本文将总结和讨论色氨酸及色氨酸代谢的生理和病理学作用，肠道中色氨酸代谢物的产生和调控、肠道菌群衍生的色氨酸代谢物在全身健康稳态中的作用、以及基于色氨酸代谢药物开发的巨大机遇和挑战。
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色氨酸是一种必需氨基酸，是体内许多重要分子的前体。
●什么是色氨酸？
色氨酸是一种氨基酸——我们体内蛋白质的众多组成部分之一。
色氨酸是一种必需的芳香族氨基酸，由连接到吲哚基团3位的β碳组成。在20种常见的经典氨基酸中，色氨酸的分子量最大。
虽然色氨酸是蛋白质和细胞中含量最少的氨基酸，但它是大量微生物的生物合成前体和宿主代谢物。
大多数游离色氨酸通过犬尿氨酸(Kyn)途径(KP)或血清素途径降解为具有生物活性的化合物。
色氨酸分解代谢途径
血清素途径产生血清素，可进一步转化为N-乙酰血清素(NAS)和褪黑激素，后者对于昼夜节律调节和抗衰老至关重要。
肠道菌群对色氨酸的吸收很重要，限制和调节宿主细胞的使用。在此过程中生成吲哚衍生物，扩大了色氨酸分解代谢在不同组织器官中中的通讯作用。
色氨酸是体内许多其他化合物的重要前体，包括：
●色氨酸/起源与生产
起源：酪蛋白分离
色氨酸是在1900年代初期从酪蛋白（一种在牛奶中发现的蛋白质）中分离出来后被发现的。几年后确定了它的分子结构。
释放：进入血液循环
小肠中膳食蛋白质的消化导致色氨酸的释放，色氨酸可以通过肠上皮细胞吸收并进入血液。色氨酸在血液中循环，主要与白蛋白结合，而在血液循环中只有10-20%的色氨酸是游离态。被吸收的色氨酸以其游离形式循环或与外周血流中的白蛋白结合。
据报道，健康献血者的总色氨酸平均血清水平为73±14.9μmol/l。
游离色氨酸的一个重要生理功能是对宿主蛋白质合成的贡献。
全身和细胞色氨酸水平由食物摄入量、生物转化以及降解色氨酸的途径酶活性共同决定。
乳制品、燕麦、香蕉、豆类、黑芝麻、李子干、金枪鱼、奶酪、面包、家禽、花生、黑巧克力、鱼肉、三文鱼、杏仁、南瓜和南瓜子等。
世界卫生组织将推荐的色氨酸摄入量设定为4毫克/千克/天，迄今为止，没有关于饮食中色氨酸过量的不良影响的报道。
注：含有色氨酸的食物对于制造激素血清素至关重要。但不应高估其影响。
一般来说，动物蛋白中的色氨酸含量往往高于植物蛋白。虽然色氨酸可以补充形式服用，但最好将其作为全食物中完整蛋白质的一部分。
●为什么需要色氨酸？
色氨酸在体内的浓度是所有氨基酸中最低的，然而，色氨酸摄入量低与抑郁、焦虑、情绪低落、睡眠质量差、视觉认知能力下降以及学习和记忆受损有关。它还可能改变肠道微生物组并削弱肠道免疫力。
另一方面人们普遍认为色氨酸过量会导致困倦。比如在美国的感恩节食用大量火鸡，火鸡中的色氨酸含量很高，进食大餐会刺激胰岛素的产生，而胰岛素会清除血液中除色氨酸以外的所有氨基酸，会导致困倦。
大量的数据表明色氨酸代谢的调节对环境条件很敏感，并且会影响生理和行为过程。
它因物种、细胞类型、诱导剂而异，并且可以通过组织之间的相互作用进行调节。
●宿主色氨酸代谢
这里我们对色氨酸代谢先有个整体的认识：
色氨酸分解代谢主要两条通路：
色氨酸(TRP)通过犬尿氨酸(KYN)通路(KP)的分解代谢，该通路占整体色氨酸降解的约95%，形成主要最终产物NAD+。
注：犬尿氨酸通路是炎症和免疫反应的重要参与者。
该反应由三种限速酶之一催化：
注：这三种酶都是血红蛋白，并使用分子O2作为共底物，这也使它们能够利用活性氧(ROS)并调节细胞内的氧化还原平衡。
IDO和TDO酶在不同的组织中表达，暴露于不同的刺激物时被诱导，表明它们在健康和疾病中具有不同的功能。
TDO在基础条件下催化色氨酸分解，而在免疫调节中具有关键作用的IDO-1受到多种刺激物的诱导和调节，例如炎症信号。
成为三种具有不同氧化应激和器官毒性特性的替代代谢物：
最终在3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶(3-HAAO)的催化下，进一步分解为喹啉酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）.
肝外色氨酸犬尿氨酸通路不提供所有必需的酶；因此，其中间代谢物及其特性在这些病症的发病机制和调节中变得至关重要（下图）。
注：在生理条件下，肝外通路仅占整体色氨酸降解的5-10%.
B族维生素作为辅因子起着至关重要作用
维生素B6缺乏后，会影响色氨酸代谢。
通过色氨酸羟化酶(TPH)催化生成5-羟色胺(5-HT)，也就是血清素。
doi.org/10.3389/fendo.2019.00158
以上是色氨酸代谢的两种主要途径。感染、压力和肠道菌群的变化都可以将色氨酸代谢从5-HT的产生分流到犬尿氨酸途径，因此如抑郁症之类的病理变化，与人类的营养因素、压力和免疫功能有关。
简化的人类色氨酸的主要代谢途径
doi:10.3390/metabo10050208.
●色氨酸微生物代谢
肠道微生物将未吸收的L-色氨酸代谢成几个分子，如吲哚衍生物[indole-3-aldehyde(IAld)、indole-3-aceticacid(IAA)、indole-3-propionicacid(IPA)、indole-3-acetaldehyde(IAAld)、吲哚-3-乳酸(ILA)和吲哚丙烯酸]，还有色胺和粪臭素。
最近表明，其中一些分子不仅由微生物群合成，而且还通过L-氨基酸氧化酶(IL-4I1)的作用由肿瘤细胞合成，代谢L-色氨酸转化为吲哚-3-丙酮酸，随后转化为IAA、IAld和ILA，从而以AhR依赖性方式逃避免疫系统、存活和肿瘤运动。
AhR信号是免疫反应屏障位点的重要组成部分。它通过作用于上皮更新、屏障完整性和许多免疫细胞类型（如上皮内淋巴细胞、T辅助(Th)17细胞、先天性淋巴样细胞、巨噬细胞树突状细胞和中。
肠道环境的细菌色氨酸代谢
由于不同的微生物拥有不同的催化酶，需要两种以上的细菌相互合作才能从色氨酸中产生一种代谢物。与动物内源性色氨酸代谢相对简单的背景不同，人类肠道环境在细菌色氨酸代谢方面相对复杂。
肠道菌群通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物，例如：
不同菌种可能存在相同代谢能力
比如：消化链球菌属的相同代谢功能可能是基于这些菌种拥有苯乳酸脱水酶基因簇，在下列菌群中也发现与它们产生IPA能力一致的同源基因簇：
不同菌种之间也存在一定代谢能力差异
比如：几种拟杆菌属和梭菌(Clostridiumbartlettii)可以产生ILA和吲哚乙酸(IAA)，而双歧杆菌属(Bifidobacteriumspp.)产生ILA。
通过5-HT、Kyn和吲哚/AhR途径的色氨酸代谢途径
doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003
吲哚也是一种种间信号分子，能够控制细菌生理学的各个方面，例如抗生素抗性、孢子形成和生物膜形成。
在不产生吲哚的细菌中，吲哚及其衍生物显着抑制群体感应并调节毒力因子。然而，这些复杂现象在肠道生态系统中的重要性尚未得到具体解决。
微生物代谢的作用在肠道AhR活性中占主导地位。事实上，无菌或失调小鼠的肠道内容物缺乏AhR激动剂。只有少数共生物种能够产生AhR配体，例如Peptostreptococcusrussellii罗氏消化链球菌和乳杆菌属已被表征，许多可能仍有待发现。
●肠道色氨酸代谢平衡
虽然大部分色氨酸被小肠吸收，但其中一些会继续进入大肠，在那里它可以被微生物和宿主细胞作用。从上一小节的阐述，我们可以看到色氨酸在肠道内的三个主要归宿：
1)吲哚/AhR通路
2)犬尿氨酸（KP）通路
一些色氨酸被肠道上皮细胞和免疫细胞吸收，在那里它被IDO1酶转化为犬尿氨酸。犬尿氨酸可以进一步代谢为其他分子，例如具有神经毒性作用的喹啉酸。应激、炎症或感染会增加该通路的活性。
3)血清素途径
色氨酸也被吸收到肠道肠内分泌细胞中，然后通过酶TpH1转化为神经递质血清素。肠道中的血清素调节肠道运动、分泌和吸收，并在肠-脑信号传导中发挥作用。该通路的活性受禁食、饮食、肠道感染和某些微生物的影响。
当然，关键是平衡。在健康的肠道中，这三种途径是平衡的，从而产生最佳的肠道屏障功能、动力、免疫力和神经功能。
宿主生理学中肠道菌群控制下的综合色氨酸代谢
在慢性疾病中，上述三种途径的平衡似乎出现了偏差，导致肠道功能受损和系统性影响。
本章节我们对这些疾病中的色氨酸代谢先做个大致了解，后面章节会对各类疾病一一展开阐述。
由于许多KP代谢物具有神经活性，因此通常由炎症损伤引起的KP酶功能障碍可引发或促进中枢神经系统(CNS)疾病。
降低维生素B2浓度会导致依赖于黄素腺嘌呤二核苷酸的犬尿氨酸3-单加氧酶(KMO)的活性降低。B族维生素，包括核黄素(RBF)和吡哆醇，在预防中风和中风后恢复中发挥作用。据报道，异常KP与神经系统疾病、癌症、心血管疾病和中风有关。
色氨酸分解代谢——涉及的关键器官
a|摄入膳食蛋白质后，肠上皮细胞将L-色氨酸转运穿过顶膜进入间质和肠系膜循环。或者，肠道微生物群合成色氨酸并将其代谢为吲哚并将其释放到体循环中。
b|然后色氨进入肝脏，其中大部分被氧化为乙酰乙酰辅酶A并用于合成NAD+。沿着犬尿氨酸(Kyn)途径(KP)代谢色氨酸的肝外器官，包括肾脏、脾脏和免疫细胞，对Kyn和KP代谢物的循环水平贡献最大。
c|在促炎性刺激后由骨髓细胞释放的KP代谢物抑制T细胞反应。
d|色氨酸、Kyn和3-羟基犬尿氨酸(3HK)被转运穿过血脑屏障并被星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元吸收。星形胶质细胞主要产生具有神经保护作用的犬尿酸(KA)，而小胶质细胞产生具有神经毒性的KP代谢物，例如喹啉酸(QA)。
大约5%的色氨酸被代谢为血清素(5-HT)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、褪黑激素(MEL)和色胺(TA)。最近研究表明，5-HT除了在神经传递、血管收缩或血管舒张、止血控制和血小板功能中的作用外，还参与调节人体的能量平衡、食欲、肠道蠕动、免疫力、肝脏修复以及心血管和肺部生理学。
疾病中色氨酸代谢的扰动
使用免疫组织化学监测KP代谢物的抗体的最新发展使得能够确定组织中KP代谢物的积累。
这些工具表明，犬尿氨酸通路在IDO1阳性癌症中积累，兴奋性毒性代谢物喹啉酸在脑肿瘤和神经退行性疾病的神经元中积累，而黄嘌呤酸(XA)是谷氨酸能突触传递的调节剂，定位于躯体和健康大脑中神经元的树突。
色氨酸代谢物与一系列疾病的联系导致人们在治疗上调节KP方面付出了巨大努力，特别是通过抑制所涉及的关键酶，包括IDO1、TDO和KMO。
在癌症中，IDO1和TDO的异常激活导致抗肿瘤免疫抑制。近年来IDO1抑制剂在癌症免疫治疗中得到了深入研究。
临床试验中有多种化合物，通常与免疫检查点抑制剂等其他药物联合使用。人们普遍预计领先的IDO1抑制剂将接近监管批准，但最近的III期试验终止引发了对该方法可行性的质疑，并强调需要更深入地了解KP。
●神经退行性疾病中的色氨酸代谢
色氨酸代谢与多种神经退行性疾病有关，包括亨廷顿病(HD)、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化(ALS)和帕金森病(PD)。
尽管病理生理触发因素各不相同，但所有这些疾病的共同点是容易聚集的蛋白质引起神经元退化，从而导致细胞应激和有害的先天免疫反应。
基于人群的研究表明，就这些病理学特征而言，衰老和神经退行性疾病之间存在相当大的重叠，个体间差异很大。
虽然遗传和环境对色氨酸代谢的影响尚不完全清楚，但据信色氨酸代谢会导致衰老和神经退行性变，并且所涉及的机制即使不完全相同。这一观察得到了小鼠研究的支持，其中TDO的缺失已被证明会导致海马体和脑室下区的神经发生增强，可能抵消神经变性。
尽管生物标志物研究表明色氨酸代谢在神经退行性疾病患者中的活性不同，目前尚不清楚这是原发性倾向的结果还是神经变性或附带的先天免疫激活的结果。流行病学研究表明，KP的激活与痴呆症风险增加有关。
然而，很难与生理老化明确区分。KP对感染性和炎症性损伤的敏感性明显损害了其作为神经变性标志物的稳健性。另一方面，炎症对KP的激活可能在多发性硬化症等疾病中的神经炎症和神经变性之间建立联系。
由色氨酸代谢介导的神经变性的潜在机制包括：
几项临床前研究表明，在阿尔茨海默动物模型中具有保护作用。色氨酸代谢产物以芳基烃受体依赖的方式调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。
此外，延缓阿尔茨海默进展的药物治疗的研究表明，肠道微生物和色氨酸代谢产物在阿尔茨海默的发展中可能发挥作用。
研究人员提供了犬尿氨酸代谢物在阿尔茨海默中的潜在毒性作用的间接证据，因为持续向小鼠腔内灌注犬尿氨酸会导致小鼠后代的学习和记忆缺陷。
吲哚途径代谢产物也可能介导阿尔茨海默病的发病。吲哚途径代谢物IPA在体外可抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经毒性，并已被开发为治疗阿尔茨海默的神经保护剂。
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其中α-突触核蛋白的聚集导致黑质神经毒性，导致多巴胺能神经传递不足。
帕金森患者脑脊液和血浆中的犬尿氨酸/色氨酸比率升高，犬尿氨酸转氨酶活性降低。因此，犬尿酸合成类似物已成为治疗帕金森、亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经保护药物。
已知NMDA受体过度激活和随之而来的神经元兴奋性毒性在几种神经退行性疾病的发病机制中发挥作用。
——肌萎缩侧索硬化症
犬尿酸可能作为一种内源性神经保护剂发挥其拮抗NMDA受体过度激活的作用。临床数据表明了潜在的作用。晚期和延髓起病的肌萎缩侧索硬化症患者的CSF中KA水平显着升高。
——亨廷顿病
在亨廷顿病患者中，产生自由基的3-HK在早发性疾病中高度升高，同时纹状体和皮质喹啉酸也升高。然而，对于更晚期的疾病，这些浓度会降低。
亨廷顿病大鼠模型表明3-HK增强了神经兴奋性毒性，而自由基清除剂抑制了这种作用。
犬尿酸的合成类似物在原位产生神经保护和抗癫痫作用。鉴于IPA的抗氧化作用，研究人员还提出使用这种吲哚衍生物对亨廷顿病患者进行神经保护。
多发性硬化症是一种慢性、进行性和复发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。许多证据表明，这主要是由B和T细胞驱动的过程。最近，许多靶向B细胞和T细胞活化的药物被证明在预防复发方面具有临床疗效。
多发性硬化患者肠道菌群变化
多发性硬化患者粪便样本的微生物组分析显示，与对照组相比，多发性硬化患者中的Methanobrevibacter和Akkermansia增加，Butyricimonas减少。
肠道微生物代谢产物参与多发性硬化发病
色氨酸代谢产物和I型IFN信号已显示在多发性硬化的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）模型中激活星形胶质细胞AHR，从而抑制中枢神经系统炎症。
评估这种疾病中的犬尿氨酸途径的研究取得了有趣的结果。复发患者犬尿酸水平升高，而尸检样本显示犬尿氨酸转氨酶活性降低。
此外，喹啉酸可能诱导少突胶质细胞凋亡，导致脱髓鞘损伤。在其他EAE模型中，数据显示了有毒的犬尿氨酸代谢产物的集中聚集。
在这些模型中，肠道微生物也会影响中枢免疫，因为继发于微生物变化的免疫过度激活会加剧炎症损伤。
●神经精神疾病中的色氨酸代谢
KP的不平衡导致具有特定神经活性特性的代谢物过多，被认为是导致多种神经精神疾病的原因。
促进中枢5-羟色胺可用性的药物，特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、MAO抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药（TCAs）已经彻底改变了这些疾病的治疗。
例如，重度抑郁症与KP的3-羟基犬尿氨酸(3HK)分支下的新陈代谢增加有因果关系，导致大脑神经毒性喹啉酸水平高于神经保护性KA。
系统性IDO1激活与抑郁症中3HK分支的激活有关
小鼠中的IDO1抑制或敲除可减轻抑郁样行为，细胞因子诱导的抑郁症易感性与IDO1基因的多态性有关。因此，系统性IDO1激活被认为与抑郁症中3HK分支的激活有关，但目前尚不清楚为什么KA和喹啉酸在对IDO1诱导的反应中没有同样上调。
随着对不同疾病过程中肠道微生物组组成的理解的增加，很明显，肠道微生物可能在这些疾病的起源和临床表型中发挥关键作用。
无菌小鼠表现出比常规饲养小鼠更焦虑的行为，这种行为在宿主断奶后不易随着微生物的重新繁殖而逆转，这表明肠道微生物组可能支持心理发育的关键时期。
一些益生菌在动物模型和人类中显示出减少焦虑和抑郁的功效。
补充色氨酸减少焦虑？仍然存在争议
瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175等物种的益生菌分别降低了小鼠和人类的焦虑、增强了情绪幸福感和抑郁症状。
患有抑郁症患者粪便微生物移植的小鼠表现出更严重的焦虑，这与更高的循环犬尿氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比率有关。
有趣的是，已知慢性应激会增加循环色氨酸和皮质醇，由于糖皮质激素诱导的TDO表达增强，导致5-羟色胺代谢向犬尿氨酸及其代谢产物分流。
小鼠应激诱导的结果表明，外源性丁酸盐调节应激诱导的抑郁行为，降低海马血清素，增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）。
肠道微生物群被抗生素耗尽的小鼠表现出类似焦虑的行为，循环的犬尿氨酸升高。在喂食高脂肪饮食的肥胖大鼠中，花青素可以防止神经炎症，并且循环色氨酸降低，犬尿酸增加。
色氨酸向血清素的转换可能在精神分裂症的发病机制中受损，因为某些TPH1多态性增加了对精神分裂症和自杀的易感性。
由于精神分裂症患者皮质犬尿酸水平升高，犬尿氨酸代谢产物也可能起到致病作用。动物模型研究表明，色氨酸抑制攻击性行为，可能与增加中枢血清素的可用性有关。
小胶质细胞突触修剪过度激活
Sekar及其同事发表了一项具有里程碑意义的全基因组关联研究，该研究确定了与精神分裂症发病机制有关的基因位点，这涉及补体C4介导的小胶质细胞突触修剪过度激活。
肠道失调与免疫失调联系起来
鉴于肠道微生物组在介导中枢免疫中的既定作用，以及病例对照研究在精神分裂症患者中的优势，研究人员试图将肠道失调与免疫失调联系起来，导致大脑发育关键时期突触修剪过度活跃。
流行病学研究也支持这样的假设，即全身感染诱导的母体免疫激活是后代患精神分裂症的独立危险因素。
最近的一项研究表明，产前免疫暴露导致额叶皮质C4活性上调。母体微生物组向后代的垂直转移也可能导致持续的免疫功能障碍，增加突触过度修剪的风险。
需要进一步的机制研究来了解肠道微生物、色氨酸代谢产物和宿主免疫在精神分裂症和其他神经发育障碍发病机制中的相互作用。
根据循环色氨酸的临床研究和排泄的犬尿氨酸代谢产物的检查，自闭症谱系障碍患者可能缺乏色氨酸。
某些微生物物种可能参与了自闭症的发病机制
几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。
脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。
色氨酸代谢在肠道菌群-脑轴中的潜在作用
doi：10.1093/advances/nmz127
通过各种方式（例如，抗生素和益生菌）对肠道微生物群组成和代谢的调控有助于在5-羟色胺合成和色氨酸降解途径之间改变中枢色氨酸代谢，从而影响大脑功能和行为。
●中枢神经系统疾病中靶向KP酶
尽管临床试验的重点（部分仍然是）补充或剥夺色氨酸或其代谢物以治疗神经精神疾病，但目前神经退行性和神经精神疾病药物开发的临床前工作主要集中在通过改变神经活性KP代谢物的变阻器抑制参与喹啉酸或KA形成的酶。
从概念上讲，所有KP酶都代表潜在的治疗靶点，并且有几项研究调查了药理学抑制的影响。
例如，IDO1抑制剂黄连碱已被证明可以减缓阿尔茨海默小鼠模型的认知障碍，尽管其对IDO1的特异性尚不清楚。
有趣的是，环氧合酶抑制通过抑制海马TDO表达，来防止类似阿尔茨海默模型中的行为下降。当使用TDO的药理学抑制剂时，观察到类似的神经保护作用。这些研究连同阿尔茨海默病和亨廷顿病患者中KP激活的证据,表明抑制色氨酸降解中限速的第一个酶促步骤是一种潜在可行的治疗方法，可以抵消由淀粉样蛋白形成蛋白的积累引起的神经毒性。
尽管IDO1和TDO的抑制剂阻止了KP代谢物的产生，但这不会直接影响KA/喹啉酸喹啉酸变阻器，但会阻止两者的产生。这种治疗方法是可行的，因为它可以防止色氨酸的消耗，这可以减少在临床前模型中观察到的蛋白质毒性。
KAT在辅助因子pyridoxal-5-phosphate(PLP)的帮助下催化Kyn转化为KA。KATII是哺乳动物大脑中最普遍的KAT，并且正在寻求作为精神分裂症和认知障碍疾病的药物靶点。由于最近显示KATII也能催化3HK105形成XA，因此之前归因于KA的基于抑制KATII的效应也可能涉及XA。
KATII的可逆抑制剂已经开发出来，包括Kyn类似物(S)-4-(ethylsulfonyl)benzoylalalanine(S-ESBA)，它被证明可以降低大鼠大脑中的KA水平。
高效和选择性脑渗透不可逆抑制剂PF-04859989也报道了相同的抑制模式。然而，这些化合物都没有进入临床研究，这可能是由于它们与KAT同工酶和所有其他PLP依赖性酶所需的PLP辅因子发生不可逆相互作用而引起的毒性。
将KATII抑制剂推进临床试验的主要挑战包括由脑KA水平降低引起的潜在毒性、获得足够的效力和选择性以及KATII抑制剂效力的种间差异的发生。
为了抑制KP的喹啉酸分支和增加拮抗KA水平，KMO抑制剂正在积极开发中。有关KMO晶体结构的信息有助于生成特异性更高的KMO抑制剂。众所周知的KMO抑制剂Ro61-8048已用于大量临床前研究，证明其作用范围从改善神经变性到减少大麻素滥用。
另一种广泛使用的工具化合物，UPF-648,是一种不含氨基的Kyn类似物，在构象上受到环丙基环的限制。这种化合物，以及高效的恶唑烷酮GSK180（在胰腺炎的背景下研究），是所谓的I型KMO抑制剂，它模仿Kyn并刺激有害的过氧化氢产生。
在一项基于结构的药物化学合作研究中，开发并评估了一种新的芳基嘧啶先导化合物CHDI-340246，用于治疗HD。然而，这种选择性KMO抑制剂的长期治疗并未显着改变HD小鼠模型的行为表型或自然进展，尽管它恢复了电生理学改变。
GSK065以GSK3335065（NCT03245619）的名称进入治疗胰腺炎的I期临床试验。有趣的是，KMO抑制剂的外周给药足以影响CNSKP。然而，KMO抑制剂是否需要穿透血脑屏障才能发挥作用，这仍然是一个有争议的问题。
最后，抑制初始限速KP酶IDO1和TDO，它们分别在炎症条件或慢性社会心理压力下诱导，在神经退行性疾病和精神疾病中也可能值得探索。由于这些酶的抑制剂目前正在开发用于癌症治疗，因此可以使用多种化合物在临床环境中测试这些方法。
●感染中的色氨酸代谢
几条证据最近揭示了色氨酸代谢作为宿主-病原体相互作用和塑造宿主微生物群中免疫反应的重要调节因子的关键作用。
通过特定的色氨酸代谢酶，色氨酸代谢在细菌、病毒、真菌和寄生虫感染部位增加。通常以低基础水平表达，在抗原呈递细胞(APC)中观察到IDO1增加，例如树突细胞(DC)和巨噬细胞，以响应多种微生物刺激，包括Toll样受体(TLR)配体（例如，脂多糖(LPS),CpG寡核苷酸和聚肌胞苷酸。
炎症刺激物诱导IDO1，IDO1会耗尽色氨酸
此外，据报道，I型和II型干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素和膜结合分子等炎症刺激物可在特定APC类型中诱导IDO1。
在传染病中，IDO1活性具有多效性，是一把双刃剑。实际上，IDO1会耗尽色氨酸以饿死和重新编程营养缺陷型入侵者，同时有助于对在急性感染期间未清除的微生物产生Kyn依赖性免疫抑制状态或那些已经能够重新激活色氨酸生物合成的。
因此，已经表明色氨酸营养缺陷型病原体对CD4+T细胞激活的巨噬细胞高度敏感。在特定的环境条件下，色氨酸的微生物营养缺陷型可能会消失。
特定条件微生物重新获得合成必须氨基酸的能力
某些微生物可以在特定的胁迫条件下重新获得合成这种必需氨基酸的能力。此外，天然能够合成色氨酸的微生物群菌株可以在特定感染期间扩大，从而在色氨酸缺乏的条件下提供额外的这种必需氨基酸供应。
最近的研究结果表明，结核分枝杆菌等特定病原体可以在压力条件下重新获得合成色氨酸的能力，从而抵消IDO1饥饿驱动的抗菌作用。
此外，衣原体在由局部色氨酸剥夺引起的应激条件下进入非复制的持久状态。同样，IDO1依赖性持久性已被记录在其他细菌物种中，包括肺炎积瘤。
除了调节病原体负荷外，通过IDO1活性进行的色氨酸代谢对于抑制最终阻止病原体根除的免疫病理也至关重要。
在这方面，最近对肠道微生物群的研究发现：
色氨酸代谢与通过充当特定AHR配体的微生物或细菌毒力因子在粘膜屏障表达的AHR激活之间存在重要联系。
值得注意的是，AHR+由于产生色氨酸代谢物（即吲哚3醛）的乳酸杆菌的选择性扩增，即使在IDO1缺乏的情况下，也会诱导产生IL-22的第3组先天淋巴样细胞(ILC3s)能够激活AHR，从而在真菌感染模型中诱导保护性耐受状态。
TDO在感染过程中的潜在作用
用LPS攻击的小鼠肝脏中TDO表达增加，而TDO缺陷小鼠更容易受到内毒素攻击。因此，在对弓形虫和金黄色葡萄球菌感染进行的体外研究中，已经报道了TDO依赖性抗菌和免疫调节作用。此外，代谢组分析揭示了原发性登革热感染患者TDO激活的变化。
因此，在宿主细胞中的三种不同色氨酸分解代谢酶中，IDO1的影响已在几种临床前感染模型中得到解决。具体而言，据报道，IDO1在体内抑制某些细胞内寄生虫和细菌的复制，例如弓形虫、衣原体和杜氏利什曼原虫。另一方面，弱IDO1抑制剂1-甲基-L-Trp(L-1-MT)增强了沙眼衣原体抗生素清除的功效，尽管可能涉及额外的IDO1独立机制。
IDO1活性还可以在体外抑制特定病毒的复制
例如人巨细胞病毒(CMV)、2型单纯疱疹病毒和痘苗病毒。然而，体内情况可能有所不同，因为病毒感染可能会诱导IDO1和KP逃避宿主免疫反应。
由于它们具有诱导Treg细胞的能力，因此IDO1消耗色氨酸并产生Kyn是抑制抗菌TH17和TH1驱动的炎症的重要手段。
因此，病原体可能会劫持IDO1的免疫抑制作用，并利用它们来促进自身的生命周期。在这方面，尿道致病性大肠杆菌(UPEC)在泌尿道的上皮细胞中诱导IDO1，并且色氨酸分解代谢的免疫反应减弱使得UPEC能够成功定植。
HIV-1等病毒利用IDO1的免疫抑制活性建立HIV慢性感染
KP活性的增加也与丙型肝炎病毒感染患者的进行性肝硬化有关。
同样，小鼠感染甲型流感/PR/8/34(PR8)会刺激肺部和肺引流纵隔淋巴结中IDO1活性的快速升高，导致发病率增加、恢复减慢和肺部效应T细胞反应降低，尽管在原发性甲型流感病毒感染期间，IDO1诱导不会影响病毒清除。在其他情况下，例如在真菌感染中，IDO1可用作建立共生或慢性感染的逃避机制。
●在传染病中靶向KP酶
在选定的微生物物种中调节特定的色氨酸生物合成途径并靶向宿主细胞中的IDO1-AHR-微生物群轴可能代表了抗生素开发或补充抗病毒疗法的新颖有吸引力的策略。有必要更全面地了解特定感染期间色氨酸分解代谢酶或下游酶的作用，以便了解旨在调节色氨酸分解代谢以根除病原体同时保持与微生物群平衡的疗法的效用。
基于以上总结的证据，可以假设特定的IDO1阻断剂可能会发现潜在的应用作为辅助疗法来提高抗病毒药物的疗效，但可能证明对真菌感染有害，其中色氨酸分解代谢主要通过IDO1作用于维持免疫稳态和保护性耐受。
然而，这种作用可能构成使用IDO1抑制剂作为抗肿瘤药物的潜在缺点（下面讲）。实际上，在使用IDO1通路调节剂1-甲基-D-Trp(D-1-MT)对转移性实体瘤患者进行的I期试验中，感染是最常见的不良事件。
有趣的是，最近的一项研究表明，KYNU的靶向抑制会影响铜绿假单胞菌基因表达和群体感应，这表明一种新的潜在抗毒策略。具体而言，与Kyn具有结构相似性的S-苯基-L-半胱氨酸亚砜可抑制对铜绿假单胞菌毒力至关重要的邻氨基苯甲酸盐的产生。
●自身免疫中的色氨酸代谢
自身免疫是未能发展出对自身的中枢（胸腺）耐受性和外周耐受性维持不足的结果。免疫区室中的色氨酸代谢主要由IDO1启动，它代表主要促炎刺激的靶基因。
在这方面，IDO1介导的色氨酸降解可被视为调节过度活跃的免疫反应的关键反馈机制，这是自身免疫性疾病的标志。
IDO1在发炎组织中转录激活抑制适应性免疫反应的作用已经从最初在胎盘中观察到的维持胎儿耐受性扩展到多种自身免疫性疾病。
综上所述，这些研究表明IDO1在组织驻留的骨髓细胞中表达，并限制对自身抗原和炎症病理学的先天性和适应性免疫。
然而，自相矛盾的是，在自发性类风湿性关节炎的动物模型中，使用D/L-1-MT对IDO1的药理学抑制减轻了疾病的严重程度，这可能是自身反应性B细胞活化减少的结果。
这一发现说明了IDO1在自身免疫中的复杂免疫调节功能，这取决于细胞区室。例如，B细胞中免疫抑制细胞因子IL-10的表达依赖于IDO1，这表明IDO1不仅会触发免疫抑制机制，还会协调对炎症的复杂免疫调节反应。
重要的是，转录激活和蛋白质表达不一定转化为人类B细胞中描述的酶活性。在这方面，需要更多的研究来阐明IDO1的非酶功能。
此外，需要谨慎看待使用D-1-MT得出关于IDO1功能的关键结论的研究，因为D-1-MT不会抑制IDO1并显示出相当大的脱靶效应，从而导致p38MAPK通路的激活。
尽管IDO1介导的免疫调节的主要作用被认为是由组织炎症的局部微环境中的活动驱动的，但在患有自身免疫性疾病的患者中观察到色氨酸代谢的全身激活。在干燥综合征患者中，血清中色氨酸的降解增加，并与循环Treg细胞频率增加有关。
●靶向自身免疫性疾病中的色氨酸代谢
在治疗上针对色氨酸代谢的努力主要集中在开发具有Kyn样特性的药物上。
曲尼司特
曲尼司特是一种具有AHR激动特性的AA衍生物，能够在多发性硬化症和类风湿性关节炎的临床前模型中诱导免疫耐受和改善疾病活动。然而，一项针对类风湿性关节炎患者的II期临床试验（NCT00882024）因肝毒性而终止。
拉喹莫德
拉喹莫德是一种喹啉甲酰胺，在开发治疗多发性硬化症时显示出与KA的结构相似性，它以AHR依赖性方式抑制多发性硬化症临床前模型中的自身反应性T细胞免疫和疾病活动。
在针对复发和进行性多发性硬化症患者的一系列II/III期临床试验中，拉喹莫德未达到预先指定的主要终点，包括减少复发率和残疾进展，因此被终止(NCT01707992)。
AHR配体改善自身免疫神经炎症
AHR激活配体也可以与自身抗原偶联，从而导致APC的特异性靶向，然后耐受性抑制自身反应性T细胞反应，从而抑制系统性自身免疫。
从概念上讲，色氨酸代谢也可以通过全身给药色氨酸来增强，色氨酸在口服灌胃后会迅速代谢成Kyn。尽管这种方法导致TH17免疫力的不同抑制，但这并不转化为实验性自身免疫性神经炎症的改善。
阻断IDO1降解，维持外周耐受性
认识到蛋白酶体降解是调节自身免疫中色氨酸代谢的免疫抑制活性的重要机制后，另一种治疗途径是阻断IDO1降解，从而维持外周耐受性。
硼替佐米是一种批准用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，可防止IDO1降解并以IDO1依赖性方式在临床前动物模型中改善自身免疫性糖尿病。
基于IDO1感受态细胞的疗法
增强或诱导宿主IDO表达的另一种方法是通过局部基因治疗。例如，腺病毒将IDO1递送至移植器官可诱导免疫耐受并防止大鼠发生移植排斥反应。
IDO2直到最近才成为潜在的治疗靶点
迄今为止，还没有对IDO2具有足够特异性的小分子。在自身免疫性关节炎的临床前模型中，一种通过内化靶向IDO2的抗体通过抑制自身反应性T细胞和B细胞减轻了疾病。
新开发的IDO2特异性测定系统和基于计算结构的研究可能有助于开发对IDO1没有交叉反应的IDO2抑制剂。
●肠病
最近研究强调了肠道色氨酸代谢的改变与肠道微生物的潜在联系。发现IBD患者微生物群产生的AhR配体减少，这是受遗传因素的影响。与健康受试者相比,肠道组织中AhR的表达降低。
IBD还与宿主和肠道细菌色氨酸代谢物的改变有关。IBD患者的犬尿氨酸和KA血浆水平升高，血浆色氨酸浓度降低。
几种特定的肠道细菌色氨酸代谢物也参与IBD的病理生理学
在患有IBD的狗中，被认为在肠道中具有抗炎功能的细菌色氨酸代谢物（吲哚乙酸盐和吲哚丙酸盐）显着减少。在IBD患者中，粪便中IAA（肠道抗炎功能）水平降低，表明细菌色氨酸代谢减少可能是IBD的病因。
此外，在IBD患者中，可利用α-L-岩藻糖苷酶从肠粘蛋白中切割末端岩藻糖残基的细菌数量显着减少，这与来自色氨酸的吲哚丙烯酸和吲哚-3-丙酸产量减少有关。
IBD患者的IDO1活性更高
据报道，IBD患者外周血和结肠细胞中的IDO1活性增加。在IBD中，增加的促炎细胞因子，包括IFN-γ、IL-1和IL-6，已被建议诱导色氨酸分解代谢途径以降低血浆色氨酸水平，并增加色氨酸分解代谢物水平。
IBD中5-HT通路激活的状态存在争议。限速酶TpH1的表达增加在克罗恩病中已报道。
小鼠研究表明AhR缺乏会增加实验性结肠炎的严重程度
这种结肠炎是由T细胞转移或通过施用葡聚糖硫酸钠(DSS)以化学方式驱动的。在这些模型中，AhR缺陷部分通过改变白细胞介素(IL)-22的产生来驱动结肠炎，白细胞介素(IL)-22是一种对肠道稳态具有众所周知影响的细胞因子。
缺乏caspase募集域9(Card9)（一种IBD易感基因）的小鼠的肠道菌群失调无法将色氨酸催化成AhR配体，导致IL-22释放减少并最终导致Card9的易感性更高-/-小鼠对DSS诱导的结肠炎。
此外，正如在患有UC的人类中观察到的那样，IPA和吲哚在DSS诱导的结肠炎小鼠血清中减少，另外的证据表明口服IPA在该模型系统中具有保护特性。
KP的改变也可能在机制上参与IBD发病机制
5-HT加重肠道炎症
这些促炎作用可能部分是由DC上5-HT7受体的激活驱动的。然而，新的线索表明5-HT还通过作用于5-HT4发挥抗炎作用对肠上皮细胞屏障功能产生积极影响。
总之，这些数据表明在IBD中观察到的色氨酸代谢改变可能在疾病发病机制中发挥积极作用。就这些微生物产生AhR激动剂的能力受损而言，微生物群的参与是显而易见的，但也可能解释了在生理条件下微生物群的直接影响下发生的IDO和TpH1的局部激活加剧。
●肠易激综合症
IBS与通过KP增加的色氨酸代谢有关
此外，血清素能系统的功能障碍与IBS的病理生理学有关。与急性色氨酸耗竭治疗相比，IBS患者通过急性色氨酸增加治疗进行的5-羟色胺能调节导致更严重的胃肠道症状。
肠道运动的改变是IBS的关键特征之一，与5-HT代谢障碍有关
与健康对照组相比，IBS患者的直肠活检组织中发现TpH1和SERT表达水平降低。
此外，5-HT结肠内容物在便秘型和腹泻型IBS中分别减少和增加。5-HT的多效性与其受体的多样性有关，这些受体能够触发特定器官的特定功能。
在胃肠道中表达最多的5-HT3和5-HT4亚型将5-HT与内脏伤害感受和运动障碍联系起来。5-HT的作用已经被开发为治疗靶点，使用5-HT3受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂分别显示出对腹泻和便秘为主的IBS的一些疗效。
然而，受肠道微生物群调节的中枢血清素作用紊乱也可能参与IBS发病机制。肠道菌群对5-HT产生和肠道运动的影响已在小鼠身上得到证实，并表明IBS发病机制部分与微生物群对5-HT产生的功能失调控制有关。
●与年龄有关的胃肠功能障碍
5-HT4激动剂刺激发育中的肠道中的神经突生长和网络形成，也已被证明可以防止神经元凋亡和炎症诱导的轴突变性和自噬。
此外，5-HT4受体激动作用可促进成人肠道神经发生。相应地，其他方面健康的高龄个体表现出循环色氨酸减少，可能会限制血清素的可用性。
●衰老
衰老与肠道微生物群的变化有关，这通常与胃肠道的生理变化有关，同时免疫系统功能下降可能导致感染、营养不良和其他功能缺陷的风险增加。
老年人菌群特征
色氨酸代谢受衰老影响
色氨酸在诱导免疫耐受和维持肠道菌群方面起着至关重要的作用。
最近的一项研究报告了血清色氨酸水平降低与免疫激活增加之间的关系。还推测微生物群依赖性色氨酸减少会增强百岁老人的炎症。
食物传感信号通路调节寿命，与色氨酸关联
几种食物传感信号通路，包括胰岛素/胰岛素样生长因子(IIS)通路和哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)通路，已被证明可以调节模式生物的寿命，并且已经提出了类似的关联对于KP途径。
在人类中，表示该通路活性的Kyn:色氨酸比率随着年龄的增长而增加。这种增加与65岁以上人群的虚弱有关，并预示着90多岁人群的死亡率。
KP的活性与衰老之间存在因果关系
连同独立发现，线虫和黑腹果蝇中TDO活性的遗传减少,导致Trp:Kyn比率显着增加，延长寿命，这些研究表明KP的活性与衰老之间存在因果关系。
Kyn/Trp分流在炎症中的后果
doi.org/10.3389/fimmu.2019.02565
色氨酸参与调节寿命机制
KP调节衰老的机制尚不清楚。已经针对不同的无脊椎动物和脊椎动物模型描述了氨基酸（包括色氨酸）在调节寿命方面的作用。在大多数情况下，色氨酸可用性的降低或细胞摄取的阻断可延长寿命。然而，这种机制与TDO抑制（增加色氨酸）延长寿命的发现相悖，除非这与细胞摄取减少有关。
此外，用Kyn喂养果蝇会缩短寿命，这表明该通路下游的代谢物水平也可能参与寿命的调节。TDO耗尽对秀丽隐杆线虫延长寿命的影响取决于FOXO转录因子DAF-16，它是寿命调节通路的介质，例如驱动细胞防御通路表达的IIS通路，表明它具有保护细胞免受细胞侵害的作用伤害。
由于NAD+正在成为一种潜在的延长寿命分子，KP的改变可能通过NAD+产生延长寿命的效果。然而，无脊椎动物的寿命更长是KP活性降低的结果，而通过外部供应其他NAD+前体来延长寿命则表明KP活性的增加也是有益的。
需要更多的研究来理解这些看似矛盾的发现。由于IDO1或TDO的敲除小鼠是可行的，这些模型对于进一步研究KP中的寿命调节机制和潜在治疗靶点可能很有价值。KP调节的寿命延长效应可能源于一般健康益处，而不是疾病特异性效应。
●代谢综合征和肥胖
肥胖患者IDO1的局部激活
IDO1和KP下游酶（如犬尿氨酸酶(KYNU)、犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)和犬尿氨酸3-单加氧酶(KMO)）的基因表达增加已在肥胖患者的脂肪组织中观察到，表明IDO1的局部激活。
色氨酸转化产物吲哚衍生物起作用
微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。
吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌L细胞产生胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，这是一种刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激GLP-1分泌的电压门控K+通道，但受ATP合成抑制的长期影响控制，减少GLP-1分泌。
吲哚也在肝脏中被吸收并代谢为硫酸吲哚酚。在肾衰竭期间，这种代谢物会积累，其促炎和氧化作用与动脉粥样硬化、动脉硬化、充血性心力衰竭和其他心血管并发症的发病机制有关，这些并发症在慢性肾衰竭患者中尤为突出。
低度慢性炎症可能有助于IDO1激活
KP的过度激活也可能参与低度炎症情况下胰岛素抵抗的发生，例如肥胖、抑郁、丙型肝炎病毒感染和心血管疾病。人体和实验数据表明，黄嘌呤酸和KP的其他产物对胰岛素的产生和释放以及对靶组织的影响具有有害影响。
外周5-HT独立于任何中枢效应影响宿主代谢
然而，这些结果可能不适用于棕色脂肪组织含量低且随年龄增长而减少的成年人。此外，人类肥胖与外周5-HT减少有关，表明其在发病机制中的复杂作用。
已经使用小鼠模型研究了AhR在代谢综合征中的作用，但尚未得出明确的结论。这可能与AhR的多重作用有关，AhR在参与代谢综合征发病机制的各种细胞类型（肠细胞、肝细胞和免疫细胞）中表达。
●癌症中的色氨酸代谢
多项证据表明色氨酸代谢在癌症中具有重要作用，通过抑制抗肿瘤免疫反应和增加癌细胞的恶性特性来促进肿瘤进展。
首先，色氨酸降解酶在多种癌症中表达
IDO1表达要么作为一种反调节机制被诱导，以响应从肿瘤浸润性免疫细胞释放的细胞因子，要么它的表达通过肿瘤固有的致癌信号传导维持。
TDO催化与IDO1相同的反应，在神经胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌中表达，并已被证明可促进肿瘤进展。
其次，各类癌症患者中全身色氨酸水平降低
已在成人T细胞白血病、结直肠癌、妇科癌症、恶性黑色素瘤、肺癌和恶性神经胶质瘤患者中测量到全身色氨酸水平降低。在患有这些癌症的患者的血液中很少观察到KP代谢物浓度升高，这可能表明肿瘤微环境中Kyn和下游代谢物的局部变化受到更多限制。
第三，色氨酸降解在调节Treg细胞和癌症中的免疫细胞浸润中发挥作用
FOXP3+Treg细胞与宫颈癌引流淋巴结中表达IDO1的DC直接接触，IDO1表达与转移性胰腺导管腺癌患者CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞增加有关，急性髓性白血病(AML)33和非霍奇金淋巴瘤。
最近的一项研究表明，肿瘤再生细胞将Kyn转移到CD8+T细胞，这反过来又以AHR依赖性方式上调程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。总而言之，这些观察结果为色氨酸代谢在肿瘤细胞免疫逃逸中的作用提供了机制解释。
第四，色氨酸代谢物可以有效促进癌细胞的运动和转移
例如，体外研究表明，TDO在胶质母细胞瘤或乳腺癌细胞中的表达可促进肿瘤细胞迁移和侵袭。类似地，IDO1的过表达增强了肺癌细胞的运动性，而敲除则降低了运动性。
这种促迁移表型也反映在临床前模型中由色氨酸降解引起的转移形成促进。药理学TDO抑制减少了肺癌小鼠模型肺部肿瘤结节的数量。
植入小鼠体内的人肺癌细胞中的IDO1过表达增加了大脑、肝脏和骨骼中的转移形成，而IDO1缺乏减少了转移负担并提高了乳腺癌衍生肺转移小鼠模型的存活率。
第五，NAD+在癌症生物学中通过色氨酸denovo途径产生的作用
在小鼠中，色氨酸代谢受损导致肝脏中从头合成NAD+受到抑制，从而通过DNA损伤促进肝肿瘤发生。
在人类神经胶质瘤中，从色氨酸重新产生的NAD+赋予对放化疗诱导的氧化应激的抗性。有趣的是，胶质瘤细胞和小胶质细胞合作产生NAD+。
此外，在人类癌细胞中，IDO1与通过产生NAD+改善DNA修复和介导对治疗的抗性有关，例如PARP抑制剂奥拉帕尼、γ-辐射和化疗剂顺铂。因此，抑制色氨安代谢也可能通过从头形成NAD+来防止治疗耐药性；然而，根据NAD+合成所必需的KP酶的表达，这种效应可能是组织特异性或细胞特异性的，因此需要进一步研究。
●靶向癌症中的IDO1和TDO
基于IDO1和TDO的肿瘤促进功能，已经研究了这些酶的小分子抑制剂用于癌症治疗。临床阶段IDO1抑制剂epacadostat(INCB024360)、navoximod(NLG-919/GDC919)等化学结构已被公开。未公开结构的化合物KHK2455、LY3381916和MK-7162也作为IDO1抑制剂进入临床评估。
TDO抑制剂（最初被开发为抗抑郁药以提高全身色氨酸水平，从而提高大脑血清素浓度）也正在探索用于癌症治疗，但尚未进入临床试验阶段。
此外，indoximod正在临床试验中进行研究，但与L-1-MT237不同，它们不是IDO1抑制剂及其作用机制，尽管它似乎与IDO1表达有关，但仍存在争议。
然而，IDO1抑制的最大治疗潜力预计是它与其他疗法的联合使用，这一直是大多数II期和III期研究的重点。
●与免疫检查点抑制剂联合
然而，由于相当大比例的患者无法从检查点抑制剂中获益，因此人们非常有兴趣确定缺乏治疗反应和治疗耐药性的分子基础，因为这些知识可能表明潜在的联合疗法可以改善反应。
有趣的是，在使用PD-1受体阻断剂pembrolizumab治疗期间，肉瘤患者的Kyn:Trp血浆比率增加，表明IDO1可能由免疫检查点封锁诱导。最有可能的是，这种IDO1的诱导，预计会抵消免疫检查点抑制的免疫刺激作用，是通过活化的T细胞产生的IFNγ介导的。
这些发现虽然不大，但引发了对IDO1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗的广泛临床研究。在epacadostat与pembrolizumab联合治疗的I/II期单臂试验获得令人鼓舞的数据后，在无法切除或转移性黑色素瘤患者中进行了III期试验。
尽管ECHO-301试验的阴性结果明显代表了IDO1抑制剂在癌症免疫治疗中的开发受挫，但它也激励人们利用临床试验来更多地了解IDO1抑制剂在癌症中的作用机制，以开发更复杂的生物标志物用于患者选择和治疗监测，并利用该途径中的新靶点，例如AhR。
目前已经计划在验证试验中继续研究IDO1抑制剂在联合免疫疗法中的潜力，包括不同于与PD-1和PD-L1拮抗剂组合的策略。
抑制抗肿瘤免疫反应的其他几种途径也与驱动色氨酸降解酶的肿瘤表达有关，包括AhR信号、TGFβ信号和信号转导和转录激活因子3(STAT3)。
因此可以设想两种情况：
前面概述了色氨酸及其在肠道中的三种命运。在这里主要谈论吲哚/AhR通路，将深入探讨AhR信号的好处、为什么大多数人都缺乏这种途径、增加肠道中AhR活性的潜在策略，以及AhR可能被过度刺激的一些例外情况。
●什么是AhR？
芳烃受体(AhR)是一种转录因子——一种调节基因表达的蛋白质。结合并激活受体的分子称为激动剂。
AhR的激动剂（即激活剂）主要分为三类分子：
AhR最初因其在对二恶英和其他芳基碳氢化合物等环境毒素作出反应中的作用而被发现。这些污染物是AhR的非常强的激活剂。它们的结合增加了有助于促进其解毒的酶的表达。
肠道细菌，包括各种梭菌属、拟杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属，可以直接将色氨酸转化为称为吲哚的化合物，其中许多结合并激活AhR。
近年来，膳食化合物也被证明可以激活AhR。Indole-3-carbinol(I3C)是一种源自十字花科蔬菜分解的化合物，可以结合并激活AhR。
虽然环境污染物对AhR的慢性激活可能对健康产生负面影响，但肠道代谢物和膳食化合物对AhR的瞬时激活具有许多积极的下游影响。
●肠道AhR激活的诸多好处
规律的、短暂的AhR信号在肠道和整体健康中起着许多重要作用。
1)维持肠道屏障功能
AhR刺激肠道中的先天免疫细胞产生细胞因子IL-22，这是一种促进粘液产生和抗菌肽分泌的信号分子。在称为隐窝的肠道屏障口袋中，AhR还支持干细胞增殖，这对于正常的肠道更新和修复至关重要。
2)调节肠道菌群的组成
缺乏AhR刺激会导致促炎性肠杆菌科的扩张和产丁酸梭菌的减少，这是肠道菌群失调的常见特征。
3)维持肠道免疫细胞群并减少炎症
AhR支持肠道上皮细胞内足够数量的淋巴细胞。它还在将调节性T细胞引导至肠道并支持其抑制炎症的能力方面发挥关键作用。
4)调节肠神经系统和肠蠕动
AhR已被证明在调节蠕动方面发挥作用，蠕动是沿着胃肠道移动食物的肌肉收缩。AhR也可能与损伤后肠神经的再生有关。
5)防止念珠菌和其他肠道感染
AhR激活通过支持IL-22信号传导在维持对酵母白色念珠菌和细菌病原体的定植抗性方面发挥重要作用。
6)支持肺部的免疫防御
肠道AhR在防止其他粘膜表面（如肺）感染方面也起着重要作用。2019年的一项研究发现，抗生素治疗后提高肠道中的AhR活性可显着减少肺部致病菌数量。
7)促进健康的皮肤屏障功能
肠道AhR对于维持皮肤屏障的完整性至关重要。2016年的一项研究发现，从饮食中去除AhR配体会损害皮肤屏障功能，而重新添加AhR激活剂吲哚-3-甲醇可挽救屏障缺陷，即使在老年小鼠中也是如此。
8)激活解毒途径
AhR在许多物质的解毒中发挥作用，包括多环芳烃、霉菌毒素、重金属和雌激素，激活整个身体的解毒途径。
9)保护肝肾功能
来自肠道色氨酸代谢的AhR信号也被证明可以预防非酒精性脂肪肝、酒精性肝损伤和肾纤维化。
10)支持神经系统健康
星形胶质细胞中通过AhR发出的膳食色氨酸代谢物信号已被证明可以限制中枢神经系统的炎症。肠道AhR活性还促进成人神经发生，即新神经元的形成。
AhR信号减少：许多慢性病的一个特征
在多种慢性疾病中观察到肠道AhR活性降低，包括炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌、肥胖、代谢综合征、高血压、动脉粥样硬化、抑郁症、炎症性皮肤病、乳糜泻和多发性硬化症等疾病。
●是什么导致AhR信号减少？
影响因素很多，包括：
改变的肠道微生物群组成通常无法产生已知可激活AhR的化合物，包括色氨酸衍生的吲哚和短链脂肪酸丁酸盐。
色氨酸（细菌吲哚形成的底物）的摄入量减少和/或植物性食物中AhR激动剂的摄入量减少都会减少AhR激动剂的总量。人造甜味剂的消费也被证明会减少AhR信号。
解决这些根本原因始终是恢复AhR活动的第一步。
●增加AhR活性的其他策略
以下是已知会暂时增加AhR活性的其他干预措施的总结。但是需要注意AhR激动剂具有物种特异性和组织特异性作用。它们的效果还取决于浓度，在存在多种化合物的情况下，它们甚至可能相互竞争——因此虽然这里列出了很多可能性，但“厨房水槽”方法并不一定是理想的。
希望在接下来的几年里，我们将看到更多的人体临床试验，以阐明这些疗法中的哪些可能对以AhR缺陷为特征的疾病状态最有帮助。以下信息不能视为医疗建议。
这种化合物由球芽甘蓝、卷心菜、西兰花、花椰菜和芥菜等十字花科蔬菜中的葡糖甘蓝素分解产生，是一种有效的AhR激活剂。
在动物模型中，I3C已被证明可以诱导调节性T细胞的形成、抑制Th17、保护粘液层、增加丁酸盐的产生、上调PPAR-γ并防止结肠炎。还对其潜在的抗癌和抗氧化作用进行了研究。虽然I3C或其衍生物二吲哚基甲烷(DIM)以补充剂形式提供，但较高剂量可能存在风险且人体研究有限，因此最好以整个食物形式食用I3C。
注意：为了最大限度地提高膳食I3C的生物利用度，食用酸菜等生发酵形式的十字花科蔬菜，或在烹饪后加入芥末籽粉（含有黑芥子酶）。
一种短链脂肪酸，是人肠上皮细胞中AhR的直接激活剂。在健康的肠道中，丁酸盐是由膳食纤维的发酵产生的，在较小程度上是蛋白质的发酵。它也以补充形式提供。一定情况下对结肠需要更有针对性。
这种化合物由石榴、覆盆子和黑莓中的鞣花单宁分解产生，已被证明可以通过AhR增强肠道屏障功能。然而，估计只有30-40%的人拥有可以进行这种转化的细菌。尿石素A也可以作为补充剂服用，并且作为食品成分已获得FDA公认的安全状态。
2019年的一项研究发现，在小鼠身上，仅15分钟的UV-B照射就会诱导AhR靶基因在血液和外周组织（包括肠道）中的表达。
该菌株在人乳低聚糖上生长后产生吲哚-3-乳酸，一种AhR的激活剂。它已在婴儿中得到充分研究，可用作婴儿益生菌。该菌株尚未在成人中进行研究。该配方确实含有大量的乳糖和残留量的大豆。
某些乳杆菌菌株已被证明在色氨酸丰富时自然产生AhR激动剂。发现唯一已知可增加AhR活性且可商购的菌株是鼠李糖乳杆菌GG。
但是注意，不建议在使用抗生素期间或之后立即使用基于乳酸杆菌的益生菌，也不建议患有组胺不耐受/肥大细胞活化综合症的人服用。
至少在一项动物研究中，这种细菌或其外膜上的一种蛋白质增加了循环中的吲哚化合物并上调了AhR靶基因。
该药物是炎症性肠病(IBD)的一线治疗药物。这种药物上调PPARgamma和促细胞凋亡和抗增殖作用的能力。有趣的是，美沙拉嗪似乎也能激活AhR。
咖啡提取物，尤其是过滤较少的咖啡，如土耳其咖啡，已被证明可诱导肠上皮细胞中的AhR表达，并在啮齿动物模型中预防结肠炎。
虽然这种化合物的作用通常归因于Nrf2通路，但AhR似乎介导了它的许多保护作用。在喂食西方饮食的小鼠中，萝卜硫素增加了肠道中吲哚乙酸的产生，从而上调了AhR活性。
槲皮素、白藜芦醇和姜黄素都可以通过抑制控制AhR激动剂分解的CYP1A1酶来间接激活AhR。其中，槲皮素在增强AhR信号传导方面最有效。
这种神经递质及其副产物(5-HIAA)也可以通过部分抑制AhR配体的清除来间接激活AhR。这种效果取决于功能正常的血清素运输。
关于反馈调节而不是长期过度刺激AhR的重要性的说明：
这里不能忽略AhR过度刺激的问题。虽然大多数慢性炎症性疾病都以AhR缺陷为特征，但在少数情况下，AhR可能会过度激活，从而产生负面后果。这通常是由于污染物或霉菌暴露、严重病毒感染、或慢性肾病等引起的显着环境毒性。
这些条件的特点是持续的AhR激活，其对基因表达的影响与短暂的AhR激活截然不同。相反，由于某些解毒酶的上调，结合AhR的天然化合物在结合AhR时会被有效代谢。这种负反馈回路确保AhR信号是短暂的。
拥有足够的维生素，尤其B12和叶酸可以防止慢性AhR过度刺激。尽管如此，在某些极端毒性或感染的情况下，短暂的AhR刺激是不提倡的。
●益生菌
益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。
益生菌促进血清素合成
一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。
另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌327，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。
与血清5-羟色胺水平升高一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillusjohnsonii）无细胞上清液，也会导致血清中的犬尿氨酸水平降低，同时肠道IDO活性降低。口服约氏乳杆菌8周后，观察到人血清犬尿氨酸水平下降，色氨酸含量增加的明显趋势。
此前的一项研究还表明，大鼠服用益生菌婴儿双歧杆菌（Bifidobacteriainfantis）会导致色氨酸水平升高，血液循环中的犬尿氨酸与色氨酸比率降低。
这些研究表明，一些属于乳杆菌和双歧杆菌的益生菌物种可能通过抑制犬尿氨酸途径改变宿主色氨酸代谢。
益生菌将色氨酸降解为吲哚化合物
此外，据报道，一些属于乳杆菌的细菌能够将色氨酸降解为吲哚化合物，如IAld、ILA和IAA。
向结肠炎易感小鼠口服3种色氨酸代谢乳杆菌菌株可促进微生物色氨酸新陈代谢芳基烃受体（Ah）依赖性信号传导，从而影响外周色氨酸的有效性。
尽管操纵肠道微生物群影响色氨酸代谢途径的机制尚未完全了解，但以肠道微生物群为靶点可能是调节色氨酸新陈代谢的一种有前途的方法。
●抗生素
口服抗生素能够重塑肠道微生物群的组成和代谢。口服广谱抗生素会导致肠道微生物群耗竭，降低结肠血清素水平，进而延缓小鼠结肠运动。
正如结肠中关键合酶TPH1的下调所证明的，这项研究指出了共生微生物群在调节肠道血清素合成中的可能作用。
据报道，抗生素的微生物操纵会影响犬尿氨酸途径，因为抗生素诱导的微生物群耗竭会导致小鼠和猪的循环色氨酸可用性增加，并降低沿犬尿氨素途径的代谢。
此外，一些研究表明，抗生素诱导的肠道微生物改变也有利于猪体内的微生物色氨酸降解途径。随着循环色氨酸水平的增加，口服抗生素降低了空肠中色氨酸的可用性，并降低了猪大肠中的微生物色氨酸脱羧活性。
此外，口服抗生素会增加猪大肠中吲哚和吲哚化合物的含量。
有趣的是，最近的一项研究表明，回肠末端输注专门针对大肠微生物群的广谱抗生素会导致血液循环中的色氨酸水平降低，并增强微生物色氨酸降解，从而增加大肠中的吲哚水平。与之前的研究结果相反，该研究的发现表明，肠道微生物群在响应抗生素操作而调节色氨酸代谢方面发挥了独特的作用。
●饮食
饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。
高脂肪饮食：抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化，从而影响免疫调节
例如，最近的一项研究表明，高脂肪饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物IAA和色胺，这表明在高脂肪饮食下，微生物色氨酸降解途径可以减弱。
高脂肪饮食增加了Alistipes和Bacteroides的丰度，同时减少了Faecalibacterium。高脂肪饮食增加了致病菌属Alistipes，同时减少了有益菌Parabacteroidesdistasonis，导致小鼠肠道屏障功能受损。
高脂饮食显著增加小鼠肠道的IDO活性，促进色氨酸分解代谢为犬尿氨酸。
在暴露于高脂饮食的情况下，肠道微环境受到影响，随后抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化，特别是吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物被认为是AhR激动剂，在免疫调节中起着关键作用。
配方奶：影响新生猪色氨酸代谢
碳水化合物：影响色氨酸代谢速率
微生物色氨酸代谢的速率可能会受到管腔内营养物质（如碳水化合物）可用性变化的影响。
正如先前的体外研究所证明的，从仔猪粪便中分离出的一株利用色氨酸的细菌使用色氨酸进行细菌蛋白质合成，以可消化碳水化合物（葡萄糖）为底物，而不可消化碳水化合物（低聚果糖）是吲哚产生的底物。
此外，通过添加不可消化的碳水化合物，如低聚果糖和抗性淀粉，增加碳水化合物的可用性，促进碳水化合物代谢，从而增加短链脂肪酸的产量，同时减少色氨酸降解和仔猪大肠中的吲哚化合物。
事实证明，通过盲肠淀粉输注增加大肠碳水化合物的可用性可以抑制微生物色氨酸降解，从而导致大肠和血清中色氨酸水平的增加。
这些研究表明，增加碳水化合物的可用性抑制了肠道中的微生物色氨酸降解，这将进一步影响循环色氨酸库。
相比之下，增加碳水化合物的可用性促进了肠道血清素的合成，这与增加胃肠道传输有关，正如先前在口服多糖的小鼠中进行的一项研究所报告的那样。微生物短链脂肪酸的产生增强可以参与这一过程，因为它们已经被证明可以刺激结肠EC中的血清素释放。
腔内色氨酸可用性是影响微生物色氨酸代谢的另一个直接因素
IDO激活或饮食限制导致的宿主色氨酸耗竭可减少微生物增殖，尤其是乳酸杆菌中的细菌，据报道，其中一些细菌是利用色氨酸的细菌。通过饮食喂养选择性地恢复色氨酸水平导致乳杆菌的扩张，这进一步导致微生物色氨酸代谢的增强，IAld增加。
鉴于色氨酸也会被宿主直接吸收，肠道微生物群、管腔色氨酸可用性和宿主色氨酸代谢之间的复杂串扰需要进一步研究。
富含麦麸的饮食在调节色氨酸代谢物的合成和生物转化中的作用
富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和5-羟基-吲哚-3-乙酸。
色氨酸代谢调节炎症、肠道稳态和大脑功能等。色氨酸可用性和代谢的微生物调节对许多肠脑轴疾病具有重要意义，包括伴有精神疾病的胃肠道疾病，如IBS、IBD，其他具有胃肠道功能障碍的中枢神经系统疾病，如自闭症等。
由于宿主色氨酸代谢直接或间接受肠道菌群调节，许多因素会影响肠道微生物群的组成和代谢，包括饮食、抗生素、益生菌等可以调节肠道微生物群，调节色氨酸的可用性，因此靶向肠道菌群干预是治疗肠脑轴疾病的有前途的方法。
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