1月13日，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》），规范药品上市许可持有人（以下简称持有人）药品上市后变更行为。
这是我国首部专门针对药品上市后变更设置的规范性文件。《办法》紧扣《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》的立法宗旨和有关规定，进行制度衔接，明确了药品上市后变更的管理要求，规定由持有人承担药品上市后变更的主体责任，为药品上市后变更开辟新路径。
明确鼓励依法依规变更改进
“变更是绝对的，企业主动变更和被动变更的情况都有，应该科学合理看待变更。”中国药科大学国家药物政策和医药产业经济研究中心执行副主任邵蓉表示。以浙江省为例，据浙江省药品监督管理局副局长邵元昌介绍，该省2019年共受理企业变更申请1100件。《办法》对药品上市后变更的态度非常鲜明，明确提出鼓励依法依规变更改进。《办法》第三条指出，持有人应主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新设备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。
在药品上市许可持有人制度全面实施背景下，《办法》明确，持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应建立药品上市后变更控制体系，制订实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。《办法》特别指出，药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。对此，江苏省药监局药品安全总监于萌深表赞同：“企业对自己的产品最清楚，对变更也最清楚，理应是变更的主体。”浙江医药股份有限公司副总裁、质量总监朱金林也表示，持有人理应是变更管理的主体。
对变更实施分类管理
在具体实践中，药品上市后变更包括持有人变更、生产场地变更（含持有人内部变更生产场地，变更生产企业等）、生产工艺变更等多种情形。
在之前的法规文件中规定，生产场地变更，企业内部变更生产场地需提交补充申请，委托生产等生产单位变更由省级药品监管部门审批。生产工艺变更，改变影响药品质量的生产工艺的，需报国家药监局药审中心审核批准；对于企业判定不影响药品质量的变更，要求在药品再注册前报省局备案。“之前变更散落在不同的法规中，期待对变更进行统一规范管理。”浙江华海药业股份有限公司总裁助理林丽红表示。
新版《药品管理法》对药品上市后变更管理发生变化。规定持有人可以转让药品上市许可。对药品生产过程中的变更实行分类管理。
《办法》将药品上市后变更分为注册管理事项变更和生产监管事项变更。对于注册管理事项变更，根据法律法规要求和变更对药品安全、有效和质量可控性可能产生影响的风险程度，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更，分别按照《药品注册管理办法》等有关规定经批准、备案后实施或报告。对于生产监管事项变更，按照《药品生产监督管理办法》的有关规定执行。
明晰变更管理路径
在实践中，持有人变更、生产场地变更和生产过程中的变更常常伴随在一起，变更申请路径也不尽相同。《办法》统筹持有人变更、生产场地变更和生产过程中的变更路径，便于持有人实际操作。
《办法》规定，申请变更持有人主体的，受让方应在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药监局药审中心提出补充申请。转让的药品通过药品生产质量管理规范符合性检查，符合产品放行要求的，可以上市销售。
药品生产场地变更包括生产药品企业内部生产场地变更、生产企业变更等多种情形。
允许变更类别调整
《办法》确定了变更管理类别确认的一般原则，即变更管理类别在法律、法规中有明确规定或技术指导原则中已有明确要求的，持有人一般应根据有关规定确定变更类别。由于变更情形千变万化，任何技术指导原则均无法面面俱到。因此，《办法》还指出，变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的，持有人可在充分研究、评估和必要验证的基础上确定变更类别。
持有人仍无法确定变更管理类别的，可与省级药品监管部门进行沟通，省级药品监管部门应在20日内书面答复，意见一致的按规定实施。对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向药审中心提出补充申请。对属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向省级药品监管部门备案。
“对变更实施分类管理的本质是控制风险，变更分类判定并非绝对，办法系统全面，有助于持有人和监管部门共同管理风险。”先声药业董事长任晋生表示。《办法》指出，持有人可以调整变更管理类别。从控制风险的角度出发，持有人降低技术指导原则中明确的变更管理类别，或降低企业变更目录中的变更管理类别的，应与药品监管部门提前进行沟通确认。意见不一致的不得降低变更管理类别。
充分与实际衔接
药品上市后变更无时无刻无处不在，一直在进行。《办法》充分考虑新旧制度衔接，明确新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前，持有人或生产企业按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求经研究、验证证明不影响药品质量的已实施的变更，或经过批准、再注册中已确认的工艺变更，不需按照新的变更管理规定及技术要求重新申报。再次发生变更的，应按现行变更管理规定和技术要求执行，并纳入品种档案。
鉴于实际操作中，各种变更可能同时存在。《办法》在政策解读问答中明确可以合并申报各种变更，也可以分开申报。
针对境外生产药品转境内生产，给予两年过渡期，过渡期内持有人可以仍按照原技术转让程序提交补充申请，也可按照《办法》第10条规定办理。
记者了解到，无论是对变更给予过渡期政策，还是科学看待变更、为合理变更松绑，国内外企业均对新的变更办法充满期待，期待合理的变更政策为医药行业注入新的发展活力。
原公告如下：
国家药监局关于发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年第8号）
为贯彻《药品管理法》有关规定，进一步加强药品上市后变更管理，国家药监局组织制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》，现予发布，自发布之日起施行，此前规定与本公告不一致的，以本公告为准。
各省级药品监管部门应当落实辖区内药品上市后变更监管责任，细化工作要求，制定工作文件，明确工作时限，药品注册管理和生产监管应当加强配合，互为支撑，确保药品上市后变更监管工作平稳有序开展。特此公告。
附件：
1.药品上市后变更管理办法（试行）
2.关于实施《药品上市后变更管理办法（试行）》的说明
3.《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读
4.药品上市许可持有人变更申报资料要求
国家药监局
2021年1月12日
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