根据是否出现异形神经元和气球样细胞可将FCD分为FCDⅠ型和FCDⅡ型。在难治性癫痫尤其是儿童癫痫中，FCD是一种重要的病理改变。其诱发癫痫的机制可能与皮质结构异常和异位神经元中的各种受体酸（N-methyl-D-aspartame，NMDA）受体的两个亚基NR1和NR2A、NR2B全部或一部分表达增高，导致神经元兴奋性增高，导致癫痫发作。另外，脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）活性下降，亦可引发癫痫发作。皮质发育不良引发的癫痫常为难治性，药物治疗效果欠佳，手术治疗是目前有效的治疗方法。
1.2神经元的脱失与神经网络重组
海马硬化是颞叶内侧面癫痫的主要病理改变，神经元的脱失或减少以及神经网络重组是其主要病理表现。锥体细胞是海马内的主要神经元，根据其细胞构筑的不同，分为CA1、CA2、CA3和CA4区。锥体细胞中可见到选择性的脆弱性，即在CA1区神经细胞脱失从早期就发生，随后CA3/CA4区被累及，而CA2区有相对比较完好的倾向。在齿状回颗粒细胞层的分子层内部，由于神经元的脱失，会导致苔藓纤维的异常芽生和突触重建，构成异常的神经网络。齿状回能够对癫痫产生和扩散产生屏蔽作用，异常神经网络的形成，会打乱神经传导的有序性，使齿状回失去了屏蔽作用，导致网络的兴奋性增高，进而促成难治性癫痫的形成。
1.3机体对抗癫痫药物的耐药
大多数药物难治性癫痫患者对具有不同药物作用机制的抗癫痫药物产生耐药性，并且对耐药没有特异性，提示机体对抗癫痫药物的耐药机制可能是非特异性的。近年来的研究发现，儿童药物难治性癫痫的耐药机制很可能与脑组织内的多药转运体表达过度有很大关系。研究最多的是多药转运体，主要是多药耐药基因1（multidrugresistencegene1，MDR1）编码的P-糖蛋白（P-gp），P-gp存在于细胞膜上，能够通过主动转运的方式逆浓度梯度将细胞内的药物转移到细胞外，从而使脑组织内病灶区域周围的药物浓度降低，使得癫痫病灶周围的药物浓度达不到有效治疗浓度，从而导致耐药。
1.4自身免疫机制
药物难治性癫痫与自身免疫机制的关系越来越密切，一部分癫痫患者体内检测到能使中枢神经系统产生兴奋性神经递质的自身抗体。主要包括：
02儿童难治性癫痫的治疗进展
2.1药物治疗
药物治疗仍然是抗癫痫的首选治疗方法。目前抗癫痫药物（antiepilepticdrugs，AEDs）分为传统AEDs和新型AEDs。传统AEDs包括：丙戊酸（VPA）、卡马西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）、苯妥英钠（PHT）、氯硝西泮（CZP）等。近年来出现了针对难治性癫痫的新型AEDs，为癫痫治疗带来了更多的选择空间。新型AEDs较传统AEDs具有副作用小、不良反应少、耐受性好、抗癫痫谱广、安全性高等优点。
新型抗癫痫药物与主要药物作用机制主要有下列几个方面：
①左乙拉西坦（LEV），与脑内突触小泡结合，调节神经递质释放。LEV对全身强直-阵挛发作，肌阵挛发作以及全面失神均有疗效，同时对部分性发作的添加治疗也有可靠效果。
②拉莫三嗪（LTG），作用于Na+通道，抑制兴奋性氨基酸谷氨酸的释放。LTG适用于多种类型的癫痫，包括全身强直-阵挛发作、失神发作、婴儿痉挛症及Rett综合征，可能对青少年肌阵挛发作加重。
③托吡酯（TPM），作用于离子通道、受体等，存在多种作用机制，是一种广谱AEDs。TPM可用于各种类型癫痫的发作，治疗儿童失神与丙戊酸疗效相近。
④奥卡西平（OXC），其在体内的代谢产物阻断Na+通道，发挥抗癫痫作用。OXC可用于治疗部分性发作类型的癫痫。不良反应可产生严重的皮疹，亦可诱发出体内潜在的癫痫类型。虽然临床上认为儿童部分性发作的一线药物首选卡马西平或奥卡西平，但仍需慎重选择，因为一些不典型的良性儿童部分性癫痫存在诱发负性肌阵挛或者睡眠期癫痫性电持续状态（ESES）的可能性。
⑤氨己烯酸（VGB），作用机制为通过抑制GABA氨基转移酶降低GABA突触神经作用，这种抑制是不可逆的过程。VGB主要用于伴有结节硬化症的婴儿痉挛症患儿。由于其不可逆的抑制过程，导致最严重的不良反应为不可逆的视野缺损，建议定期进行眼科检查。
⑥其他。另有其他一些新型AEDs，加巴喷丁、唑尼沙胺、非尔氨酯等陆续应用于临床。尽管传统AEDs与新型AEDs的选择种类很多，但有相当一部分患儿经过一线药物治疗后，症状无法得到有效控制，建议选择多药物联合应用。
临床上目前联合用药的原则有以下几点：
2.2外科治疗
新诊断的癫痫患儿在经过单一抗癫痫药物治疗无效，选择多药联合治疗，仍然无明显疗效后，再次更换或者添加其他抗癫痫药物来控制癫痫发作的可能性很小。应尽早进行手术评估，且最好在儿童大脑尚具有可塑性之前手术，这样对脑功能发育的损害也会减小。临床实践证明：早期外科手术干预能够有效地控制癫痫发作并且术前智力低下者术后有明显智力改善。目前，常见的癫痫外科手术方式分为切除性手术、姑息性手术、神经调控以及其他等手术方式。
（1）切除性手术
通过患者癫痫发作的临床表现形式、神经电生理以及医学影像学的多项综合评估，确定颅内存在明确致痫灶，且切除致痫灶时不会损害患者的脑功能区，可以行切除性手术。
包括：
（2）姑息性手术
全面性癫痫发作，术前评估致痫灶定位困难，致痫灶为多灶性以及致痫灶位于重要功能区时可行此手术方式。
（3）神经调控
神经调控治疗主要是通过物理、化学方法以及利用传递电信号促进神经系统达到有效改善的一种新型治疗模式，为不能进行切除性手术或者术后效果不佳者提供了新的选择。主要包括：
VNS治疗时的电流刺激能够引起一些并发症，多为暂时性的，随着机体的逐渐耐受，很快就可以缓解减轻，多见的症状比如声音嘶哑、吞咽困难、咳嗽、咽部疼痛、音调改变、心律失常等。VNS是一种比较安全可靠的非药物治疗法，现在也越来越多地应用于治疗抑郁、改善脑功能障碍、促进运动的恢复等诸多方面，VNS的创伤小、恢复快、疗效显著，已逐渐被癫痫患儿家属接受、认可，未来期待VNS可以提高更多难治性癫痫患儿的生活质量。
②脑深部电刺激（DBS），对难治性癫痫治疗有效，并且具备较好的安全性；
③反应性神经刺激器（RNS），通过监测局灶样放电，进行直接反应性神经刺激来抑制癫痫活动的神经调控方法。神经调控技术的出现为无法进行手术或手术后效果不佳的患者提供了新的选择，作为切除性手术的补充，在临床中起着重要作用。
应用神经调控技术治疗难治性癫痫的优势有以下几方面：①可以降低手术开颅存在的风险，通过点刺激的方法治疗，同样可以达到良好的治疗效果；②治疗价格相对较低，缓解患者及家属的经济压力；③作为一种新的治疗方法，有着不可估量的发展潜力，临床治疗效果会不断地提升。合理选择和运用神经调控技术可以提高儿童难治性癫痫的临床疗效及生活质量。
（4）其他手术
2.3生酮饮食
生酮饮食（ketogenicdiet，KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适当蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。KD的抗癫痫机制尚不清楚，目前认为可能与以下因素有关：
KD的有效性以及安全性已经得到广泛认可。早在1921年WilderRM博士首次将KD用于治疗难治性癫痫患者。
经验表明，KD治疗癫痫如果3~6个月后失败，则应考虑停止；如果KD治疗有效，则应根据患者情况在治疗2年左右考虑停止。KD治疗儿童难治性癫痫，起效慢，周期长，提高患儿及家长的依从性是改善治疗效果的关键。
2.4癫痫的基因治疗
随着细胞分子生物水平研究的进一步加深，人们对癫痫的基因遗传的病因及发病机制也逐渐认识，这为癫痫尤其是难治性癫痫的治疗提供了新的视角和途径，基因治疗也成为越来越多的学者研究的新领域。基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞内，纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到治疗疾病的一种方法。目前为止，难治性癫痫的基因治疗正处于动物实验室阶段，原因在于难治性癫痫的并无明确或特定的致病基因的连锁突变，人们不能通过基因靶向疗法来修正敲除异常或致病基因。
尽管如此，随着人们对科学的深入探究发现，神经递质及其受体（如抑制性γ-氨基丁酸（GABA）或兴奋性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），小分子肽类如神经肽Y（NPY），以及各种神经营养因子等）的传递明确参与了癫痫的发生与发展，基因位点靶点的研究对难治性癫痫的治疗提供了新的方向和切入口，尽管现在分子学研究依然面临着诸多问题，基因的靶向治疗也存在着很大的困难，仍需不断地研究与探索。
03结语
临床上目前对儿童难治性癫痫的治疗方案有多种，主要包括药物治疗，外科手术治疗，神经调控、生酮饮食治疗以及正在研究中的基因治疗。根据患者的发作类型，认真分析，正确诊断与鉴别诊断，合理评估，制定合适的个体化治疗方案，将会给癫痫患者带来无尽的益处。随着各项医疗技术不断发展，各种治疗方案会更趋完善，更多新的治疗方案也将被发现，更好地为医学，为患者服务。
文源：李俊龙,岳玮,郭效东,沈德新.儿童难治性癫痫的研究进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2020,33(01):57-61.
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