQure公司的Glybera在欧盟审批上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，然后2017年两款CAR-T产品获批上市，此外第一个siRNA药物Onpattro也于2018年上市。
图2-1基因治疗发展历程
三行业发展现状
3.1市场规模
经过半个多世纪的发展，基因疗法已经从概念变成现实，全球已经有多款基因治疗药物上市，类型涉及质粒DNA、病毒载体、人类基因编辑技术、患者源性细胞基因治疗产品等。近年来，全球基因治疗市场规模持续扩容。根据Frost&Sullivan数据，2016年，全球基因治疗市场规模仅为0.5亿美元，至2020年这一数字已经扩大到20.8亿美元，五年年均复合增长率达到153.3%。受益于全球经济发展及生物医药市场规模的扩大，预计到2025年全球基因治疗市场规模将达到305.4亿美元，2020-2025年CAGR高达71.2%。
图3-1基因治疗全球市场规模及预测
图3-2基因治疗中国市场规模及预测
3.2全球上市药物及临床管线情况
3.2.1上市药物情况
表3-1基因治疗上市药物概况
3.2.2临床在研药物管线情况
图3-31995-2020年基因治疗管线数量
在全球基因治疗市场，美国研发实力最强，中国呈现快速追赶趋势。根据美国细胞基因治疗协会公布数据显示，截至2020年12月，美国开展基因治疗临床试验数量累计超过650项，中国排名第二，累计超过300项。此后英国，法国、德国也在基因治疗方面进行了一定数量的临床试验研发，具体情况如下图所示。
图3-4基因治疗临床试验全球区域分布情况
根据ClinicalTrials.gov数据，通过对全球临床在研药物所针对的适应症进行统计，可以发现超过一半的药物针对肿瘤开发。受到2020年新冠疫情的影响，针对感染性疾病的基因治疗药物数量迅速增加，占比达10.7%。其他适应症分布在血液系统疾病、内分泌系统和代谢性疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病等领域，其中循环系统疾病占比达7.5%，内分泌系统及代谢疾病达到5.7%。按基因治疗试验所处临床阶段，全球约39%临床试验处于临床I期，28%处于临床I-II期，25%处于临床II-III期，6%处于临床III期，可以发现进入后期的临床药物数量逐渐减少。
图3-5全球基因治疗适应症领域分布及临床阶段分布情况
中国基因治疗临床在研药物针对领域更为集中。根据CDE数据，截至2020年12月，国内在CDE注册的基因治疗临床试验中，针对肿瘤约占75%，针对感染性疾病和循环系统疾病各约占13%和11%。国内在研基因治疗临床试验中，约52%处于临床I期，36%处于临床II期，13%处于临床III期，趋势与全球相同。
图3-6中国基因治疗适应症领域分布及临床阶段分布情况
3.3国内投融资概况
近年来，基因治疗行业投融资景气度持续攀升，尤其是2020年以来出现爆发式的增长。根据动脉网数据，2015年中国基因治疗融资额仅为0.048亿元，到2021年已经达到60.71亿元。伴随着融资额规模的增大，基因治疗融资事件数量也在迅速增加，据统计20201年中国基因治疗行业融资事件数量将近40个。具体情况如下图所示。
图3-7国内基因治疗融资规模及融资事件数
基因治疗行业热度保持快速上升的原因可能有两方面原因：一方面，国内复星凯特和药明巨诺等公司的基因治疗产品获批上市刺激行业进入了快速发展的阶段；另外一方面，中国本土生物医药投融资环境持续利好，这使得中国基因治疗企业加快融资规模，快速推进研发管线，从而在未来市场上占据一席之地。在未来随着适应症的不断拓展、技术成熟带来价格的下降、监管政策的不断完善，基因治疗行业的融资规模将保持热度。本研究总结了2022年以来基因治疗领域内的融资事件，具体情况如下表所示。
表3-22022年基因治疗领域融资事件统计
四行业监管及政策
表4-1中国基因治疗法律法规及行业政策
五中国基因治疗行业驱动因素及发展趋势5.1驱动因素
5.1.1罕见病治疗需求强烈
罕见病指的是人群中发病率较低的一类遗传性疾病，其往往症状严重、治疗方法及药物不可替代。虽然罕见病发病率减低，但种类庞大，根据公开资料显示，全世界罕见病种类达到7000多种，总人数超过了3.5亿，数量已经超过艾滋病和癌症的数量之和。罕见病属于国际性的难题，其药物研发成本过高，投资回报低，导致大部分企业不愿意对此进行研发。此外由于治疗费用昂贵，给罕见病给患者和家庭带来了巨大的经济和心理压力，最终导致更大的社会成本。我国罕见病患者数量呈现增多趋势。根据资料显示，2015年我国罕见病患者数量为1500万人，到2020年已经达到2000万人。基因治疗为罕见病及遗传性疾病的治疗带来了希望，国家层面推动对罕见病的防治，将驱动基因治疗行业的发展。
5.1.2基因治疗研发特点独特
基因治疗药物研发首先需要核酸序列的设计与合成，这个过程较小分子靶向药物和单抗药物比较容易。此外，基因治疗过程中病毒载体的大规模生产也可以通过优化载体进行规避，从而一定程度上也比其他药物更为容易。基因治疗技术的关键难点在于设计安全高效的递送系统，在开发出一个安全、高效的递送系统之后，基因治疗产品的开发难度反而更低、研发成功率更高。综合上市基因治疗研发的特点，可以发现基因治疗技术独特的研发特点将成为基因治疗行业发展最重要的驱动因素之一。
5.1.3基因编辑技术的进步
基因编辑技术从诞生到如今，经历了三代的变化。第一代基因编辑被称为ZFN锌指酶技术，诞生于1996年，其依赖锌指蛋白识别目的基因，DNA切割依赖于FokI核酸内切酶。每个锌指蛋白可识别并结合一个特异的三联体碱基，通过锌指蛋白的排列，可实现对DNA序列的靶向性。但是ZFN的研发成本相对较高，合成较为困难，涉及到蛋白筛选体系，因此技术开发和临床研究发展缓慢。第二代基因编辑技术被称为TALEN技术，诞生于2011年，工作原理与ZFN技术相似，但是依赖于转录激活因子效应物来识别DNA，该技术研发费用仍然比较昂贵。第三代基因编辑技术称为CRISPR/Cas9技术，通过sgRNA识别DNA，并使用CAS9酶切割，从而实现基因的编辑。截至目前，CRISPR/Cas9技术是最新的基因编辑技术，其灵活性、精确性都得到了大幅度的提升。基因编辑能够破坏有害基因的表达，修复突变基因等，其技术的进步能够有力推动基因治疗行业的发展。
5.2发展趋势
5.2.1治疗领域扩增
目前基因治疗的研发药物主要针对罕见病及肿瘤。随着基因治疗技术的逐渐成熟，基因治疗将逐渐转向其他更多的临床适应症。虽然目前已知的由单个基因引起的疾病就已经高达1500多种，但是大部分疾病同时涉及多个基因，因此基因治疗还有大量的潜在靶点可以研究。未来基因疗法将不再局限于单个基因所引起的疾病，通过构建合适的载体同时靶向多个基因从而扩展治疗领域将是未来基因治疗的发展趋势。
5.2.2支付模式多元化
基因治疗费用比较昂贵，高达数百万美元，引起较大争议。根据美国知名处方药比价网站的数据，2019年全球昂贵药物榜单中，基因治疗药物占据了前两名。一些细胞基因治疗企业会积极与政府及医保部门沟通，就基因治疗费用的支付模式进行谈判，形成基于价值的多元化支付模式。以治疗脊髓性肌萎缩症的Zolgensma为例，尽管其价值昂贵，但是经过谈判，美国商业保险机构Cigna对其全额药价覆盖，2020年销售额达到9亿美元。多元化的支付模式为基因治疗的商业化铺平了道路，预计未来对于细胞与基因治疗多元化的创新支付模式将会成为发展趋势。
5.2.3中国基因治疗药物临床试验规模扩大、研发成本逐渐降低
在庞大的人口基数及多样的利好政策下，中国基因治疗行业呈现爆发式发展。截至目前，中国临床试验数量排名全球第二。在未来中国在基因治疗方面的商业吸引力将持续上升。此外随着研发管线数量增多，研发人员在优化技术及增强治疗效果的同时，也在降低研发及治疗的成本。未来病毒载体优化及生产、CAR-T细胞等技术的成熟将带来成本的下降，细胞与基因治疗将扩展应用到更多患者治疗中。
5.2.4基因治疗CDMO服务兴起
基因治疗CDMO可以为药企提供从临床前研究到商业化生产的一体化服务，并且可以解决研发过程中的瓶颈。随着基因治疗行业的火热，基因治疗CDMO成为产业结构优化的必然选择。主要原因有两点：一方面中国基因治疗不仅吸引大量的药企纷纷布局，一些小型企业也大量涌现，但是小型企业在研发方面缺乏足够的经验，也没有配套的生产设备，因此对基因治疗CDMO企业的需求很大。另外一方面，CDMO企业作为专业的研发外包企业，其专注于研发的某一环节，因此其专业性，效率等都比制药企业具有优势。
六重点企业推介
6.1博雅辑因
博雅辑因科技有限公司（以下简称“博雅辑因”）是一家专注于基因编辑技术转化的、处于临床阶段的全球性生物医药企业。公司于2015年成立，目前员工总数已经超过220人。公司在2018年8月至今累计融资额已经达到11亿人民币，并于2021年6月上榜2021中国“潜在独角兽"企业榜单。
图6-1博雅辑因公司管线
在生产方面，博雅辑因建立了国内首个GMP级别基因编辑临床应用中心。1600平方米的GMP制造和质量管理空间使得博雅辑因具备大规模临床级别细胞治疗产品的生产能力。
6.2复星凯特
复星凯特生物科技有限公司（以下简称“复星凯特”）是一家专注于肿瘤细胞治疗产品研发、产业化和商业化的公司。复星凯特于2017年在上海张江科技园成立，是上海复星医药集团与美国Kite（吉利德科学旗下公司）的合营企业。复星凯特于2017年从Kite公司引进CAR-T细胞药物Yescarta（用于治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤）进行技术转化，并开始进行中国本土化的生产。2018年8月，公司CAR-T基因细胞治疗药物FKC876获得IND批件，在中国进行临床试验。2020年，FKC876新药上市申请获国家药品监督管理局正式受理，并于3月份获得优先审批。截至目前，公司第二款CAR-T细胞治疗药物FKC889的临床试验申请也已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。在基础设施建设方面，2019年3月，复星凯特首个产业化生产基地在上海天慈国际药业正式开工建设，并于12月份正式启用。此外，占地超过2000平米的研发中心也在2019年初建成，用来推进CAR-T/TCR-T的早期研发和临床验证项目。
6.3纽福斯
纽福斯生物科技有限公司（以下简称“纽福斯”）是一家专注于眼科疾病的企业，致力于探索和开发基因疗法药物。纽福斯成立于2016年，是华中科技大学同济医学院附属同济医院李斌教授团队基于多年来对眼科基因治疗技术探索和积累的成果。纽福斯开发了成熟的AAV（腺病毒载体）基因治疗技术平台。借助AAV基因治疗技术平台，公司已建立超过10个项目的产品管线。截至目前，公司针对Leber遗传性视神经病变开发的药物NFS-01已获得MPA、FDA临床试验许可，NFS-02也已经进行了IND临床申报。
图6-2纽福斯公司管线
公司在苏州已经建立了超过8000平米的生产基地，由国际一流公司按照国际（NMPA，FDA，EMA）GMP标准设计，可供公司眼科基因治疗产品的全球商业化需求。此外公司还预留了外部合作的生产产能和未来商业厂房用地。
七总结与展望
基因治疗指的是通过操纵遗传物质的表达用来治疗疾病的新兴治疗方式，主要作用机制有基因导入、基因置换、基因抑制等，其针对的临床适应症有遗传病、罕见病和癌症等。与常规疗法相比，基因治疗有着多方面的优势：第一、从源头解决疾病的发生。常规治疗一般针对的是基因异常而导致的各种症状，因治疗针对的是疾病的根源，因此其能从源头上解决疾病的发生。第二、非细胞毒性。基因治疗由于其独特的作用机制，具有非细胞毒性。第三、靶向性强且疗效好。基因治疗通常具有明确的靶点，特异性更强，可实现精准治疗，因此其治疗效果更好。第四、适应症更广。基因治疗可用来治愈一些目前无法治疗或疗效不佳的难治性疾病，如血友病等。
基因治疗从诞生至今的发展历程大致可分为4个时期，分别是萌芽期、探索期、曲折发展期和爆发期。20世纪六十年代至1972年是基因治疗的萌芽期，这个时期为基因治疗提供了理论基础和技术基础。1972年至1990年为基因治疗的探索期，这个时期正式提出了基因治疗的概念。20世纪90年代至2012年是基因治疗的曲折发展期，这个时期基因治疗虽然经历挫折，但仍在往前发展。2012年以来，基因治疗进入了爆发期：一方面，基因编辑技术进步提高了基因治疗的安全性和有效性；另外一方面，多款基因治疗产品表现了惊人的销售潜力。
截至2021年8月，全球有十余款基因治疗药物上市，产品类型集中在CAR-T、病毒载体、基因修饰的造血干细胞、溶瘤病毒等，适应症有淋巴瘤、白血病、肌肉萎缩症、黑色素瘤、贫血症等。在中国，截至2021年9月，共有Oncorine、奕凯达、倍诺达三款药物上市。根据美国细胞基因治疗协会公布数据显示，全球基因治疗临床管线数量呈现快速增长态势。截至2020年12月，美国开展基因治疗临床试验数量累计超过650项，中国排名第二，累计超过300项。无论是在中国还是全世界，大部分的基因治疗药物针对肿瘤开发。由于罕见病治疗需求强烈、基因治疗研发特点独特及基因编辑技术的进步等原因，未来基因治疗将持续快速发展。基因治疗未来将有以下发展趋势：第一、治疗领域扩增。第二、支付模式多元化。第三、中国基因治疗药物临床试验规模扩大，研发成本逐渐降低。第四、基因治疗CDMO服务兴起。
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