2019年11月16至20日，国际协调理事会（ICH）在新加坡举行会议。达成的关键里程碑事件是采用正式通过了ICHQ12新指南《医药产品生命周期管理的技术和监管考量》（ICH进程的第四步）。包括两个附件在内的ICHQ12新指南是ICH质量指南Q8至Q11的补充。ICH表示，Q12旨在“促进制药行业的创新和持续改进，并且加强质量保证和产品的可靠供应，包括全球供应链调整的前摄性规划”。
为确保采用标准化的方式，该指南定义了批准后“化学、制造与控制（CMC）”变更分类、既定条件（EstablishedConditions，EC）、批准后变更管理方案（Post-ApprovalChangeManagementProtocols，PACMP）、产品生命周期管理（ProductLifecycleManagement，PLCM）概念的。该指南特别强调了注册审评（RegulatoryAssessment）和GMP检查之间的关系。
在ICH网站上发布Q12指南及其附件最终版之后，下一个阶段将是在ICH各地区实施ICHQ12。但是，必须全面修订地方法规（特别是在欧盟，例如，欧盟变更法规），Q12的概念才能得到全面贯彻。在美国，ICHQ12指南与既定法律框架完全兼容。
11月4日，加拿大卫生部和美国国家局（FDA）在渥太华举行了ICH联合公众咨询会，参会官员在会上简要介绍了20多份ICH指南的进展。六个月前，即今年6月，在ICH大会会议于阿姆斯特丹召开前，美国国家局与加拿大卫生部曾一同主办前次联合公众咨询会。
加拿大卫生部治疗产品部心脏病、过敏和神经科学局局长利奥·布锡莱勒（LeoBouthillier）介绍了14个正在进行的主题和工作领域。
一些重大主题包括：
指南/工作项目
主题
状态
E17培训材料
多区域临床试验
在ICH网站7个培训模块可用
M7(R2)
评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险
M7附录——专论草案预计2020年发布
M7问与答文件预计2019年底发布
M10
生物分析方法验证
预计2020年11月出最终指南
Q3C(R8)
残留溶剂指南的维护
预计在2019年底之前出针对3个新溶剂的指南草案
Q3D(R1/R2)
元素杂质指南的维护
预计2019年底之前出附录草案
Q13
原料药和制剂的连续制造
预计2020年6月出第二步草案
Q2(R2)/Q14
分析规程开发和Q2(R1)分析规程验证的修订
预计2020年6月出指南草案
未来可能合并两指南
Q11问与答培训材料
起始物料的选择与论证
最近已在ICH网站发布
M8专家工作组
电子通用技术文件(eCTD)
为eCTDv4更新材料和文件
在2019财年，美国国家局共向全球成品药制造企业签发了81封警告信，达5年之最（自2018年10月至2019年9月），签发给配药或药房制剂的警告信不在此统计之列相比之下，签发给原料药I制造企业的警告信在2017财年达到峰值之后，在2019财年数量已降至5年前水平。
如下图所示，这81封警告信中，46封发给美国企业、11封发给中国企业（含1家台湾企业）、12封发给印度企业。这表明cGMP合规不仅是中国和印度企业面临的挑战，美国本土药企也一样面临挑战。
与前几年一样，对过去12个月中警告信内容的分析显示出类似情况：最常见的GMP违规行为涉及每个制药公司理应遵守的基本要求。下图说明了警告信中缺陷项引用频率最高的美国联邦法规第211部分（cGMP）中的章节，前五名分别为：
以下是引用违反第211.165节检验与放行销售以及第211.166节稳定性试验的一些实例：
你公司未制定检验方法，并且未将检验方法的准确性，灵敏性，专属性和重现性文件化（21CFR211.165（e））。
在放行销售之前，你公司未验证用于检验制剂中活性成分含量的分析方法。对于同一个活性成分分析，你们的笔记本和高效液相色谱报告包含不同的仪器参数。
在放行之前，你公司没有对每批药品进行适当的实验室检验，以确保符合成品最终质量标准，包括每种活性成分的特性和规格（21CFR211.165（a））。
你公司放行了非处方（药，但未执行任何最终成品检验，包括但不限于活性成分的特性和规格……
……你们检验了用于……的…批某原料药，所有结果均报告为合格。但是，在国家局检查中……，我们要求在我们观察下复测相同的批次，所有复测结果均为超标结果。
你公司未建立并遵守适当的书面检验计划以评估药品的稳定性特征，并且以使用此类稳定性检验结果来确定适当的贮藏条件和有效期（21CFR211.166（a））。
你公司未实施长期室温稳定性试验来支持你们非处方药的有效期。
你公司没有一个适当的稳定性试验计划来证明你们非处方药的化学特性在标示的整个有效期内保持可接受。例如，你们的稳定性试验计划未涵盖非处方药中活性成分的含量测定。
参考资料：
12月3至4日，在美国弗吉尼亚州阿灵顿市召开了2019年美国国家局与医疗保险和医疗补助服务中心（FDA/CMS）峰会。今年会议讨论重点包括：
美国国家局新药办公室运营副主任库什布·夏尔马（KhushbooSharma）介绍了2019年美国新药审批情况，包括处方药用户付费法案第六期实施情况以及2019年的新药批准工作回顾，并展望了2020年将实施的新药监管现代化工作。
2019财年，药品评价和研究中心批准了45个新分子实体，包括23个罕见病用药。45个获批新药中有32个为优先审评。约有一半的新分子实体用于治疗罕见病。具体为：
值得注意的是，2019年11月我国百济神州开发的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂泽布替尼（Brukinsa）获得美国国家局加速批准，用于治疗套细胞淋巴瘤。这是获得美国批准的首个中国原研抗癌药。这一突破不但体现了中国医药公司创新药研发能力的进步，也是中国监管机构进行改革，与国际标准接轨的成果。在支持泽布替尼获批的两项临床试验中，在中国进行的名为BGB-3111-206的多中心2期临床试验数据与全球性2期临床试验数据一起支持泽布替尼的加速获批。
另外，药物主文件中所包含的信息一般可在医疗器械（例如，上市前批准）和兽药（例如新兽药申请）的上市前提交中引用。虽然该指南重点在于上述向CDER和CBER提交的申请资料，但美国国家局相信该指南的内容将有助于其它主文件持有人向国家局提交符合最新要求的完整主文件。
该指南意在澄清美国国家局关于应当包括在下述申请以及对这些申请类型的重新申请中的设施信息的要求：初始新药申请、简略新药申请、初始生物制品许可申请、修订、增补、“化学、制造与控制CMC”增补。
该指南阐述在申请资料中包含或撤销拟注册的商业设施和研发设施、设施信息在申请资料中的适当位置，以及申请资料中应包含的设施信息类型等问题。在FDA-356h表设施信息章节涵盖恰当和完整的设施信息的申请资料，将会降低发补（InformationRequest，IR）、拒绝立卷（RTF）和拒收（RTR）的频率，提高申请资料审评流程的效率。该指南阐述了初始申请和增补申请资料中所有设施信息放置位置的建议。
该指南适用于依据《公众卫生服务法案》第351条许可的生物制品许可申请（BLA）产品，包括按该类产品监管的体外诊断产品，以及依据《联邦食品、药品与化妆品法案》按照新药申请或简略新药申请上市（或待上市）的制剂。该指南适用于所有制造场地，包括依照合同履行职能的设施。
在11月18日，《联邦公报》（FederalRegister）正式出版前，美国国家局宣布计划撤销4件新药申请的批准（见下表），因为新药申请持有人未根据法规要求（21CFR第314.81条）向国家局提交年度报告。国家局指出，国家局已与这些公司联系，但这些公司屡屡未能提交所要求的报告。
年度报告旨在为国家局提供有关前一年可能会影响药物安全性、有效性或标签的更多信息。年度报告还必须简要描述申请人由于新信息而已采取或打算采取的行动，例如，提交标签补充，在标签上添加警告或发起新研究。
申请号
药品
持有人
NDA014217
MAOLATE(氯苯甘油醚)片剂,400mg
PanAmericanLaboratories,LLC,4099Highway190,Covington,LA70433.
NDA018663
CHYMODIACTIN(木瓜凝乳蛋白酶)注射剂,4,000单位/瓶和10,000单位/瓶
ChartMedical,Inc.,c/oRenascentMedical,Inc.,9600GreatHillsTrail,Suite150West,Austin,TX78759.
NDA020530
IONTOCAINE(肾上腺素和利多卡因盐酸盐)外用液，0.01mg/ml;2%
Iomed,Inc.,2441South3850West,SuiteA,SaltLakeCity,UT84120-9941.
NDA021504
LIDOSITE外用系统:LidoSitePatch(盐酸利多卡因和肾上腺素外用离子电渗贴片)10%/0.1%andLidoSite控制器
Vyteris,Inc.,13-01PollittDr.,FairLawn,NJ07410.
值得注意的是，其中3个产品均为“老”产品，于1965年至1995年获得批准。“Lidosite”属于较新的申请，于2004年获批。
在过去数周，国家局陆续发布了常见的胃灼烧治疗用非处方药和处方药（雷尼替丁和尼扎替丁）中已知杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）检出情况。国家局已发起调查，以确定这些药品中出现该杂质的原因，并为使用这些药品的患者和消费者提供信息。作为该调查的一部分，国家局已要求制造企业在实验室自行检验雷尼替丁和尼扎替丁中NDMA含量，并寄样品给国家局，由国家局科学家检验。
2019年12月04日，国家局宣布已要求雷尼替丁和尼扎替丁制造企业扩大NDMA检验以涵盖所有药品批次，检验之后方可提供给消费者。如果检验显示NDMA超过可接受日摄入限度（对于雷尼替丁，限度为96ng/天或杂质浓度0.32ppm），则制造企业必须通知国家局，并且不得将该批次放行。
国家局将继续与企业和全球药监机构合作，确定这些药品中NDMA出现的原因，并已开发和发布了雷尼替丁中NDMA的多个检验方法。科学家已确认在一般胃内环境下雷尼替丁不会形成NDMA。但是还需要进一步调查，对雷尼替丁和尼扎替丁在人体内行为进行全面测试，目前已有对此进行研究的计划。目前已有证据证明当存在雷尼替丁或尼扎替丁时，亚硝酸的存在与体内NDMA的形成有关联。鉴于此，希望继续使用这些药品的消费者应考虑限制摄入含亚硝酸的食物，例如，加工过的肉制品、防腐剂（例如亚硝酸钠）。
消费者可考虑使用其它已批准用于同类症状的非处方药。国家局对Pepcid（法莫替丁）、Tagamet（西米替丁）、Nexium（埃索美拉唑）、Prevacid（兰索拉唑）和Prilosec（奥美拉唑）等替代药品的检验显示不含NDMA。
12月18日，国家局提醒患者和医疗专业人员格伦马克制药公司（GlenmarkPharmaceuticalInc.）自愿召回雷尼替丁片（规格150mg、300mg）处方药，因为它们可能含有不可接受水平NDMA。
美国国家局了解到其它国家报告在一些二甲双胍糖尿病药品中含有低水平NDMA。根据所获得的信息，在美国境外发现的NDMA水平处于一些食物和水中自然存在的范围内。虽然美国以外的一些药监机构可能会召回一些二甲双胍药品，但这次目前暂无二甲双胍召回影响到美国市场。美国国家局正在调查美国市场的二甲双胍是否含有NDMA，以及其水平是否超出可接受日摄入限度（96ng）。美国国家局也将与企业合作，对在美销售的二甲双胍样品进行检验，如果发现其中NDMA水平较高，将建议酌情召回。如果调查后召回二甲双胍，国家局将及时为患者和医疗专业人员提供更新信息。
二甲双胍是一种用于控制二型糖尿病患者高血糖的处方药。患者应持续服用二甲双胍以保持糖尿病受控。对于患有这类严重疾病的患者来说，如果不与医护专业人员沟通即停止服用二甲双胍，可能有危险。国家局建议处方医生在临床适合时继续使用二甲双胍，因为调查仍在进行，并且目前无以相同方式治疗的替代药品。
12月17日，欧洲药品管理局（EMA）宣布与欧洲合作伙伴、国际合作伙伴发起一项试点项目，以加强对人用无菌药品制造企业现场检查的合作。该项目的启动基于从类似合作项目（即原料药国际现场检查项目）中获得的成功经验。
由此可见，场地主文件、验证主计划、产品质量回顾是无菌制药企业应对国外检查应重点准备的三大核心文件。
参与机构列表
澳大利亚
药品监管局（TGA）
加拿大
卫生部（HC）
欧洲
欧洲药品管理局
法国
国家卫生与药品安全局（ANSM）
日本
医疗器械与药品局（PMDA）
英国
药品与医疗产品监管局（MHRA）
美国
食品与药品管理局（FDA）
世界卫生组织（WHO）
通过各参与方药监机构的相互依赖，已证明国际检查合作有利于改进对制造企业的监管，最大限度利用全球检查资源，减少重复检查，以及增加全球被检查场地的覆盖率。已发布的《人用无菌药品制造企业药品生产质量管理规范检查国际合作试点计划》规定了该项合作的目标、范围和一般原则。
GMP要求列表
检查机构
GMP要求
澳大利亚国家局（TGA）
《欧洲药典》或《英国药典》或《美国药典》
国际药品认证合作组织（PIC/S）药品生产质量管理规范（GMP）
加拿大卫生部（HC）
食品与药品法规
食品与药品法案
法国国家局（ANSM）
《欧洲药典》
《欧洲药品法》第四卷
日本国家局（PMDA）
药品与医疗器械法案
药品生产质量管理规范部长令
《日本药典》
国际药品认证合作组织（PIC/S）指南
英国国家局（MHRA）
欧洲药品管理局（EMA）
《国际药典》
世卫技术报告系列（主要的GMP文本：第986号技术报告附件二（2014年版）及支持性指南
美国国家局（FDA）
《食品、药品与化妆品法案》
《公共卫生服务法案》
《美国联邦规章典》（CFR）
第7356.002A/M号《符合性程序》
上表显示，对目的国药典要求的遵守是必备条件之一。
2019年11月，欧盟药品检查数据库（EudraGMDP）发布了华北制药河北华民药业有限公司的不符合通报，不符合情况如下：
根据欧洲药品质量管理局（EDQM）检查计划，于2019年9月2日至6日执行了此次检查。检查范围为无菌头孢噻肟钠（CEP2014-197）。检查共发现31条缺陷，其中2条关键缺陷，5条重大缺陷。另有一条缺陷被认为与注册资料（CEP2014-197/头孢噻肟钠，无菌）不一致。
关键缺陷与无菌制造操作有关（103车间，C线）：无菌制造设施中的微生物环境监测和无菌消毒剂的配制、灭菌和使用。
查出重大缺陷的领域是：质量保证（上次EDQM检查后整改与预防措施的落实）；文件记录控制；无菌内包材的准备和处理；电子记录和签名；制造区域和设备。
参与检查的欧盟成员国药监局（NCA）采取或提议的措施：
欧洲药品质量管理局（EDQM）网站更新了2019年下半年被采取措施的CEP证书。其中暂停12个CEP证书，原因分别为：“应持有人的要求暂停，因为暂时没能力在批准的条件下生产”、“GMP不符合性”，以及“未能满足认证程序的要求”，其中涉及两家中国企业。因违反GM合已被EDQM撤销CEP证书的企业有两家。详见下表：
暂停的CEP证书
应持有人的要求暂停，因为暂时没能力在批准的条件下生产
日期
品名
CEP编号
2019-11-5
水杨酸甲酯
CEP2004-060
由于不符合GMP
2019-11-21
苯酰甲硝唑
CEP2007-056
无菌头孢噻肟钠
CEP2014-197
无菌头孢呋辛钠
CEP2014-021
由于不满足CEP认证的条件
2019-8-11
盐酸雷尼替丁
CEP2001-228
2019-10-30
CEP2007-320
2019-10-11
CEP1996-102
CEP2000-342
CEP2002-075
CEP2017-068
2019-9-19
CEP2004-057
2019-7-3
格列吡嗪
CEP2008-210
被撤销的CEP
物质名称
2019-11-14
红霉素
CEP2009-267
富马酸比索洛尔
CEP2013-342
CEP程序《认证方针文件和指南》集中有两个指南不再符合当前实践，因此，EDQM做了修订。这两个指南均适用于CEP认证程序工作人员。今年7月，发布了更新版：
该文件描述了参与CEP认证程序的部门和人员要满足的要求。
该文件包含认证过程中所有工作人员的行为准则。
包含以下修订：
总体上，这些修订内容清楚地规范和确保审评员和检查员的独立性，以避免利益冲突。
12月13日欧洲药典委员会拟修订药用物质通项（第2034篇）。该提议是基于2019年4月2日欧洲委员会第C(2019)2698号转引和欧洲药品管理局于2019年9月发起的审查依据第EC726/2004号法规第5(3)条进一步提出的，旨在指导上市许可持有人如何避免在人用药中出现亚硝胺杂质。
因此，欧洲药典药用物质通项将进行修订，以在“生产”章节涵盖对制造工艺进行风险评估的要求，并实施控制策略用于检测和控制亚硝胺杂质。
鉴于此变更的影响，欧洲药典委员会拟将这些要求应用于所有药用物质，并征求欧洲药典用户的意见，包括以下范围：
修订后的通项将发布在第32.1期在线版欧洲药典草案中，以征求公众意见，时限为2020年1月至3月。如果未收到响应，所拟修订将被认为是可接受的。
12月6日，欧洲药品管理局（EMA）发布新闻稿称EMA已知晓在欧盟境外的少数二甲双胍糖尿病药物中发现了痕量的N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质。
欧盟地区的患者应继续正常服用二甲双胍药物。得不到足够的糖尿病治疗的风险远远超过在检验中发现的低水平NDMA可能产生的影响。医护专业人员应提醒患者控制糖尿病的重要性。
10月，世卫发布了新版《数据完整性指南》（征求意见稿）。数据治理与数据完整性（DI）是确保从药品生产和控制期间所获数据和信息的可靠性的重要因素。这些数据和信息应完整，同时应可归属、清晰、同步、原始和准确，一般称为符合“ALCOA”原则。
近年，在各类药品质量管理规范（GMP、GCP和GLP）检查中，数据完整性、文件记录管理实践方面的缺陷数量大大上升。可能的原因包括：（1）过于依赖人员操作，（2）使用了未进行恰当管理和验证的计算机化系统，（3）未充分审核和管理原始数据与记录。
降低此类风险需要有质量风险管理（QRM）、控制策略和科学合理原则。控制实例包括但不仅限于：
10月18日，世卫修订了用于支持已通过预认证的制剂或原料药的活性药用成份主文件变更指南，修订内容如下：
世卫更新了2019下半年通过预认证的原料药和制剂名单。其中中国企业如下：
参考号
名称
申请人
原料药
WHOAPI-363
洛匹那韦
上海迪赛诺化学制药有限公司
2019-06-11
WHOAPI-350
地瑞那韦(乙酸盐)
浙江江北药业有限公司
2019-06-19
WHOAPI-261
吡喹酮
绍兴民生医药股份有限公司
2019-12-19
制剂
MA131
双氢青蒿素哌喹，薄膜包衣片剂，40mg/320mg
桂林南药股份有限公司
2019-11-19
MA139
双氢青蒿素哌喹，分散片40mg/320mg
MA140
双氢青蒿素哌喹，薄膜包衣片剂，80mg/640mg
MA141
双氢青蒿素哌喹，分散片20mg/160mg
RH089
米非司酮+米索前列醇，片剂，200mg+200mcg
华润紫竹药业有限公司
完整名单：
2019年6月，国际标准化组织发布了ISO22519：2019《纯化水和注射用水预处理和生产系统》，详细说明了纯化水（PW）和注射用水（WFI）预处理和基于膜处理的生产系统的设计、材料选择、构造和运行。由于原水类型可能有多种的，因此提出了不同的组件和配置。提供了一个决策矩阵，为不同类型的原水提供指导。一些重要章节包括：
对两种类型的洁净室和洁净区规定了性能测试：具有单向流的洁净室和具有非单向流的洁净室，均涵盖三种状态：竣工、静态和动态。
该文件提供了用于确定性能参数的测试方法、推荐的测试设备和测试程序。如果测试方法受洁净室或洁净区类型的影响，则建议采用其他程序。
对于某些测试，建议采用几种不同的方法和设备以适应不同的最终用途。客户和供应商之间可以通过协议使用本文中未包含的替代方法。替代方法不一定需要提供等效的测量。
国际制药工程协会（ISPE）与美国注射剂协会（PDA）于10月7日联合发布了《改进制药设施质量文化指南》，该指南识别了质量体系、质量文化的具体方面，并且建议了一些工具、技术和流程。
12月国际制药工程协会（ISPE）发布了《ISPE良好实践指南：空调系统和工艺设备空气过滤器》，旨在为制药行业过滤器的选择、应用、标准、测试以及操作和维护提供参考，是《ISPE良好实践指南：空调（HVAC）系统指南》的补充。
2019年12月，欧洲化学工业协会下属的活性药用成份委员会发布了《起始物料供应商第三方审计问与答》文件。涵盖以下问题的解答：
注：RSM全称“registeredstartingmaterial”，注册的起始物料。
国际药品认证合作组织于11月11-12日在日本富山举行了会议，随后发布了2020年工作计划。
PIC/S将与欧洲药品管理局（EMA）的检查员工作组紧密合作，以进一步修订PIC/SGMP指南。通常，PIC/S根据EMA-PIC/S联合磋商程序通过检查员工作组的专家参与该工作。2020年，将继续以下修订工作：
GMP指南
第一章
制药质量体系
第四章、附录十一
文件、计算机化系统
附录一
无菌医品
附录二
人用生物药活性成分&成品
附录四、五*
兽用医疗产品和生物制品
编号
PE005-3
PI008-3
PI019
PI020
修订PIC/S血液设施GMP指南（PE005-3）
PIC/S血浆设施和血浆仓库检查指南（PI008-3）
PIC/S源血浆设施场地主文件（PI019）
PIC/S血浆仓库场地主文件（PI020）
PE010-4
PIC/S医疗场所医用产品GMP（在注射用营养剂（TPN）总指南中增加附录）
PI006-3
修订PIC/S验证主计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证和清洁验证
PI007
无菌工艺验证建议
PI011
PIC/S受监管的GXP环境下计算机化系统GMP
PI013
PIC/S检查报告
PI023-2
QC实验室检查备忘
PI030-1
API检查备忘
PI049
PI050
PIC/SGMP/GDP环境下数据管理和完整性优良规范指南
数据管理和数据完整性备忘
PIC/S数据完整性系统特定指南备忘：Chromeleon7色谱数据系统和服务器/客户系统
PI052
PI053
共用设备交叉污染备忘
共用设备交叉污染检查备忘
HBEL暴露限和HBEL问与答备忘
关于Intertek天祥集团
Intertek是全球领先的全面质量保障服务机构，始终以专业、精准、快速、热情的全面质量保障服务，为客户制胜市场保驾护航。凭借在全球100多个国家的1,000多家实验室和分支机构，Intertek致力于以创新和定制的保障、测试、检验和认证解决方案，为客户的运营和供应链带来全方位的安心保障。