综上所述，对不能手术切除的晚期胰腺癌患者，cTAI、125I粒子植入、射频和微波消融等介入治疗在改善患者生存治疗和生存期方面有着较为完整的整体解决方案。
引用本文:中国癌症研究基金会介入医学委员会,国家放射与治疗临床医学研究中心,国家介入医学创新联盟(筹).晚期胰腺癌介入治疗临床操作指南(试行)(第六版)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(6):1242-1251.
1.晚期胰腺癌的定义
2.晚期胰腺癌介入诊疗的几个基本概念
2.1经皮胰腺穿刺活检术
2.2动脉内灌注化疗栓塞术
2.2.1定义
2.2.2原理
TAI通过导管经动脉进入肿瘤的供血动脉内再进行化疗药物的灌注，药物分布不受全身无关的血流影响，肿瘤区域是全身药物分布量最多且浓度最高的地方，即使以少于静脉给药量的剂量进行灌注，肿瘤区域的药物浓度仍远高于全身的药物浓度，其随血液循环流至全身其他地方的药物同样对靶器官外可能存在的其他转移性病灶起作用，PFOB、microRNA-26a等能显著增加血管通透性，提高血管通透性和肿瘤对药物的摄取效率，辅助化疗药物快速有效地通过血管渗透到肿瘤部位，加强药物杀伤性。同时Smurf2、microRNA-21等显著改变细胞渗透压，刺激细胞高效胞吞胞吐，提高化疗药物治疗效能[9,21]。
2.2.3分类
2.2.4栓塞术
是指TAI灌注结束后，以75~150μm可吸收微球、颗粒栓塞至肿瘤染色消失，保留责任动脉。
2.3经皮125I粒子植入术
2.3.1定义
经皮125I粒子植入术是指在局麻下，采用CT扫描等影像定位技术[22]，依据模拟内放射治疗系统(treatmentplanningsystem，TPS)确定靶区和粒子植入的数目，采用直接穿刺的方法将125I粒子植入到胰腺癌和转移病灶组织中，使肿瘤组织细胞发生坏死的治疗方法。
2.3.2原理
胰腺癌组织属于乏氧性肿瘤，对常规放疗不敏感。而125I粒子半衰期为60.14d，能持续释放γ射线。γ射线是原子核受激辐射的，比X射线光子能量高、波长更短，穿透能力更强，可持续破坏肿瘤细胞的DNA合成，从而阻止肿瘤细胞增殖；同时125I粒子所释放的γ射线为低能量射线，有效照射距离在5~20mm，不容易对周围正常组织造成损伤。现有研究已经明确125I粒子通过γ射线抑制肿瘤快速增长导致腹腔神经节丛受侵的作用。
2.4经皮消融术
2.4.1定义
是在指影像学的引导下，通过化学或物理的方法使肿瘤细胞坏死达到原位灭活，其原则是最大程度地灭活肿瘤细胞，最大限度地保护正常组织结构。按照治疗原理消融术，分为化学消融和物理消融两大类。(1)化学消融：是将高浓度的消融剂(蛋白凝固剂、敏感化疗药物和示踪缓释剂)注入到肿瘤实体内达到消融的目的，优点是方法简单易行，缺点是消融剂分布不易控制，疗效不理想；(2)物理消融：根据温度分为热消融、冷消融、常温消融(不可逆电穿孔)三类，基于温度的消融方法有热消融(射频、微波、激光、聚焦超声等)，冷消融(氩氦刀、液氮刀等)。
2.4.2原理
2.4.3研究进展
3.晚期胰腺癌的经皮胰腺穿刺活检术
3.1适应证与禁忌证
3.1.1适应证
胰腺穿刺活检术适用于胰腺实性肿块、胰腺囊实性肿块、怀疑有弥漫性疾病等，以确定胰腺病变性质，鉴别胰腺原发癌与转移癌等[35-39]。
3.1.2禁忌证
严重出血倾向者，急性胰腺炎、腹膜炎、皮肤感染、心肺功能差、大量腹水等。
3.2准备
3.2.1患者准备
3.2.2器械准备
穿刺活检包，包括消毒手术洞巾，可采用穿刺针，也可根据实际情况选用不同长度的16~18G切割活检针。注射器，局麻药，止血药等，11号手术刀片，无菌试管，标本瓶，组织标本固定液。
3.3方法
3.4注意事项
主要防止术中、术后消化道或腹腔出血、急性胰腺炎、胆汁性腹膜炎、胃肠道穿孔继发腹腔感染、肿瘤针道种植、胰瘘等的发生。
4.晚期胰腺癌的TAI+TAE治疗
4.1适应证和禁忌证
4.1.1适应证
(1)不能手术切除的晚期胰腺癌；(2)已采用其他非手术方法治疗无效的胰腺癌；(3)胰腺癌伴肝脏转移；(4)胰腺癌术后复发[41-48]。
4.1.2禁忌证
(1)对比剂过敏；(2)大量腹水、全身多处转移；(3)全身情况衰竭者，明显恶液质，ECOG评分＞2分，伴多脏器功能衰竭；(4)有出血或凝血功能障碍性疾病不能纠正，有明显出血倾向者；(5)肝、肾功能差，超过正常参考值1.5倍的患者；(6)白细胞＜3.5×109/L，血小板＜50×109/L；以上(1)~(3)为绝对禁忌证，(4)~(6)为相对禁忌证。
4.2术前准备
4.3操作方法
4.3.1患者体位
患者取仰卧位。
4.3.2操作步骤
常规腹股沟区消毒铺巾，腹股沟局部麻醉，Seldinger’s法穿刺股动脉，放置动脉鞘，选择性动脉插管。选择性动脉插管[49]：将导管分别选择性置于腹腔动脉、肠系膜上动脉造影(造影持续至静脉期，观察静脉受侵情况)，若可见肿瘤供血血管，则超选至供血动脉灌注化疗。改良区域灌注技术：超选至肠系膜上动脉的胰腺供血动脉，用微弹簧圈进行栓塞，使胰腺由腹腔动脉和其分支进行供血，该方法理论依据为经灌注药物的再分配，可减轻化疗药物对肠道的影响，提高疗效。若未见肿瘤供血动脉，则根据肿瘤部位、侵犯范围及供血情况确定靶血管，建议：胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗；胰体尾部肿瘤视肿瘤侵犯范围、血管造影情况，经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗；伴肝转移者同时经肝固有动脉灌注化疗，若造影下见肝内转移瘤的血供比较丰富，可给予栓塞治疗，栓塞剂可选用超液化碘油或颗粒栓塞剂。有学者认为：动脉供血不丰富，可以栓塞非主要动脉后，再保留主要动脉进行动脉内灌注化疗[40]。
4.3.3药物选择
可选用吉西他滨、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、白蛋白紫杉醇等。原则上不超过3联用药[37-39]。
4.3.4给药方式
4.4术后处理
(1)充分补液、保肝、对症治疗(止吐、退热等)3~5d。(2)必要时抗生素治疗。(3)术后1周内复查肝肾功能、血常规、肿瘤标志物、血清淀粉酶等。
4.5常见并发症
4.6疗效评价与随访要求
(1)建议每月随访1次。(2)生活质量评价(QOL，推荐使用ECOG评分系统)和血常规、肝肾功能、肿瘤标志物及影像学检查。
4.7护理
4.7.1术前准备
(1)患者准备，解释手术目的，以取得合作。(2)术前4h不进固体或难以消化食物。(3)术前按医嘱用镇静剂及镇静镇吐药。
4.7.2术后护理
5.晚期胰腺癌的经皮125I粒子植入治疗
5.1适应证与禁忌证
5.1.1适应证
(1)胰腺癌转移灶及局部转移淋巴结；(2)预计生存期＞3个月,不能手术切除者；(3)不愿意和/或因其他伴随疾病不能接受根治性手术者；(4)预计生存期小于3个月，为缓解持续性上腹及腰背部疼痛可慎重选择本治疗；(5)胰腺肿瘤切除术中残留病灶和/或瘤床位置；(6)原发胰腺肿瘤最大直径＞6.0cm者应慎重选择肿瘤减荷[52]。
5.1.2禁忌证
5.2放射治疗处方剂量以及治疗计划系统(TPS)
5.2.1放射治疗处方剂量及125I粒子活度、数量
推荐放射治疗处方剂量为110~160mGy；125I粒子活度0.38~0.8mCi/粒。粒子数量计算，Cevc’s公式：计算总粒子数=(长+宽+厚)/3×5÷每个粒子活度。建议依据病理恶性程度分型，使用不同活性度的粒子，恶性程度越高，选择粒子活性度越高。
5.2.2TPS
(1)设计依据：①CT及超声等影像，了解胰腺病灶大小，形态与周边组织器官如：胰管、十二指肠、胃、门静脉等的关系。②PET-CT了解胰腺肿瘤病灶功能范围。(2)设计原则：①TPS设计穿刺途径避开重要血管、神经、淋巴引流区。②辐射覆盖胰腺肿瘤病灶功能范围。尽量辐射均匀，粒子分布均匀。③注意胃肠道耐受剂量。
5.3围手术期处理
5.3.1术前准备
5.3.2手术操作
(1)体表放置标记网格后CT平扫，按照术前TPS设计穿刺途径，体表标记穿刺点。(2)常规消毒、铺巾。(3)按照治疗计划的角度和深度，穿刺成功后，CT复扫明确穿刺针位置，并适当调整。(4)按照治疗计划在各层面和深度，粒子间距依据肿瘤的恶性程度和基因检测结果进行调整，植入计划所需125I粒子，拔针。(5)CT再次复扫，明确125I粒子数量及分布。(6)具备条件的中心，可行PET-CT扫描，了解125I粒子辐射分布是否符合TPS设计。如仍病灶有辐射冷区，可两周后，无并发症情况下行Ⅱ期125I粒子植入术[54-56]。
5.3.3术后观察及处理
(1)术后禁食水6h。(2)术后观察患者一般生命体征情况，有无腹痛、腹胀；大便颜色。24h内复查血尿淀粉酶、血脂肪酶，便常规及便隐血。如有腹腔引流，注意观察引流液量是否较术前增多，可查术后腹腔引流液淀粉酶。(3)如穿刺途径经过肝、胃、十二指肠等，术后预防性用抗生素1~3d。用胃肠道黏膜保护剂、抑制胃酸分泌药物1周。(4)术后预防性应用生长抑素3d，3mg肌肉注射，1次/d。
5.4常见并发症
5.4.1胰瘘
穿刺损伤胰管所致。按照急性胰腺炎NCCN治疗原则进行治疗。术中穿刺应避免损伤主胰管。常规处理原则：禁食，胃肠减压，运用抑制胰酶分泌药物，营养支持等。一般可治愈。
5.4.2胃肠道症状
5.4.3术后腹水
常见病因：(1)营养状况差，低蛋白血症；(2)粒子造成肿瘤及周围组织放射性炎症产生腹水；(3)肿瘤组织放射性水肿压迫门静脉引起回流不畅，引起门静脉压力增高产生腹水。处理：予以充分营养支持及生长抑素治疗，腹水可缓慢吸收。
5.4.4粒子移位
粒子可能迁移至肝、肺等部位，系在穿刺后释放过程中，粒子误入门静脉、下腔静脉所致，大多无需特殊处理。
5.4.5感染、大出血、乳糜瘘
临床少见，对症处理后一般可治愈。对于大出血，建议进行出血靶动脉栓塞。
5.5护理
5.5.1术前护理
5.5.2术后护理
6.晚期胰腺癌的经皮射频与微波治疗
6.1适应证与禁忌证
6.1.1适应证
(1)晚期胰腺癌介入治疗术后；(2)不能手术切除的，预计生存期大于3个月的胰腺癌患者；(3)不愿意接受胰腺癌切除手术患者；(4)预计生存期小于3个月，为缓解持续性上腹部疼痛可慎重选择；(5)原发胰腺肿瘤最大直径＞7cm者应慎重选择减瘤治疗。
6.1.2禁忌证
(1)临床有明确证据证明胰腺肿瘤已广泛转移；(2)恶病质患者；(3)合并急性期胰腺炎症者；(4)合并凝血功能障碍，药物治疗不能改善者；(5)合并严重糖尿病，降糖治疗，血糖不能控制在15.6mmol/L以下者；(6)合并菌血症、脓毒血症者。
6.2射频与微波的选择
6.2.1射频与微波的功率确定
6.2.2针数及手术途径的选择
6.3围手术期处理
6.3.1术前准备
6.3.2手术操作
6.3.3术后观察及处理
(1)术后禁食6h。(2)术后观察患者一般生命体征情况，有无腹痛、腹胀；大便颜色。24h内复查血尿淀粉酶、血脂肪酶，便常规及便隐血。如有腹腔引流，注意观察引流液量是否较术前增多，可查术后腹腔引流液淀粉酶。(3)如穿刺途径经过肝、胃、十二指肠等，术后预防性用抗生素1~3d。用胃肠动力药及胃肠道黏膜保护剂、抑制胃酸分泌药物一周；(4)术后预防性应用生长抑素3d，3mg肌肉注射，1次/d，或3mg+NS500mL持续24h静脉微泵注射，连用3d。
6.4常见并发症
6.5护理
6.5.1术前护理
6.5.2术后护理
(1)根据病情监测生命体征及伤口出血情况：根据医嘱给予吸氧、止血剂、抗生素等。穿刺处伤口敷料要保持清洁、干燥，如被渗血、渗液污染要及时更换，防止伤口感染的发生。(2)根据术中麻醉方式选择卧位及饮食，全麻患者按全麻术后护理常规。经腹穿刺时因穿刺针经过胃肠道，故术后需禁食24h。(3)测体温连续8次，注意有无感染的发生。(4)观察局部有无疼痛，经腹穿刺者观察其腹部体征，如有异常及时向医生汇报处理。(5)注意患者皮肤有无烫伤表现。
7.晚期胰腺癌常见并发症的临床处置
7.1梗阻性黄疸
7.1.1原因
胰头部肿瘤，肝门部淋巴结转移。
7.1.2处置策略
7.2淋巴结转移
7.2.1定义
腹腔内淋巴结转移，单个或融合淋巴结累计直径＞1.0cm以上。
7.2.2处置策略
同本指南中胰腺癌及肝内转移病灶处理方法。
7.3胃肠道梗阻
7.3.1原因
(1)腹腔内淋巴结转移压迫胃肠道;(2)胰腺癌病灶压迫;(3)胰腺癌术后吻合口狭窄;(4)肿瘤播散致肠管和系膜纠结皱缩肠管狭窄。
7.3.2处置策略
7.4顽固性疼痛
7.4.1原因
(1)腹腔内淋巴结转移压迫;(2)胰腺癌病灶压迫;(3)腹腔神经节受侵犯。
7.4.2处置策略
8.晚期胰腺癌经皮穿刺肿瘤内化学诱导免疫疗法治疗
8.1适应证
(1)晚期胰腺癌介入治疗术后;(2)不能手术切除的，预计生存期＞3个月的胰腺癌患者;(3)不愿意接受胰腺癌切除手术患者。
8.2禁忌证
(1)临床有明确证据证明胰腺肿瘤已广泛转移;(2)恶病质患者;(3)合并急性期胰腺炎症者;(4)合并凝血功能障碍，药物治疗不能改善者;(5)合并严重糖尿病，降糖治疗血糖不能控制在15.6mmol/L以下者;(6)合并菌血症、脓毒血症者，不能接受射频与微波治疗。
8.3器材和药物
23G×150mm和25G×90mm穿刺针;高压注射器;超声/CT，药物组合为化疗药物阿糖胞苷、阿霉素+水溶性缓释剂+免疫佐剂。
8.4治疗方法
8.5治疗中注意事项
术前详细评估病灶及周边血管情况，穿刺要精确定位，争取一次穿刺成功，减少对胃肠的损伤，若涉及高度危险部位，可采取步进式进针，避免损伤重要动脉。注射过程中，如患者出现疼痛，可注射利多卡因后再注射药物。治疗后如产生胰腺肿瘤的急性炎性反应，应按照急性胰腺炎进行常规处理。
9.晚期胰腺癌的介入治疗方法的优化选择
9.1持续性动脉内灌注化疗
9.2125I粒子植入
首先，明确肿瘤大小、形态、部位、邻近脏器解剖关系，确定穿刺路径；其次，TPS确定具体粒子数目及125I植入部位。治疗遵循以下原则：距病灶中心最近、邻近器官损伤最小、操作简便。粒子的层距和间距依据肿瘤的活性程度及基因检测结果可以在5~10mm调整。除常规介入术前准备外，术前1d禁食，生长抑素24h持续静滴抑制和降低术后继发胰腺炎的发生率。CT引导下，完成活检和植入125I粒子，术后CT确认粒子分布是否合乎设计方案，有无缺失或移位，同时明确有无局部血肿及其他器官损害。术后继续禁食、生长抑素24h持续静滴，予以静脉营养支持及止血治疗1~3d；观察血压、腹痛、淀粉酶等变化。
9.3射频/微波治疗
9.4介入治疗策略
晚期胰腺癌患者，cTAI是首选治疗手段；其次，cTAI治疗后存在以下表现：(1)肿瘤病灶继续增大，(2)瘤体不能持续缩小，(3)患者体质不能耐受，应考虑运用125I粒子植入、射频或微波消融治疗。
9.5粒子、射频和微波的选择原则
10.晚期胰腺癌的介入治疗的随访与疗效监测方法
小结
综上所述，对不能手术切除的晚期胰腺癌患者，cTAI、125I粒子植入、射频和微波消融等介入治疗在改善患者生存治疗和生存期方面有着较为完整的整体解决方案。根据肿瘤大小、形态、部位、邻近脏器解剖关系等，选择一种或多种介入治疗方法，可有效的提高晚期胰腺癌患者的总体生存期和生存质量。随着基因技术、分子影像学技术及免疫治疗等技术的不断发展，晚期胰腺癌的疗效将进一步提高。
基金项目:上海市放射与治疗(介入)临床医学研究中心19MC1910300
执笔者：李茂全(同济大学介入血管研究所；同济大学附属第十人民医院介入血管外科)
编写委员会单位及专家：
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