创制农药氰烯菌酯新品陆续上市产品结构日趋合理

江苏省农药研究所股份有限公司(以下简称苏研)是由江苏省农药研究所于2003年改制、重组而来。作为建国后首批农药专业研究机构的苏研曾是我国拟除虫菊酯、新烟碱类杀虫剂、二苯醚除草剂的工业化开拓者,为我国农化企业打破国外专利封锁做出过突出贡献,也曾培养一大批研发、管理人才,促进了行业进步,在新农药创制中更是取得了突破性进展。

一、回望苏研人无畏的背影,致敬中国农药研创工作者

1.氰烯菌酯创制经纬再现了新农药创新之难

苏研人能在万千化合物中披沙拣金,最终完成氰烯菌酯创制看似意外,却又在意料之中。

1996年苏研创制室王凤云团队启动新烟碱类杀虫剂的创制研发,以具有杀虫活性的US3551573化合物作为先导化合物进行结构修饰、先后合成了十二个化合物,但苏研生测室对该系列化合物进行生测普筛却发现皆不具有杀虫活性。1997年王凤云团队又以具有杀真菌活性的US4508659化合物作为先导化合物进行新一轮的结构修饰、并再次合成十二个化合物;经生测室生测普筛发现仍无杀菌、杀虫活性。

1999年底南京农业大学研究生栗寒加盟苏研生测室倪珏萍团队,再次对王凤云团队以前合成的二十四个化合物进行扩大病原菌菌株活性筛选,擅长杀菌剂生测试验的栗寒发现其中有几个化合物对小麦赤霉病活性不高,但对多菌灵抗性菌株有一定效果,活性为多菌灵的1/40;禾谷镰刀菌在药剂作用下菌丝生长稀疏,而在多菌灵作用下菌丝生长很茂密;王凤云、栗寒一起分析了有活性的几个化合物结构和活性关系,研判其作用机理与多菌灵不同,可能具有共同的活性基团,可进一步修饰改造。王凤云又陆续合成了十五个化合物供栗寒进行生测筛选,其中编号JS399-4化合物的杀菌活性已提高到多菌灵的1/3,作用特点与此前发现一致;同时还发现部分化合物对小麦白粉病、水稻叶枯病等病原菌有效,但仍未找到具有开发价值的化合物。为保护该类化合物开发权益,苏研于2001年申请了″2-氰基-3-取代苯基丙烯酸酯类化合物、组合物及其制备方法以及在农作物杀菌剂上的应用″专利。

为验证编号JS399-4化合物的室内活性与田间活性是否一致,协助生测室申报江苏省科技攻关项目″高效杀菌剂的研究开发″,王凤云在2001年7月公派出国进修前赶制了编号JS399-4化合物约450克配成制剂由苏研生测室倪珏萍团队进行田间药效验证。一年后心系祖国农药创制研发的王凤云,拒绝加拿大新不伦瑞克大学导师盛情挽留毅然回国继续工作,王凤云与倪珏萍共同研究编号JS399-4化合物在江苏阜宁、滨海进行田间试验结果,得出编号JS399-4化合物在田间防治小麦赤霉病活性与室内生测活性一致,是多菌灵的三分之一,认为有必要对该化合物进行结构修饰研究。

通过对前期合成的化合物进行构效关系分析,王凤云以编号JS399-4化合物为先导化合物再次进行结构优化、合成了39个化合物由生测室刁亚梅进行生测,发现其中一个化合物活性与多菌灵相当,该化合物为编号JS399-4化合物结构叔丁基上的一个甲基被修饰为氰基、色谱归一含量仅75%的混合物,当王凤云通过不同溶剂进行重结晶提纯将含量提高至95%,刁亚梅生测验证却发现生物活性几乎为零;王凤云推断高活性化合物应该是混合物中的杂质,立即对重结晶母液进行柱层析分离提纯,经解析苏研分析室提供的该杂质核磁共振谱图发现存在氨基位移,初步判断为亚氨——基叔丁基甲腈断开产物,王凤云通过合成该杂质交刁亚梅验证,结果其生物活性为多菌灵的3-4倍,该杂质被苏研确定为编号JS399-19化合物。由于编号JS399-19化合物为已知化合物,仅对禾谷镰刀菌具有强烈抑制作用,王凤云又设计合成28个新的化合物进行生测筛选,遗憾的是没有再发现广谱和高活性的化合物。2003年3月王凤云合成500克编号JS399-19化合物供生测室在苏研江宁小麦试验田进行大田药效验证,结果表明编号JS399-19化合物对小麦赤霉病具有较好的防治效果。

苏研于2004年申请了应用专利【防治水稻恶苗病的农药组合物】、【含有化合物2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的杀菌组合物】;同时正式申请将编号JS399-19化合物中文通用名命名为氰烯菌酯,委托南京农业大学周明国教授对氰烯菌酯防治小麦赤霉病应用技术及作用机理进行研究,委托江苏省农业科学院丘陵地区农科所潘以楼教授对氰烯菌酯防治水稻恶苗病进行研究。2005年7月,王凤云在苏研南京江宁铜山农药厂采用氯化工艺合成出150千克氰烯菌酯原药,苏研正式启动氰烯菌酯注册登记及产业化开发进程。

至此,研发团队历经无数次失败,熬过了近6年黎明前的黑暗,终于迎来曙光,最终完成了氰烯菌酯创制过程的第一步,即先导化合物迭代优化。在漫长的氰烯菌酯创制过程中,发生在苏研前辈们身上感人故事,难以只言片语说尽。讲到此处,苏研研发总监马海军郑重其事地对氰烯菌酯的创制者王凤云教授及其团队表示了衷心的感谢,并对所有在农药领域辛勤耕耘的广大科技工作者表示了敬意。

2.苏研为保护氰烯菌酯,全面构建专利″城墙″

截至目前,苏研共申请氰烯菌酯系列专利22项,涵盖化合物、组合物、制备方法、关键中间体、复配、异构体、晶型、应用等多方面的专利保护。持续的研发投入与专利″城墙″的构建,不仅延长了氰烯菌酯的生命周期,也为苏研打下坚实的技术、专利储备,培养了人才,赢得与浙江大学、浙江省化工研究院合作开发新一代创制产品氰烯菌胺的机会。

在中国农药发展史上,氰烯菌酯是首次获得国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)给予作用机理编码和抗性风险编码的新农药。因此作为我国屈指可数的具有自主知识产权的农药创新产品,氰烯菌酯值得进行周密而详尽的专利保护。未来苏研将进一步对氰烯菌酯进行研发、专利申报,通过扩大登记作物范围、拓展新剂型、新应用,来对专利″城墙″的不断加固和维护。

二、氰烯菌酯正被发扬光大,稻麦丰盈农民欢笑不是梦

氰烯菌酯属2-氰基丙烯酸酯类化合物,是破坏细胞骨架和马达蛋白的肌球蛋白-5抑制剂,对镰刀菌属病原菌的菌丝具有强烈的抑制作用,使芽管伸长受到抑制,即呈现出创制过程发现的菌丝生长稀疏的特点,与咪鲜胺、戊唑醇、嘧菌酯等药剂不存在交互抗性。

1.杀菌降毒素,氰烯菌酯有实力更有潜力

在小麦赤霉病防治方面,由于温室效应及秸秆还田导致小麦赤霉病的发生呈西移北进、逐年加重。我国小麦种植面积约3.6亿亩/年,常年发生赤霉病的种植面积约1亿亩/年,造成小麦减产500~750万吨/年。作为小麦赤霉病绿色防控首选药剂的氰烯菌酯能有效降低小麦DON毒素污染水平90%左右,可提高小麦产量10%~15%。农户形象将之归纳为″二高一低″,即防效高、收入高、毒素低。

在水稻恶苗病防控方面,水稻恶苗病是一种种子侵染、全株表现,只能防而不能治的病害;我国水稻种植面积约4.5亿亩/年,常年发生恶苗病种植面积约1亿亩/年。在农业生产上,因多年使用多菌灵、咪鲜胺等药剂防治恶苗病已呈较高抗性,而氰烯菌酯防效优异、与多菌灵、咪鲜胺无交互抗性,亦成为水稻恶苗病防治的首选药剂,实验表明氰烯菌酯苗期防效达96%~98%,分蘖末期防效达96.99%~100%,抽穗期防效为76.05%~98.86%。

氰烯菌酯满足抗药性治理、减量用药和保障食品安全的重大社会需求,尤其对小麦赤霉病的防治大受热捧。自2013年起便成为小麦主产区政府招标采购项目上的″常客″。氰烯菌酯上市十年已在稻麦生产上创造社会效益近百亿元,成为我国民生工程中的″座上宾″。另外氰烯菌酯已在草莓上获得登记,用于防治草莓枯萎病。

2.五大板块齐发力,新苏研未来更美好

与时俱进的新苏研是集农药研发、生产销售为一体的科技型企业,拥有创制研发、登记检测、生产销售、信息服务、国际贸易五大业务板块。总部和研发中心位于南京经济技术开发区恒竞路31-1号,原药和制剂的生产基地位于南京江北新区长丰河269号、盐城滨海沿海工业园悦海路,试验基地位于江苏句容、六合。

如果说改制前苏研的农药研究、创制主要是为国争光。那么改制后的苏研就要为社会、为企业创造价值。苏研人清醒地认识到只有创制出更多更好的产品,才能谈得上企业的核心竞争力,从而形成良性循环。

关于氰烯菌酯的未来,苏研研发总监马海军教授表示虽然氰烯菌酯系列产品早已是年营收过亿元的大单品,但苏研仍将再接再厉开展氰烯菌酯在小麦、玉米茎基腐病,小麦、花生根腐病、水稻穗腐病等方面的研究。随着苏研氰烯菌酯新产品的陆续上市,氰烯菌酯的产品结构将更趋合理。

五十多年前,苏研肩负″为新中国农药之崛起″的历史使命成立,数十年后的今天,新苏研将秉承″创新、绿色、开放、共赢″的理念向更高、更广的方向迈进,为我国农药减量使用、食品安全、环境安全做出更大的贡献。

THE END
1.204个农药产品拟批准,杀虫剂数量遥遥领先2024年11月28日,第十届全国农药登记评审委员会第16次执行委员会议审议通过的申请登记的204个农药产品、67个登记变更农药产品相关信息予以公示。 此次公示的204个农药产品,其中国内正式登记189个,仅限出口登记15个。189个国内正式登记中,原药8个,制剂181个,其中低毒https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI1MjMyMDA3NA==&mid=2247524955&idx=1&sn=a1c19687be92b3d79c4a8ca1c5faaa34&chksm=e8b499cfa30d88dde8187f24a3305bd4b18d4112c73154e0c5a6ac7c966c53c8dbb7a7fd077f&scene=27
2.新型农用化学配制品专利专利摘要:披露了一种固体组合物,其包含A至少一种呈固体形式的农药P,其中农药P是水不溶性的,并且其中农药P不包含任何磺酰脲除草剂;B至少一种烷基多糖苷,C水溶性载体。 专利权项:1.一种固体组合物,其包含A至少一种呈固体形式的农药P,其中农药P是水不溶性的,并且其中农药P不包含任何磺酰脲除草剂,B至少一种https://leshan.lotut.com/patent/6749909f03f9cd1bd0174b6d.html
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4.首个贝莱斯芽孢杆菌专利产品在国内登记——微生物农药市场大有可为因为一年可种植6茬生菜,病虫害防控问题一直是头等大事。“这几年来,合作社为了保证生菜的质量安全,使用微生物农药来防治病虫害,尤其是连续五六年试验、示范的贝莱斯芽孢杆菌专利产品,对防治生菜的白粉病、枯萎病和根腐病效果明显。”胡继山说。 2016年,卢志军博士从海南田间植物根际分离获得了贝莱斯芽孢杆菌优良菌种https://www.chinacoop.gov.cn/news.html?aid=1731776
5.江苏省农药研究所自主知识产权产品呋喃虫酰肼9月上市呋喃虫酰肼是江苏省农药研究所股份有限公司自主开发的专利杀虫成分,为国家十五期间重点科技攻关项目,更是中国为数不多的自主知识产权产品杀虫剂。 忠臣牌10%呋喃虫酰肼悬浮剂自获得登记,即被列为全国农技推广服务中心重点推广产品、2007年农业部水稻高毒杀虫剂四大替代产品之一(氟虫腈、阿维菌素、呋喃虫酰肼、毒死蜱https://www.191.cn/m/index.php?c=read&tid=261563
6.中央一号文件发布在即,这只创新农药股究竟如何?界面新闻农药制剂产品营收占比相对保持稳定,基本在25%左右,其中毒死蜱制剂和噻唑锌制剂(为公司专利产品,国内无同类产品)营收均为10%左右,三唑磷制剂和二甲戊灵制剂为公司非重点产品营收占比很低。 公司农药原药产品主要为毒死蜱原药,受毒死蜱禁令(美国等国家禁止或限制使用毒死蜱)及行业大势影响,2015、2016年公司农药原药营收https://www.jiemian.com/article/2741643.html
7.中国农药行业发展趋势及十四五产销需求预测报告20212.2.1 全球农药企业竞争现状分析 (1)全球农药企业并购历程 (2)全球农药企业竞争格局 (3)全球农药企业市场份额 (4)全球农化领先企业竞争现状 2.2.2 全球农药区域竞争现状分析 (1)全球农药区域竞争格局 (2)全球农药销售额区域占比 2.2.3 全球农药产品竞争现状分析 https://blog.csdn.net/hsiti/article/details/121472627
8.中国化学农药行业市场发展动态及前景方向分析报告2024(2)中国化学农药新兴技术融合应用 1)中游应用 2)下游应用 2.4.4 中国化学农药行业科研投入状况 (1)行业整体的科研经费投入及强度 (2)行业内代表性企业的研发力度及强度 2.4.5 中国化学农药行业科研创新成果 (1)中国化学农药行业行业专利申请 (2)中国化学农药行业行业专利授权 https://zhuanlan.zhihu.com/p/4557764426
9.数印智能—微生物农药创制产业化和产品应用的创智平台中国发明专利 ZL200910196287.9 《一种用于防治植物病害的微胶囊剂及其制备方法与应用》 中国发明专利 ZL201711070320.4 《一种假单胞菌制剂的制备方法、制剂产品及其应用》 中国发明专利 ZL201910371977.7 专利微生物农药产品 Patented microbial pesticide products https://www.shsyzn.com/
10.远大控股:现有中生菌素产品生产工艺生产装备等发明专利11项实用新公司专注生物农药、立足抑杀菌农药市场、主营中生菌素产品,获得中国农业生产资料流通协会评定为AAA级信用,拥有中生菌素母药发明专利。中生菌素是国家科技成果重点推广项目,该项目于1999年获农业部科技成果二等奖,2006年获国家科技进步二等奖。现有中生菌素产品、生产工艺、生产装备等发明专利11项、实用新型专利14项、注册https://finance.eastmoney.com/a/202203182314705275.html
11.施立松~巴斯夫专利产品过量的使用化肥、冲施肥,加上农药的残留导致土壤酸化严重。 对于板结严重地块,一亩地用了300克施立松,撒施后大水漫灌。地里的水消退后,地表明显可见密密麻麻的气孔,龟裂少了很多。 与对照相比,新生的毛细根特别多,根系发达,长势旺盛。 大店镇观摩会上,农民朋友们对产品非常认可。 https://www.meipian.cn/1qt1orgv
12.浅谈农药晶型专利——吡唑醚菌酯晶型专利讨论及两起药物晶型正是因为农药加工过程除了助剂影响之外,无定型产品与晶型产品的影响不断加大,才导致农药领域在化合物专利后,也开始出现晶型专利。 吡唑醚菌酯 谈到晶型对农药加工的影响,就不能不提到吡唑醚菌酯的晶型IV专利。 我们都知道巴斯夫在中国申请了吡唑醚菌酯的化合物专利,专利号:ZL95194436.3,这个专利在2015年6月20日就已https://www.shentaihuagong.com/html/jsfw/xydt/1040.html
13.封云涛1.苹果树主要害虫化学农药协同增效技术及产品研发(主持) (国家重点研发计划项目)(NO:2016YFD0200505-1)(2016.01-2020.12) 2.苹果树重要害虫精准快速选药技术及产品研发(主持) (国家重点研发计划项目)(NO: 2016YFD0200501-10)(2016.01-2020.12) 3.果树主要害虫精准选药及减量化施药技术研究(主持) http://zbxy.sxau.edu.cn/info/1027/1049.htm
14.中国农药市场十八般武艺目前在中国农药产品中违反规定最普遍的一项就是扩展登记作物和防治对象。按农业部规定农药产品对每一个应用作物都必须进行登记,但是由于登记费用太高,周期太长,而市场又需要产品具有多种适用作物和防治对象,于是众多的厂家就以单“下锅”,市场需求什么,我就写什么。现在70%的厂家中70%的产品不同程度存在着扩展登记的https://www.360doc.cn/article/8793207_190940565.html
15.国外专利过期农药公司剖析.ppt(Nufarm)杀虫剂产品 Nufarm 杀虫剂产品 代表4 % Nufarm收入 大量的发展机遇,抓住机会,快速发展 投资印度Excel Crop Care India 获得吡虫啉,毒死蜱,硫丹,丙溴磷 杀虫剂主要目标市场包括:美国,巴西,阿根廷,印度等 在制剂和混剂上做足文章 纽发姆(Nufarm)杀虫剂战略 大批专利到期的农药将给非专利农药公司增加许多https://max.book118.com/html/2016/1003/56710025.shtm
16.涉农药专利案件Bolar例外参考适用的法律思考┃乾成研究该案中涉案专利“杀节肢动物的邻氨基苯甲酰胺”保护即将到期,由于涉案专利产品氯虫苯甲酰胺在农药界具有较高知名度和广泛的市场应用,在涉案专利到期前,陆续有中国农药企业申请氯虫苯甲酰胺进行农药登记,从而引发系列专利侵权诉讼。 本文结合我国农药产业的特点和实际状况,对专利案件中不视为侵权条款的法律适用问题,作出http://www.zwcmm.com/sys-nd/93.html
17.浅谈农药晶型专利——吡唑醚菌酯晶型专利讨论农药剂型博客正是因为农药加工过程除了助剂影响之外,无定型产品与晶型产品的影响不断加大,才导致农药领域在化合物专利后,也开始出现晶型专利。 吡唑醚菌酯 谈到晶型对农药加工的影响,就不能不提到吡唑醚菌酯的晶型IV专利。 我们都知道巴斯夫在中国申请了吡唑醚菌酯的化合物专利,专利号:ZL95194436.3,这个专利在2015年6月20日就已https://pesticide.blog.sohu.com/322804205.html