鉴于此，减少癌细胞可以利用的脂质、利用癌细胞脂质代谢的脆弱点进行代谢干预，或可为癌症的进展、治疗抵抗和转移等难题提供新的治疗机会。
脂质与癌症
高脂肪饮食(HFDs)、肥胖和癌症
HFDs和肿瘤起始
HFDs和免疫系统
HFDs和转移
多种脂质在转移中的作用
胆固醇
非必需脂肪酸（FAs）
不同的不饱和度，可以赋予FAs截然不同的生物学特性。例如，棕榈酸增加细胞内二酰基甘油和神经酰胺的水平，具有促炎和脂毒作用，可导致胰岛素抵抗和内质网应激，并刺激线粒体氧化呼吸，诱产生导更多的ROS。相比之下，油酸大多以TAG的形式储存在脂滴中，通常毒性较小，并具有抗炎特性，对FA转运蛋白CD36的结合亲和力较低。此外，脂膜的FA成分使其或多或少具有流动性：含有短或不饱和和紊乱的脂质(如PUFAs)的区域具有更多的流动性，而充满饱和磷脂、鞘脂和胆固醇的紧密包装区域，则具有更小的流动性，并允许不同蛋白质的共定位，从而成为细胞信号的转导枢纽——脂筏（LipidRaft）。由于饱和脂肪和胆固醇含量较低，高度迁移的细胞往往显示更多的液体膜，这有利于癌细胞发生EMT及其与血管内外的分离。相反，具有较高的膜刚性的癌细胞则不太容易受到化疗药物或铁性机制诱导的氧化应激的影响，因为它们含有较少的可被靶向的过氧化双键。总之，这些差异影响了不同FAs对癌细胞的作用。
必需脂肪酸（FAs）
奇链和短链FAs
脂质代谢在转移中的作用和可靶向的弱点
癌细胞可以利用脂质代谢促进转移级联的不同步骤，从转移起始细胞的产生-进入循环系统-到转移灶的生长。接下来，我们将介绍关于癌症转移过程中脂质代谢途径改变的最新发现，并探讨潜在治疗靶点及策略(图1；表2)。
脂质的吸收
肿瘤细胞还可以增加表面其他脂质转运蛋白的表达来增加细胞内脂质利用率，如FA转运蛋白(FATP)1或FATP2，从而促进癌症进展和增强治疗抵抗。同样，肿瘤细胞还可以过表达参与细胞内外脂质运输的FA结合蛋白(如FABP4)，进而促进肿瘤生长、促进癌细胞转移和化疗抵抗。总之，考虑到FA摄取和脂质转运蛋白在癌症进展和治疗抵抗中的重要性，它们可能是有前景的治疗靶点。此外，FA样前药的设计也可能是一种有效的干预策略，有望促进药物特别进入细胞并降低药物的毒性。不过这些药物还是应该谨慎使用，因为心脏等组织主要以FAs作为供能物质。
脂质的分解代谢
脂质摄取和分解代谢基因主要受PPAR转录因子家族(尤其是α和γ形式)的调控，其过表达是一种预后不良因子。PPAR主要促进癌症转移，尽管存在一些例外。因此，PPAR抑制剂是治疗转移性癌症的潜在候选药物。
脂质的生物合成
脂质合成中的速率限制酶ACLY和ACC的活性也与癌细胞的转移能力有关，它们分别负责利用TCA循环的中间产物生成乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A。ACLY是一种脂质合成的关键酶，可将过量的糖酵解通量导向肿瘤生长和分化的脂质合成，而整合素ITGA2、IGF-1和β-连环蛋白信号通路下游的ACLY过表达也有利于多种癌症模型的干性和转移。侵袭性前列腺肿瘤细胞还表现出一种由ACC和FASN介导的脂肪生成表型，该表型增加了细胞中的饱和脂质水平，导致质膜中PUFA磷脂比例的整体下降，从而使癌细胞对脂质过氧化和铁死亡不敏感。然而，使用ACC作为治疗靶点时必须谨慎，因为磷酸化介导的ACC1失活可以通过增加细胞内乙酰辅酶A和EMT激活物的蛋白质乙酰化水平，从而使乳腺癌细胞成为侵袭性表型，并促进癌细胞的转移和肿瘤的复发。
癌细胞提升了将新合成的脂质储存为脂滴的能力，以作为能量物质为癌细胞的扩散供能，以及支持抗氧化应激。事实上，双酰基甘油酰基转移酶(DGATs)催化甘油三酯合成并促进脂滴的扩张，上调DGATs可诱导胃癌的腹膜和肺转移，而沉默DGATs则可阻止脂滴的形成，并可通过诱导失巢凋亡或铁死亡杀死癌症，从而抑制癌细胞的转移。此外，促进脂滴形成的其他机制，如LPCAT2的过表达，也可以增强结直肠癌的化疗抵抗。
SREBP1是脂肪生成的主要转录调控因子，在许多癌症类型中都过表达，其激活增加了主要脂肪生成基因(如FASN、ACLY、ACC和SCD1)的表达，并促进了癌细胞的增殖、迁移、侵袭和转移，以及化疗耐药性。因此，SREBP1除了用作预后标记外，也可能作为代谢性疾病治疗癌症的潜在治疗靶点。
脂质介导的细胞死亡
脂质信号在转移中的作用
▲图2.脂质信号在肿瘤进展中的作用
转移的TME脂代谢改变
▲图3.脂质对肿瘤微环境（TME）的影响
脂肪细胞
免疫细胞
其他TME细胞
全文总结
癌细胞通过改变脂质代谢来克服转移级联过程中所面临的许多不同挑战。脂质的吸收和储存，为癌细胞二次生长过程中的膜合成提供了能量和物质基础。通过调节细胞脂质代谢，转移细胞也实现了对膜成分的调整，并产生了特定的代谢中间体，在从肿瘤基质分离和扩散过程中提高了癌细胞对氧化环境改变的耐受性。更重要的是，原发肿瘤微环境和转移前小生境中的脂质改变，也有利于癌细胞的逃逸和播散，以及逃避免疫监视。而当饮食中富含饱和脂肪时，这些脂质介导的机制似乎会得到增强。因此，在转移级联过程中脂质代谢的不同环节的恶化，也为我们在癌症治疗中靶向不同的代谢脆弱节点提供了机会。
原文阅读：
Martin-PerezM,Urdiroz-UrricelquiU,BigasC,BenitahSA.Theroleoflipidsincancerprogressionandmetastasis.CellMetab.2022Oct14:S1550-4131(22)00447-8.doi:10.1016/j.cmet.2022.09.023.