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2024.02.23湖北
1.线粒体简介
线粒体是至关重要的细胞器，仅次于细胞核，是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP，为细胞提供生命活动所必须的能量。
通过氧化磷酸化线粒体将碳水化合物，脂质和氨基酸分解代谢的代谢过程相互连接起来，此外，线粒体是尿素合成、血红素合成和类固醇生成过程中的重要通道。线粒体能够通过线粒体（mtDNA）和核基因组编码的蛋白质的催化活动来完成这些高度多样化但又相互关联的生化过程。蛋白质组分析已经确定，线粒体蛋白质组由近1000种不同的蛋白质组成，其中除13种外都来自于核基因。
2.线粒体基因组
人线粒体基因组（mtDNA）全长16569个碱基对（bp），不与组蛋白结合，是裸露环状双链DNA分子,外环为重链(H链)，富含鸟嘌呤，内环为轻链(L链)，富含胞嘧啶。
mtDNA分为编码区与非编码区。
mtDNA编码区包括37个基因，分别编码了13种多肽链、22种tRNA和2种rRNA。其中，H链编码12种多肽链、12SrRNA、16SrRNA和14种tRNA，而L链仅编码1种多肽链和8tRNA。13种多肽链都是呼吸链中氧化磷酸化酶复合体的亚基，只有复合物Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）完全由核基因编码。编码区序列保守，不同种系间75%的核苷酸具有同源性，线粒体基因组各基因之间排列较为紧凑，无内含子，非编码区很少。
3.线粒体DNA的复制
mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点(0H）与L链复制起始点(OL）相隔约2/3个mtDNA。复制起始于控制区L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物,在DNA聚合酶作用下，合成一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环,故此种DNA复制方式称D-环复制。随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴露,L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。当H链合成结束时，L链只合成了1/3，此时mtDNA有两个环：一个是已完成复制的环状双链DNA,另一个是正在复制、有部分单链的DNA环。两条链的复制全部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分子分离。新合成的线粒体DNA是松弛型的，约需40分钟成为超螺旋状态。
摘自课本《医学遗传学》
与核基因组的复制过程一样，线粒体基因组的复制除了需要所有功能的酶之外，还需要有足够的dNTPs池（poolofdNTPs）。线粒体的核苷酸库与细胞质的核苷酸库是分开的，它们几乎完全通过核苷酸抢救的途径获得。线粒体中的核苷抢救涉及胸苷激酶2（由TK2基因编码）、脱氧鸟苷激酶（由DGUOK基因编码），以及核苷单磷酸激酶（NMPK）和核苷二磷酸激酶（NDPK）家族的酶。
线粒体DNA是由DNA聚合酶复制和修复的，该聚合酶被认定为mtDNA聚合酶γ（polγ），其亚单位由核基因组编码。人类polγ是一个异构复合物，由一个140kDa（p140）催化亚单位和两个55kDa（p55）促动亚单位组成。p140催化亚单位是由POLG基因编码的。p55过程性亚单位由POLG2基因编码。POLG基因位于染色体15q26.1，由23个外显子组成，产生两种交替剪接的mRNA，两者编码相同的1239个氨基酸的蛋白质。POLG2基因位于染色体17q23.3，由11个外显子组成，编码一个485个氨基酸的蛋白质。
polγ的p140催化亚单位含有5′→3′DNA聚合酶、3′→5′外切酶和5′-脱氧核糖-5-磷酸裂解酶（5′dRP裂解酶）活动的活性位点。POLG编码酶的dRP裂解酶活性与POLB（polβ）编码酶的活性相似，后者是在碱基切除修复（BER）过程中参与去除核DNA中消旋（没有核碱基连接的核糖）位点的主要酶。碱基切除修复是参与核DNA碱基病变修复的主要途径，它通过一系列的反应发生，导致碱基病变的地方出现消减位点（5′-脱氧核糖-5-磷酸盐）。5-脱氧核糖-5-磷酸（dRP）残基随后通过dRP裂解酶活性的作用或通过DNA修复聚合酶活性的置换被清除。mtDNA聚合酶全酶的p55亚单位通过增加与DNA的整体结合亲和力，使全酶具有较高的加工能力。
DNA聚合酶γ在mtDNA复制过程中与许多额外的蛋白质活动共同发挥作用。这些额外的蛋白质包括线粒体拓扑异构酶（由TOP1MT基因编码）、TwinklemtDNA螺旋酶（由TWNK基因编码）、线粒体RNA聚合酶（mtRNAP;由POLRMT基因编码），RNaseH1（由RNASEH1基因编码），线粒体单链DNA结合蛋白（mtSSB；由SSBP1基因编码），和DNA连接酶3（由LIG3基因编码）。其他已被证明对线粒体基因组的维护至关重要的活动包括多功能线粒体转录因子A（由TFAM基因编码）。线粒体基因组维护5′→3′外切酶1（由MGME1基因编码），去除DNA和RNA中5′悬空瓣的瓣膜内切酶1（由FEN1基因编码），以及DNA复制螺旋酶/核酸酶2（由DNA2基因编码）。MGME1、FEN1和DNA2编码的蛋白都与mtDNA碱基切除修复（BER）途径有关。DNA2编码蛋白还通过其刺激polγ活性的能力和与Twinkle的共定位参与mtDNA的复制。
与核DNA复制类似，mtDNA复制需要polγ能够获得RNA引物的自由3′-OH。参与mtDNA复制的引物酶活性最初被认为只是POLRMT基因所编码的mtRNAP蛋白的功能，它负责mtDNA的转录（见下一节）。然而，最近的实验表明，引物酶超家族的另一个成员，即引物酶聚合酶（PrimPol）在mtDNA复制和维持过程中也是至关重要的。
与核DNA复制类似，Polγ启动H链合成涉及到向现有RNA引物的3′端添加核苷酸。在人类线粒体中，RNA引物的出现频率非常低。如上所述，引物的合成涉及POLRMT和PRIMPOL编码蛋白的活动。从OH开始合成后，复制在大约2.5kb后暂停，允许链的转换。第二条链的合成，即滞后链，从OL原点的RNA引物开始。
AHS的症状在2至4岁的儿童中变得明显。AHS有三个特征，包括顽固性癫痫、精神运动性退步和肝脏疾病。AHS的其他症状包括共济失调和神经病变。神经病变可导致反射异常或消失，肌肉张力减弱，并逐渐加重，导致失去控制肌肉运动的能力。一些患有AHS的人失去了走路、坐着或喂食的能力。
共济失调神经病谱（ANS）包括以前被称为线粒体隐性共济失调综合征（MIRAS）和感觉性共济失调神经病变构音障碍和眼球麻痹（SANDO）的疾病。患有ANS的人通常会出现共济失调和神经病变。ANS的神经病变被归类为混合型，因为它同时涉及感觉和运动障碍。感觉神经病变导致手臂和腿部麻木、刺痛或疼痛，而运动神经病变则导致肌肉运动障碍。大多数ANS患者还表现为严重的脑功能障碍并患有癫痫发作。ANS的其他症状包括眼球麻痹（眼部肌肉无力）、眼睑下垂（眼睑下垂）、肌阵挛（不自主抽搐）、偏头痛、失明、抑郁症和肝病。
肌阵挛性癫痫肌病感觉共济失调（MEMSA）是一种症状首次出现在年轻成年人身上的疾病。MEMSA最初被称为脊髓小脑共济失调伴癫痫（SCAE）。MEMSA的症状通常开始于小脑共济失调的发生。反复发作（癫痫）后来才发展起来，并经常与肌阵挛一起发生。MEMSA患者也可能表现出脑病和肌病。
肌-脑-肝病谱（MCHS），顾名思义，是一种与肌肉、大脑和肝脏病变有关的疾病。MCHS的症状从几个月大的孩子开始出现，直到3岁左右。母婴健康院的常见症状包括发育迟缓、丧失以前获得的运动技能、肌病、发育迟缓或智力功能恶化，以及肝脏疾病。母婴健康院的代谢问题包括由于血清乳酸的积累导致的代谢性酸中毒和肾小管酸中毒。儿童还可能出现胰腺炎、反复呕吐和听力损失。
4.线粒体基因的转录
人类线粒体基因组的转录是由核POLRMT基因编码的线粒体RNA聚合酶（mtRNAP）的功能。
TFB1M编码的蛋白具有两种活性。TFB1M的主要功能是SAM依赖性腺嘌呤二甲转移酶活性，使线粒体12SrRNA的保守茎环发生甲基化。TFB1M编码的蛋白的这一功能控制着线粒体蛋白质的合成。尽管TFB1M蛋白已被证明在体外与TFAM和POLRMT相互作用，但没有体内证据表明线粒体转录调节是该蛋白的一个功能。
TFAM基因位于染色体10q21.1，由9个外显子组成，产生两种交替剪接的mRNA，编码两种不同的蛋白异构体。
TFB2M基因位于染色体1q44，由8个外显子组成，编码一个396个氨基酸的蛋白质。
线粒体RNA聚合酶能够自行识别启动子，但需要TFAM和TFB2M编码蛋白的活动，以使启动子区域融化为单股。mtDNA的L链包含一个被确定为LSP的单一转录启动子。H-链被认为有两个转录启动子，被确定为HSP1和HSP2。然而，所谓的HSP2启动子的实验证据还没有被证实。LSP和HSP1的序列在D-环区的一端紧密相连。这种并列允许mtRNAP、TFAM和TFB2M复合体在相同的情况下启动两条链的转录。TFAM与线粒体DNA结合，在LSP转录起始位点上游14-35bp之间。TFAM的结合通过招募POLRMT和TFB2M到该部位来促进转录起始复合物的组装。TFB2M的主要功能是融化启动子并稳定开放的启动子复合物。
从LSP的转录产生一个单一的多克隆RNA，编码NADH脱氢酶的第6亚单位和8个tRNAs。mtDNA的H链的转录也产生一个多克隆的mRNA，在这种情况下编码12个多肽、两个rRNA和其余（14）个tRNA。由HSP1启动子指导的转录起始点位于苯丙氨酸tRNA（tRNAPhe）。H-链转录也是mtRNAP、TFAM和TFB2M蛋白的功能。
在转录之后，L链和H链的多聚RNA被加工成单独的tRNA、rRNA和mRNA分子。然而，有两个双链的mt-mRNA，一个编码MTND4和MTND4L蛋白，另一个编码MTATP6和MTATP8蛋白。所有的线粒体mRNA分子，不包括MTND6mRNA，都经过聚腺苷酸化（大约添加50个腺嘌呤残基），与核基因组编码的mRNA的转录后处理相似。然而，mt-mRNA的聚腺苷酸化是由MTPAP基因编码的线粒体聚腺苷酸聚合酶（mtPAP）进行的。mt-mRNAs的聚腺苷酸化的一个独特特征是，在这些mRNAs中，有7个加入了polyA尾巴，完成了UAA终止密码子。像它们的细胞质对应物一样，mt-tRNAs在不同的核苷酸上被修饰，并在其3′末端添加了CCA三核苷酸。在所有的mt-mRNAs中，翻译起始密码子都在5′端或在5′端几个核苷酸内。
控制mtDNA转录启动的机制并不完全清楚，但可能包括对代谢需求的感应，如ATP水平和激素的影响。在线粒体中已经发现的转录因子包括甲状腺激素受体、RXR和p53。尽管在线粒体中检测到了这些转录因子，并且在mtDNA中存在适当的反应元件，但目前还没有直接证据表明这些转录因子是mtDNA转录所必需或需要的。有报道说，p53与线粒体中的polγ相互作用，以应对DNA损伤。
对线粒体转录终止的控制最初被清楚地证明是针对从HSP1开始的转录。HSP1转录单元的终止被证明是由线粒体转录终止因子1（mTERF1）介导的，该蛋白由MTERF1基因编码。mTERF1蛋白以序列特异性的方式与位于tRNALeu基因3′端的28bp元素结合，mTERF1也能导致在LSP启动的转录终止。
5.线粒体基因组衍生的RNA翻译
线粒体蛋白质合成机制被称为mitoribosome，与核编码基因的翻译机制一样，由两个不同的亚单位组成。小核糖体亚单位（mt-SSU）是一个28S复合体，大亚单位（mt-LSU）是一个39S复合体。每个亚单位包含一个rRNA，mt-SSU中的mtDNA编码的12SrRNA和mt-LSU中的mtDN编码的16SrRNA。线粒体蛋白的标准命名法是使用MRP（线粒体核糖体蛋白）的名称，后面的L代表大亚单位蛋白，S代表小亚单位蛋白，类似于细胞核糖体蛋白的命名法。
对mt-LSU的蛋白质含量进行了更严格的研究，目前估计至少有51种不同的蛋白质，其中至少有8种来自mtDNA。目前对mt-SSU蛋白质含量的估计是大约30种不同的蛋白质。
mitoribosome和细胞膜核糖体之间存在一定程度的结构保守，即有一个典型的A位和一个P位。目前还没有证据表明mitoribosome是否包含一个E位点，如在细胞核糖体中发现的E位点。与mitoribosome功能有关的一个明显区别是，它只负责合成定位在线粒体内膜（IMM）的疏水蛋白，这些蛋白以共同翻译方式插入IMM。
线粒体基因组的22个tRNA基因代表了线粒体mRNAs（mt-mRNA）翻译所需的全部tRNAs。与之相比，核基因组编码的tRNA基因组至少有30个。线粒体tRNAs在反密码子与密码子的相互作用中表现出更大程度的摆动，反密码子中的5′-U可以与密码子3′位置的四个核苷酸中的任何一个进行碱基配对。与核基因组密码子相比，线粒体基因组的翻译密码子也有一些明显的差异。蛋氨酸tRNA（met-tRNAmet）的一个子集变得甲酰化，类似于细菌翻译启动的启动子fmet-tRNAmet的甲酰化，正是这个fmet-tRNAmet池起到了启动mt-mRNAs的翻译的作用。甲酰化反应是由线粒体蛋氨酸-tRNA甲酰转移酶催化的，该酶由MTFMT基因编码。
在mt-mRNAs的翻译过程中，启动子fmet-tRNAmet可以识别AUG、AUA或AUU作为翻译起始密码子，以纳入蛋氨酸，而AUA和AUU在核基因组编码的mRNAs中编码Ile（I）。除了替代的起始密码子，在mt-mRNA中，密码子UGA用于Trp（W）的结合，而这是核基因组编码的mRNA的终止密码子。另外，在核基因组编码的mRNA中编码Arg（R）的密码子AGA和AGG在两个mt-mRNA的翻译终止中起了作用。
与细胞膜中的翻译启动类似，线粒体蛋白质的合成也需要启动因子。然而，细胞膜的翻译启动是由许多蛋白质控制的，而线粒体蛋白质合成的启动仅由两个蛋白质控制，它们被确定为线粒体启动因子2和3（mIF2和mIF3）。mIF2（由MTIF2基因编码）作为与GTP的二聚体复合物，其作用是招募fmet-tRNAmet到mt-SSU。在与fmet-tRNAmet:mIF2:GTP接触之前，mt-SSU与mIF3结合，禁止过早启动。当fmet-tRNAmet:mIF2:GTP和起始密码子之间发生积极的相互作用时，mt-LSU被招募到复合物中，蛋白质的合成就可以开始了。
线粒体蛋白质合成的延伸涉及后续氨基酸进入线粒体的A位。每个氨基酸都被带到核糖体上，带电到适当的tRNA上，就像细胞质翻译延伸一样。在线粒体翻译中，氨基酸-tRNA通过与线粒体延伸因子mtEF-Tu（由TUFM基因编码）的相互作用而被帮助到A位，该因子与GTP复合。氨基酸-tRNA与适当的密码子相互作用后，GTP被水解，mtEF-Tu：GDP被释放。功能性的mtEF-Tu:GTP的再生是由确定为mtEF-Ts（由TSFM基因编码）的鸟嘌呤核苷酸交换因子催化的。
肽键的形成是由mt-LSU的肽基转移酶中心进行的，类似于细胞膜核糖体中的肽键形成。肽键形成后，驻留在P位的游离tRNA通过一个与细胞核糖体中发生的类似的转移过程被移除。延伸因子mtEF-G1（由GFM1基因编码）催化tRNA的释放和mitoribosome的移动，从而使肽基tRNA停留在P位，自由A位停留在下一个密码子上。
所有13种线粒体蛋白的翻译终止都是在被识别为mtRF1a的终止因子识别到适当的终止密码子后发生的，该终止因子由MTRFL1（线粒体翻译释放因子1like）基因编码。这个基因是所谓的，因为它被证明与MTRF1（线粒体翻译释放因子1）基因编码的蛋白质相似，该基因最初被认为是线粒体翻译的翻译释放因子。预测MTRF1编码蛋白的活性是基于其与细菌翻译释放因子的氨基酸相似性，然而，后来发现它在线粒体翻译终止中没有功能。
在九个单克隆的人类mt-mRNA中，终止密码子UAA被用于终止，在两个双克隆的mt-mRNA中，终止密码子UAG被用于终止。在编码MTCO1蛋白的mt-mRNA中，利用的终止密码子是AGA，在编码MTND6蛋白的mt-mRNA中，终止密码子是AGG。然而，这两个mt-mRNA的实际终止过程涉及一个-1（减一）的帧移，即在AGA和AGG之前的U导致识别一个UAG密码子作为实际的停止密码子。这一过程由MRPL58编码的单独的释放因子来推动。MRPL58编码的蛋白最初在某些结肠癌中被发现，并被命名为未成熟结肠癌转录物1（ICT1）。
6.线粒体导入核基因组衍生的蛋白质
由核基因组编码的线粒体蛋白在细胞质中被翻译，然后这些蛋白被专门的识别和运输蛋白和复合物导入到线粒体中。线粒体蛋白的导入和定位是由前体蛋白中的特定氨基酸序列控制的。这些序列不仅将蛋白质定位于线粒体，而且还确保个别蛋白质正确地分布在四个线粒体区间：线粒体外膜（OMM）、膜间空间（IMS）、线粒体内膜（IMM）和基质。
除了线粒体基因组编码的蛋白质，线粒体蛋白质也是在细胞膜中合成的。预定进入线粒体的蛋白质具有类似于ER靶向蛋白的前导肽的前序。将这些蛋白质转移到线粒体中的适当位置需要特定的伴侣和运输复合体。在线粒体外膜的水平上，运输过程涉及一个被称为线粒体外膜转运酶（TOM）的复合物。TOM由几个蛋白质组成，它们是线粒体目标蛋白的受体，并构成了TOM的通道本身。
含有适当前序的线粒体前体蛋白最初被Tom20识别，然后它们在导入前与Tom22相互作用。其他线粒体蛋白是疏水性的前体，含有一个完整的靶向序列，被Tom70识别。无论是被Tom20或Tom70识别，这两类线粒体蛋白都是通过Tom40通道进口的。许多嵌入线粒体外膜的蛋白质，如Tom20和Tom70，被称为信号锚定蛋白。这些蛋白通过N端序列嵌入外膜，并将其C端结构延伸到细胞膜。其他类别的外膜锚定蛋白有一个C端跨膜结构域，被称为尾部锚定蛋白。凋亡调节蛋白Bcl-2家族的蛋白是线粒体尾锚定蛋白家族的成员。
膜间空间（IMS）的蛋白质通常是小型可溶性蛋白质，通过线粒体IMS进口和组装（MIA）途径进口。MIA途径的独特之处在于，它将蛋白质的进口过程与进口蛋白质的折叠和氧化结合在一起，并在此过程中形成内部二硫键。IMS蛋白中的二硫键的引入是由一种被确定为Mia40的蛋白催化的，它作为伴侣和被确定为生长因子的巯基氧化酶，是肝脏再生的增强剂（由GFER基因编码；是酵母Erv1酶的人类同源物）。人类的Mia40蛋白是由含有卷曲螺旋结构的4（CHCHD4）基因编码。
线粒体蛋白向内膜和线粒体基质的运输涉及被确定为线粒体内膜易位酶的复合物，即TIM。与TOM一样，TIM复合物也是由中心通道形成的蛋白质组成。负责基质靶向蛋白的TIM包含Tim23（由TIMM23基因编码）蛋白，它与Tim17一起是主要通道蛋白。通过TIM23介导的TIM运输的蛋白质在其N端含有一个两性螺旋，这与TOM运输一样，被称为前序。TIM23复合物包含几个额外的蛋白，如调节通道开放的Tim50和调节对接功能的Tim21。含有适当前序的基质蛋白在运输过程中会被蛋白分解掉。
线粒体内膜蛋白也包含一个TIM识别的前序。然而，多通整体内膜蛋白是通过被识别为TIM22的TIM复合物插入膜中的。TIM22复合物的中心通道是由TIMM22基因编码的Tim22蛋白产生的。Tim22蛋白被称为载体易位酶。与TIM23复合物一样，TIM22复合物由另外几个亚单位组成，如Tim12、Tim18和Tim54。通过TIM22复合物插入线粒体内膜的功能上最重要的蛋白质是代谢物转运体，如SLC25A10基因编码的二羧酸转运体。
7.线粒体氧化磷酸化的复合体
通过线粒体电子传输组件的电子流是通过几个酶复合体进行的，这些酶复合体被确定为复合体I、II、III和IV。电子主要从细胞膜NADH到线粒体NADH进入运输链，但也可以由琥珀酸（到线粒体FADH2）或由甘油磷酸穿梭通过线粒体FADH2提供。
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除了NADH、琥珀酸和CoQ外，该途径的所有成分都是线粒体内膜的整体蛋白，其辅助因子发生氧化还原反应。NADH和琥珀酸可溶于线粒体基质中，而CoQ是一个小的、可移动的载体，在复合物I和II的初级脱氢酶和细胞色素b之间转移电子。虽然拥有移动性，但由于其疏水特性，CoQ也被限制在膜相中。
如上图所示，线粒体电子运输蛋白被聚集成多蛋白复合体，称为复合体I、II、III和IV。在复合物I中，组成NADH脱氢酶活性的七个蛋白质亚单位都是由线粒体基因组编码的。其余的亚单位都是在核基因组内编码的。复合物II的所有亚单位都是由核基因组编码的。复合物III的细胞色素b是该复合物的唯一线粒体基因组编码的亚单位。在复合体IV中，组成细胞色素c氧化酶的三个亚单位分别由线粒体基因组编码，其余的亚单位在核基因组中编码。除两个亚单位外，所有ATP合成酶的亚单位都由核基因组编码，而ATP合成酶6和ATP合成酶8的亚单位则由线粒体基因组编码。
除了每个氧化磷酸化复合物的核心蛋白亚单位外，还有许多装配因子需要确保每个复合物的正确形成。装配因子在这些复合物的功能形成中的重要性可以通过几个基因的突变而导致的线粒体脑肌病来证明。例如，GRACILE综合征（生长迟缓、氨基酸尿症、胆汁淤积、铁超载、乳酸中毒和早期死亡）是由BCS1L基因的突变引起的，该基因是复合物III的正常组装所必需。所谓BCS1L（BCS1-like）基因，是因为它是酵母菌bsc1基因的人类同源物。BCS1L编码的蛋白是ATP酶AAA家族的成员。
复合物Ⅰ又称NADH：CoQ氧化还原酶（也称NADH-泛醌氧化还原酶或NADH脱氢酶），由NADH脱氢酶与FMN作为辅助因子，加上至少有一个铁硫中心的非铁蛋白组成。复合物I负责将电子从NADH转移到CoQ。后者转移的ΔEo′为0.42V，对应于转移电子的ΔG′为-19千卡/摩尔。由于其高度的自由能变化，电子通过复合体I的流动足以驱动ATP的合成。
哺乳动物复合物I中总共有45个蛋白亚单位。在这45个蛋白质中，38个来自核基因组，7个来自线粒体基因组（mtDNA）。复合物I的组织结构是这样的：一部分复合物嵌入线粒体内膜，其余复合物突出到线粒体基质中。复合物I由14个核心亚单位蛋白组成，其中7个来自线粒体基因组，还有30个编外（或附属）蛋白，所有这些都是由核基因组编码的。除了核心亚单位和编外亚单位，复合体I包含一个FMN分子和八个铁硫（Fe-S）簇。除了复合物I的蛋白亚单位外，至少有九个已知的复合物组装因子蛋白需要正确组装复合物I。尽管通过与人类疾病有关的突变已经确定了九个编码复合物I组装因子的基因，但有证据表明，复合物I的功能组装可能需要多达25个组装因子。这九个特征化的组装因子编码基因是NDUFAF1、NDUFAF2、NDUFAF3、NDUFAF4、NDUFAF5、NDUFAF6、FOXRED1、NUBPL和ACAD9基因。
复合物I的脱氢酶活性负责将NADH氧化成NAD+，包含NDUFV1、NDUFV2和NDUFS1亚单位（其中ND指的是NADH脱氢酶）。复合物的氢化酶活性将电子转移到泛醌（辅酶Q），由NDUFS2、NDUFS3、NDUFS7和NDUFS8亚单位组成。复合物I的质子转运模块（称为核心）包含所有七个mtDNA编码的蛋白质。
复合物IⅡ最常被称为琥珀酸脱氢酶（TCA循环酶），也被称为琥珀酸：CoQ氧化还原酶或琥珀酸：泛醌氧化还原酶）。复合物II由四个蛋白亚单位组成，所有四个亚单位都是线粒体内膜的整体膜蛋白。复合物II的所有四个亚单位都由核基因组编码，基因为SDHA、SDHB、SDHC和SDHD。电子流经复合体II的ΔEo′约为0.05V，对应的电子转移的ΔG′为-2.3千卡/摩尔，这不足以驱动ATP合成。电子流经复合物I和复合物II的自由能的差异，说明了一对来自NADH并传递给氧的电子支持产生2.5（通常报告为3）当量的ATP，而来自琥珀酸的两个电子仅支持产生1.5（通常报告为2）当量的ATP。
还原后的CoQ（CoQH2）在膜的脂质阶段扩散，并将其电子捐给复合物III，其主要成分是被称为细胞色素b（由MT-CYB基因编码）和c1（由CYC1基因编码）的血红素蛋白和一种非血红素铁蛋白，被称为里斯克铁硫蛋白（由UQCRFS1基因编码）。复合物III被称为泛醌-细胞色素c氧化还原酶或CoQ-细胞色素还原酶，通常被称为细胞色素bc1复合物。复合物III由11个蛋白亚单位组成，除细胞色素b外，所有这些亚单位都是由核基因组编码的。MT-CYB、CYC1和UQCRFS1编码的蛋白构成复合物III的电子传递中心。与血红蛋白和肌红蛋白的血红素不同，所有细胞色素的血红素铁参与电子传输的循环氧化反应，在氧化（Fe3+）和还原（Fe2+）形式之间交替进行。从复合物III到复合物IV的电子载体是最小的细胞色素c（分子量12,000；由CYCS基因编码）。细胞色素c从线粒体释放到细胞膜是线粒体诱导凋亡途径的主要触发因素。
复合物III运作中的另一个重要蛋白是BCS1L基因（BCS1-like：被确定为BCS1的酵母基因的人类同源物）所编码的组装因子。BCS1L基因的突变导致了被称为GRACILE综合征的致命性疾病（GRACILE:生长迟缓、氨基酸尿症、胆汁淤积、铁超载、乳酸中毒、早期死亡）。另一种由BCS1L基因和MT-CYB基因突变导致的疾病被称为Bjrnstad综合征。
复合物Ⅳ也被称为细胞色素c氧化酶（COX），包含被称为细胞色素a和细胞色素a3的血蛋白，以及含铜的蛋白质，在电子通过复合物转移到分子氧的过程中，铜经历了从Cu+到Cu2+的转变。复合物IV由总共13个蛋白质亚单位组成。氧是最终的电子接受体，水是氧还原的最终产物。复合物IV的催化核心是由线粒体基因组（mtDNA）编码的蛋白质MT-CO1和MT-CO2以及细胞色素a和细胞色素a3组成。另一个mtDNA编码的蛋白MT-CO3是复合物中的一个结构蛋白。
复合物IV的其他10个亚单位由核基因组编码，被确定为COX基因（COX4、COX5A、COX5B、COX6A、COX6B、COX6C、COX7A、COX7B、COX7C和COX8）。COX6A和COX7A基因编码组织特异性异构体（COX6A1和COX6A2；COX7A1和COX7A2），H（心脏）型表达于心脏和骨骼肌（COX6A2和COX7A1），L（肝）型表达于非肌肉组织（COX6A1和COX7A2）。COX4蛋白有两种异构体，分别由COX4I1和COX4I2基因编码。有一种睾丸特异性的COX6B的异构体（确定为COX6B2）。COX基因的突变是导致氧化-磷酸化缺陷的最常见原因。
线粒体ATP的合成过程是通过ATP合成酶复合物的活动进行的，该复合物通常被称为氧化磷酸化的复合物V。ATP合成酶是一个多亚单位复合物，形成两个功能域，分别是Fo和F1域。F1域位于线粒体的基质中，Fo域位于线粒体内膜。Fo复合物由一个称为c环的环状结构组成，该结构由至少8个相同的蛋白质副本（C蛋白）组成。
Fo复合体的其他成分（各一个副本）是被识别为A（a）、B1（b1）、D（d）、F6和O（通常被识别为寡霉素敏感性干扰蛋白，OSCP）的亚单位，它们共同构成复合体的外围柄。F0复合物的其他蛋白亚单位包括E（e）、F2（f）、G（g）和A6L蛋白，它们各自横跨线粒体内膜。所有编码ATP合成酶复合物成分的核基因都是ATP酶5家族的成员。
人类有三个编码c环C蛋白的基因。ATP5G1基因编码C1蛋白，ATP5G2基因编码C2蛋白，ATP5G3基因编码C3蛋白。B1亚单位由ATP5F1基因编码。D亚单位由ATP5H基因编码。F6亚单位由ATP5J基因编码。O亚单位（OSCP）是由ATP5O基因编码的。E亚单位由ATP5I基因编码。F2亚单位（有时被认为是f亚单位）由ATP5J2基因编码。G亚单位由ATP5L基因编码。另一个基因ATP5L2编码一个与G亚单位有关的蛋白，被确定为G2。Fo复合体的两个亚单位由线粒体基因编码，即A和A6L亚单位。A亚单位由MT-ATP6基因编码，A6L亚单位由MT-ATP8基因编码。F1复合物是由三个拷贝的α和β亚单位以及一个拷贝的γ、δ和ε亚单位组成。α亚单位是由ATP5A1基因编码的。β亚单位由ATP5B基因编码。γ亚单位由ATP5C1基因编码。δ亚单位由ATP5D基因编码。ε亚单位由ATP5E基因编码。
8.线粒体的动态：聚变和裂变
线粒体是动态的细胞器，在广泛的代谢和生理条件下，任何给定的细胞中的线粒体的数量和大小都会经历一个不断变化的状态，增加和减少。线粒体的变化涉及到被定义为融合和裂变的过程。融合和裂变都需要对基本的细胞过程进行微调，如产生ATP和活性氧，ROS。
正如融合一词所暗示的，线粒体融合是指两个原本不同的线粒体合并（融合）成一个的过程。线粒体融合的过程包括将原来两个不同的线粒体的内膜（IMM）和外膜（OMM）整合到新的单个线粒体的IMM和OMM中。线粒体融合的生理和代谢意义在于，它允许线粒体之间交换内容，使有缺陷的线粒体获得mtDNA和氧化磷酸化途径的基本成分。
人类细胞（以及其他哺乳动物）中的线粒体融合是由确定为mitofusin1、mitofusin2和视神经萎缩1的蛋白质介导的。mitofusin1由MFN1基因编码，该基因位于染色体3q26.33，由19个外显子组成，编码一个741个氨基酸的蛋白质。mitofusin2由MFN2基因编码，该基因位于染色体1p36.22，由20个外显子组成，产生两种交替剪接的mRNA，两者都编码相同的757个氨基酸的蛋白质。MFN2基因的突变与夏科-玛丽-托斯病2A2型（CMT2A2）和遗传性运动和感觉神经病变VI有关。
视神经萎缩1蛋白由OPA1基因编码，该基因位于3q29染色体上，由32个外显子组成，产生10个交替剪接的mRNA。最初被定性的视神经萎缩1编码mRNA由29个外显子组成，编码一个960个氨基酸的前蛋白。OPA1基因的某些突变导致常染色体显性疾病，称为视神经萎缩1型，这是一种视神经病变的形式，导致进行性双侧视神经退化。在其他情况下，已知OPA1基因的杂合突变与不同于视神经的病变有关，包括共济失调、感音神经性耳聋、慢性进行性外眼角膜病、轴索性感觉运动多发性神经病和线粒体肌病。
mitofusin是大型蛋白质，两次跨越线粒体外膜，导致N端和C端都呈现在细胞质中。米托福因在两个线粒体之间形成同源多聚体和异源多聚体复合物。一旦米托夫辛蛋白形成这些复合物，GTP的水解使线粒体膜融合。
然而，在融合过程之前，膜中的心磷脂通过磷脂酶D（PLD）的作用被水解为磷脂酸。OPA1蛋白被拴在面向膜间空间的线粒体内膜上。从这里开始，OPA1介导的GTP水解促进了线粒体内膜的融合，这一功能也需要mitofusin1的活性。
线粒体裂变是指一个线粒体被分成两个不同的线粒体的过程。这是一个关键的过程，主要发生在细胞周期中，以确保产生的子细胞包含与母细胞相同或非常相似的线粒体数量。线粒体裂变对于线粒体复制和通过有丝分裂（线粒体自噬）过程清除受损线粒体也很重要。
Drp1被招募到线粒体外膜涉及线粒体外膜的几个整体膜蛋白。这些蛋白是线粒体裂变因子（Mff）、线粒体裂变蛋白1（Fis1）和两个根据分子量确定的线粒体动力学（MiD）蛋白，MiD49和MiD51。线粒体裂变因子由MFF基因编码，该基因的突变是导致线粒体和过氧化物酶体裂变2（EMPF2）缺陷导致的常染色体隐性脑病的原因。
一旦开始与线粒体外膜相互作用，Drp1蛋白就会多聚，形成一个完全包裹线粒体表面的结构。GTP水解的能量被用来将线粒体捏成两个较小的线粒体。dynamin2蛋白（由DNM2基因编码）在裂变过程中发挥了作用，它在Drp1的作用下促进线粒体的进一步收缩。Drp1促进线粒体裂变的能力由其在Ser616ansSer637处的磷酸化状态控制。
细胞周期蛋白依赖性激酶1/环蛋白B（CDK1/环蛋白B）在Ser616处对Drp1进行磷酸化，促进有丝分裂期间线粒体裂变。PKA介导的Drp1在Ser637处的磷酸化干扰了其向线粒体裂变位点的转移，并促进Drp1从线粒体上脱离。另一方面，钙敏感磷酸酶calcineurin介导Drp1中Ser637的去磷酸化，导致Drp1被招募到线粒体，从而促进线粒体分裂。
Drp1活性的另一个重要调节器是其O-GlcNAcylation状态。将GlcNAc附着在Thr585和586上会导致对Ser637的磷酸化能力降低，并促进Drp1从细胞膜向线粒体膜的转移。
9.线粒体自噬(Mitophagy)
自噬（来自希腊语，意思是"自食其果"）代表了高度调节的途径，通过这些途径，细胞成分可以被降解和回收，作为在能量压力和营养饥饿时期支持细胞生存的一种手段。自噬的三种主要途径已被描述出来。
微观自噬是指溶酶体直接吞噬一小部分细胞膜的途径。伴侣素介导的自噬（CMA）代表了伴侣素针对选择性底物在溶酶体中降解的途径。
宏观自噬（最常见的就是指自噬）是指细胞质细胞器被封存在被称为前自噬体或吞噬体（也被称为隔离膜，IM）的膜隔间内的途径。
触发自噬的信号通路的核心调节器是Ser/Thr激酶mTOR（雷帕霉素的机械性靶点），它是mTOR复合体1（mTORC1）和mTORC2蛋白复合体的主要组成部分。mTORC1是含有mTOR的主要复合物，调节细胞对生长因子信号的反应、营养剥夺和各种形式的细胞压力。
当mTOR被各种不同的生长因子受体激活时，自噬被抑制。刺激mTOR活性的上游信号蛋白包括Ser/Thr激酶、PKB/AKT、PI3K和MAPK系列激酶的几个成员。在能量耗尽的条件下，如营养饥饿，主代谢调节激酶AMPK被激活，它磷酸化并抑制mTOR，从而促进自噬的诱导。肿瘤抑制因子p53也可以在遗传毒性压力条件下通过抑制mTOR的活性激活自噬。
UNC基因代表了在圆线虫C.elegans中发现的一个大型基因家族，这些基因一旦发生突变，就会导致不协调的运动活动。人类的ULK1蛋白与酵母的ATG1蛋白功能相似。ULK1（或其近亲ULK2）与其他几个蛋白相互作用，形成一个大的复合物，是形成自噬体所必需的。
与ULK1/ULK2复合的其他蛋白包括ATG13、ATG101和RB1CC1（FIP200/ATG17）。如图所示，在营养匮乏的条件下，AMPK被激活，从而使mTORC1磷酸化并受到抑制。当mTORC1活跃时，它将ULK1的调节性Ser残基（S757）磷酸化，从而抑制ULK1的激活。因此，AMPK介导的对mTORC1活性的抑制使得ULK1能够诱导自噬。AMPK还直接在两个不同的Ser残基（S317和S777）上对ULK1进行磷酸化，从而激活ULK1的自噬诱导特性。
除了AMPK通过对mTORC1活性的影响在调节ULK1/ULK2活性方面的作用外，这个主代谢调节激酶还在beclin1复合物（也称为III类PI3K复合物）的水平上调节ULK1/ULK2下游的自噬复合物。
激活beclin1复合物的主要功能是激活由PIK3C3基因编码的III类PI3K。PIK3C3编码的p110催化亚单位与PIK3R4基因编码的p150调节亚单位形成异源二聚体。第三类PI3K的激活导致在吞噬体形成的部位产生磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）。
PI3P的一个重要作用是招募WIPI蛋白（酵母ATG18蛋白的人类同源物）到吞噬体膜。此外，PI3P可能招募自噬过程中的其他下游效应蛋白，如ATG5-ATG12-ATG16L1复合物。
复合物中的贝特林1蛋白的功能可通过与促生存（抗凋亡）蛋白BCL-2和BCL-XL的相互作用而被抑制（见蛋白质、细胞器和细胞周转页面的线粒体凋亡部分）。BCL-2和BCL-XL与贝特林1的BH3结构域结合，从而抑制其活性。贝特林1与这两种促生存蛋白的相互作用可以通过贝特林1或BCL-2的磷酸化或贝特林1的泛素化而被抑制。因此，很明显，贝特林1复合物在促进线粒体凋亡中也起着重要作用。
线粒体定位的贝特林1诱导BAX蛋白易位，形成线粒体外膜（OMM）孔复合体，使细胞色素c等促凋亡因子被释放，启动内在凋亡级联。
膜成核成为最初的前自噬体（吞噬体）需要几种ATG蛋白和脂质，这被称为自噬体形成的共轭步骤。已知磷脂酰乙醇胺（PE）是共轭过程中的一个关键脂质成分，据认为通过第三类PI3K的作用产生的PI3P也是一种重要的脂质。当ATG12通过ATG7的泛素共轭E1样活性被激活时，噬菌体的形成开始了。激活的ATG12然后通过ATG10的泛素共轭E2样活性转移到ATG5。ATG12-ATG5共轭物然后与ATG16L1相互作用，形成ATG12-ATG5-ATG16L1复合物，该复合物具有泛素共轭E3样活性。ATG12-ATG5-ATG16L1复合物在功能上与人类ATG8家族的蛋白相联系。ATG8蛋白被认为是泛素类修饰物蛋白家族的成员。
当自噬体的形成完成后，它与内体融合，内体再与溶酶体融合，形成自溶酶体。当与溶酶体融合时，自噬体的内容被常驻水解酶降解。由此产生的氨基酸和其他基本细胞成分被细胞重新利用。当细胞内的氨基酸通过自噬体和随后的溶酶体蛋白降解的作用上升到足够高的水平时，它们将重新激活mTORC1，导致自噬的抑制。
线粒体功能对于代谢平衡和能量的产生至关重要。随着线粒体的老化，它们主要因活性氧（ROS）的累积效应而逐渐受损，这些活性氧是该细胞器在电子运输过程中固有的。逐步的ROS损伤导致线粒体成分的释放，其中一些成分，如细胞色素c，可以触发内在的凋亡程序。
另一个线粒体损伤反应途径是被称为"有丝分裂"的自噬途径。轻度氧化应激会触发有丝分裂，同样重要的是，ROS的积累是缺氧诱导的有丝分裂以及营养剥夺诱导的自噬所必需的。因此，ROS通过刺激有丝分裂来限制其自身的产生，从而，防止细胞损伤。尽管有丝分裂涉及初级（大）自噬途径的几种蛋白，但诱导有丝分裂的过程是通过一种蛋白效应器不同的途径进行的。有丝分裂的最终作用是清除细胞中受损或多余的线粒体，以确保细胞的生存。然而，如果损伤严重，可能会启动内在的凋亡程序。确保线粒体生存能力的机制缺陷，如有丝分裂，与许多疾病状态有关，特别是神经退行性疾病，如帕金森病（PD）。
帕金森病的特点是位于间脑的黑质中的多巴胺能神经元死亡。虽然黑质神经元变性是帕金森病的主要病理特征，但在疾病过程中还有多种神经元类型和神经元回路被破坏。黑质中的多巴胺能神经元拥有密集的轴突，由于其持续的起搏活动，它们处于高线粒体压力之下。正是多巴胺能神经元的这一固有特性，使其对线粒体质量控制机制的缺陷和由此产生的线粒体功能障碍异常敏感。
熟悉的（遗传的）PD形式并不占病例的主要比例，然而，对这些形式的病人的研究有助于确定参与线粒体吞噬途径的蛋白质。在早发的常染色体隐性形式的PD患者中，发现了两个基因，其编码的蛋白质对线粒体质量控制至关重要。
其中一个基因被确定为PINK1（PTEN诱导的推定激酶1；其中PTEN代表磷酸酶和TENsin同源物）是一个Ser/Thr激酶，另一个基因被确定为PARK2（ParkinRBRE3泛素蛋白连接酶）是一个泛素连接的E3连接酶。PARK2编码的蛋白通常被称为Parkin。帕金蛋白是三个E3连接酶家族之一的成员，被称为RBR（Ring-Between-Ring）家族。在线粒体压力期间，PINK1蛋白定位于线粒体外膜（OMM），而Parkin蛋白通常定位于细胞膜。
利用果蝇的遗传学研究已经确定，PINK1的功能是招募Parkin从细胞膜到受损的线粒体膜并激活其E3连接酶的活性。PINK1和Parkin介导的途径是最有特色的有丝分裂诱导剂。
PINK1是一种核编码蛋白，由外膜易位酶（TOM）和内膜易位酶（TIM）复合物导入健康的线粒体，这在蛋白质修饰和靶向页面有详细描述。PINK1的N端跨膜结构域被插入线粒体内膜（IMM），随后被PARL（presenilinassociatedrhomboidlike）基因编码的丝氨酸蛋白酶裂解。裂解后的PINK1的C端片段被运回细胞膜，并通过N端规则蛋白酶体途径降解（在蛋白质修饰和定位页面的蛋白质乙酰化一节中描述）。在细胞膜内，PINK1的C端片段也可以与Parkin结合，从而阻止其被招募到OMM。
这种PINK1的合成、线粒体导入、蛋白分解、从线粒体释放以及随后的N端规则蛋白体降解的过程使线粒体中PARK1的稳态水平保持较低，这是线粒体健康的一个信号。在PINK1活性积累的条件下，有丝分裂被刺激。线粒体的稳定和PINK1的积累可能是由于线粒体基质中错误折叠的蛋白质过度表达而发生的。这很可能是由于TIM复合体的蛋白质导入受损而发生的。
如上所述，自噬体货物的选择部分取决于通过自噬受体的泛素结合域（UBD）对泛素化蛋白质的识别。自噬受体，NDP52和OPTN是有丝分裂的关键激活剂。这两个自噬受体招募自噬体的成分，如ULK1复合物和Pi3P结合蛋白WIPI1和WIPI2，到线粒体膜，从而刺激有丝分裂。
对有丝分裂的控制可以通过去除Parkin底物上的泛素来实现。至于"蛋白质、细胞器和细胞周转"中描述的去泛素化过程，从Parkin底物上去除泛素是由几种去泛素化酶（DUBs）催化的。已知由USP15、USP30和USP35（泛素特异性肽酶）基因编码的DUBs通过去除Parkin底物上的泛素来限制有丝分裂的程度。USP30可能是控制有丝分裂的主要DUB，因为它被拴在OMM上，其催化域面向细胞质。
10.线粒体功能紊乱与糖尿病
已有的数据表明，线粒体功能障碍，特别是与氧化磷酸化过程有关的功能障碍，是脑肌病、线粒体肌病以及包括神经退行性疾病、代谢综合征和糖尿病在内的几种与年龄有关的疾病发展的原因。事实上，在糖尿病方面，一些线粒体疾病表现为糖尿病并发症，如线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和中风样发作（MELAS）和母系遗传性糖尿病和耳聋（MIDD）。
线粒体的正常生物生成是随着ATP/ADP比例的变化和AMPK的激活而触发的，而AMPK的激活又导致PPARγ协同激活1α（PGC-1α）和核呼吸因子1（NRF1）的表达增加。PGC-1α是参与线粒体生物生成的许多基因的主转录共激活器。NRF1是一种调控线粒体转录因子A（TFAM，代表转录因子A，线粒体；也被称为mtTFA）表达的转录因子，它是线粒体基因组（mtDNA）的复制、维持和转录所必需的核转录因子。NRF1还控制线粒体呼吸和血红素生物合成所需的核基因的表达。有证据表明，PGC-1α和NRF1的表达水平在糖尿病患者以及2型糖尿病家族的非糖尿病患者中都比较低。NRF1在骨骼肌中的表达量最高，而骨骼肌也是占人体葡萄糖处置比例最大的组织，因此，也是对胰岛素信号受损导致的高血糖负最大责任的组织。
线粒体功能障碍导致ROS的产生增加，从而激活应激反应，导致MAPK和JNK的活性增加。这两种丝氨酸/苏氨酸激酶都会磷酸化IRS1和IRS2，导致胰岛素受体下游的信号传递减少。抑制IRS1和IRS2的活性会导致PI3K的激活减少。PI3K的激活参与了GLUT4向质膜的转移，导致葡萄糖摄取量增加。因此，对PI3K的抑制会导致骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄取量减少。线粒体功能障碍导致参与β-氧化的酶的水平降低，导致细胞内脂质含量增加。事实上，在2型糖尿病患者中，骨骼肌的脂质代谢已被证明是受损的。脂肪酸向骨骼肌输送的增加，以及线粒体氧化的减弱，导致细胞内脂肪酸代谢物如二酰基甘油（DAG）、脂肪酰基CoAs和神经酰胺的含量增加。这些脂肪酸的代谢物都是已知的，可以诱导蛋白激酶C异构体（PKCβ和PKCδ）的活性，使IRS1和IRS2的丝氨酸残基磷酸化，导致胰岛素受体下游的胰岛素信号传导受损。
由于骨骼肌消耗的血清葡萄糖最多，该组织的线粒体功能障碍将对葡萄糖处置产生最大影响。然而，脂肪组织在葡萄糖平衡中也起着重要的作用，该组织的线粒体功能障碍已被证明会导致葡萄糖平衡受损，从而引发糖尿病。例如，当用线粒体氧化抑制剂治疗动物时，脂肪组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取量明显受损。脂肪组织会分泌一些被归类为脂肪因子的蛋白质。脂肪素是一种脂肪因子，可促进胰岛素反应组织（如骨骼肌）的胰岛素敏感性。当测量肥胖或2型糖尿病受试者的血浆中的脂肪素水平时，发现它明显低于年龄和性别匹配的正常体重或没有糖尿病的对照组。在动物研究中，脂肪细胞线粒体生物生成的增强导致脂肪组织的脂肪素释放增加。相反，在线粒体功能障碍的脂肪细胞中，脂肪素的表达量减少。
鉴于线粒体功能受损显然与肥胖和2型糖尿病有关，因此，人们对使用药理学来增强线粒体功能以治疗这些疾病有很大兴趣，这并不奇怪。重要的是，用于治疗2型糖尿病高血糖症的噻唑烷二酮（TZD）类药物（见下一节）激活了PPARγ，这反过来又增加了PGC-1α的活性水平。尽管TZDs最初是由于其改善胰岛素敏感性的能力而上市的，但它们后来被证明在体外和体内都能增加线粒体功能。抗氧化剂也已被证明可以通过减少ROS的产生来增强线粒体功能。白藜芦醇（存在于葡萄皮和红葡萄酒中）是一种有效的抗氧化剂，其活性部分是由于它能够激活去乙酰化酶SIRT1（见下文）。被激活的SIRT1会使PGC-1α去乙酰化，导致转录活性增加，从而增强线粒体生物生成。
11.线粒体疾病
线粒体疾病是新陈代谢中一些最常见的遗传性疾病。这一大类疾病可能是核基因组基因和线粒体基因组基因突变的结果。线粒体疾病的一个特点是，根据特定的疾病，症状表现可以发生在任何年龄段，可以在任何器官系统中引起症状。大多数线粒体蛋白是由核编码的，因此，绝大多数线粒体疾病是由核基因组的基因突变造成的，这一点并不令人惊讶。228个核基因和所有13个线粒体mRNA基因的突变与罕见的单基因综合征有关，其中线粒体功能障碍是导致疾病病理学的核心。人类线粒体疾病最常见的原因是编码氧化磷酸化途径复合物I的蛋白质的基因发生突变。
尽管许多线粒体疾病是由单基因突变引起的，但许多疾病反映了由细胞环境变化引发的线粒体生物生成的正常过程的变化。正如上一节所讨论的，线粒体动态紊乱导致了2型糖尿病的发病机制。同样重要的是要注意到，许多不被经典地认为涉及线粒体的疾病，如癌症、心血管疾病和神经退行性疾病，都受到整体线粒体动力学改变的影响。
许多由线粒体生物生成和/或功能缺陷导致的疾病有多种遗传原因，如表现为母系遗传、X连锁遗传、常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传，也可能是散发性体细胞突变的结果。一些更常见的线粒体疾病不是由单一的基因缺陷造成的，而是由多个不同基因的突变或缺失造成的，每个基因都会导致类似的病症。利氏综合征代表了这后一类线粒体疾病，因为利氏综合征的一般病理已被证明是由至少16个不同基因的突变导致的，其中包括mtDNA基因和核基因组基因。一些明确的线粒体疾病已被证明是由同一基因的突变引起的，从而导致潜在的诊断并发症。例如，线粒体脑病、乳酸中毒、卒中样发作（MELAS）和带锯齿状红色纤维的肌阵挛癫痫（MERFF）都与mtDNA编码基因MT-TK、MT-TL1、MT-TH、MT-TS1和MT-ND5的突变有关。
线粒体疾病可由上文所述的mtDNA复制所需的基因以及mtDNA维护所需的基因突变引起。线粒体疾病也可由编码氧化磷酸化机制复合体蛋白的基因或编码这些复合体正确组装所需蛋白的基因突变引起。合成辅酶Q（泛醌）所需的几个基因的突变也会导致线粒体疾病，其症状与利氏综合征等常见疾病的症状相重叠。编码线粒体蛋白合成所需蛋白的基因突变也会导致因线粒体功能缺陷而产生的病症。
基因：MT-TL1,MT-TQ,MT-TH,MT-TK,MT-TC,MT-TS1,MT-ND1,MT-ND5,MT-ND6,MT-TS2
病理学：导致MELAS的所有突变都在mtDNA编码的基因中；遗传是严格的母系遗传；MELAS最常见的原因（80%的病例）是MT-TL1基因的A→G转换突变，该基因是mtDNA基因，编码Leu（L）tRNA，可识别密码子UUA和UUG；症状通常出现在正常生长时期后的儿童早期。最早的症状包括肌肉无力和疼痛、反复头痛、食欲不振、呕吐和癫痫发作；常见的病理变化是乳酸中毒，导致呕吐、腹痛、极度疲劳、肌肉无力和呼吸困难；大多数MELAS患者在40岁之前开始出现类似中风的发作。
基因：MT-TK,MT-TL1,MT-TH,MT-TS1,MT-TS2,MT-TF,MT-ND5
病理学：引起MERFF的所有突变都在mtDNA编码的基因中；遗传是严格的母系遗传；MERFF最常见的原因（80%的病例）是MT-TK基因的遗传，这是一个mtDNA基因，编码Lys（K）tRNA；MERFF的症状在儿童或青少年早期开始出现。MERFF的特点是肌阵挛（肌肉抽搐）、肌肉无力（肌病）和进行性僵硬（痉挛）；MERFF的其他常见症状是癫痫发作、共济失调、周围神经病变、视神经病变、听力损失和痴呆；许多MERFF患者身材矮小。
基因：MT-ND1,MT-ND2,MT-ND4,MT-ND4L,MT-ND5,MT-ND6,MT-CYB,MT-CO3,MT-ATP6,
病理学：LHON的症状通常在中年出现（平均发病年龄为27-35岁）；症状主要限于视觉系统；症状包括急性或亚急性中央视力丧失，最初表现为视力模糊和混浊，最终导致失明。导致LHON的mtDNA突变可以独立作用，也可以在LHON的病理表现中相互关联；男性比女性更容易出现症状；通常携带LHON突变的人从未出现症状，50%以上的男性和85%的女性没有症状。
基因：MT-ATP6
病理学：MT-ATP6编码氧化磷酸化的线粒体ATP合成酶复合物（通常称为复合物V）的F0蛋白的A亚基；症状通常在儿童时期开始出现；NARP的主要症状包括手臂和腿部的麻木、刺痛或疼痛、共济失调和视力丧失。
基因：POLG
基因：BCS1L,NDUFAF2,NDUFA10,NDUFS4,SDHA,NDUFA2,NDUFAF6,NDUFS3,NDUFS8,FOXRED1,NDUFA9,NDUFA12,NDUFS7,COX10,COX15,SURF1;MT-ATP6
病理学：80多个基因（主要是核基因组）的突变与利氏综合征的常见病症有关；最常见的mtDNA突变是MT-ATP6基因；MT-ATP6编码线粒体ATP合成酶复合物（通常称为复合物V）的F0蛋白的A亚单位；利氏综合征（亚急性坏死性脑脊髓病）的特点是进行性精神运动衰退。通常在2-3岁时死亡，最常见的是呼吸衰竭；早期发病症状包括呕吐、腹泻、吞咽困难（吞咽困难），所有这些都导致生长障碍和不能茁壮成长；肌肉问题包括肌张力低下和肌张力障碍；神经系统问题包括共济失调和周围神经病变
基因：POLG,TWNK,RRM2B,SLC25A4,MT-TL1;largemtDNAdeletions
病理学：这些基因的突变导致肌肉细胞中的mtDNA大量缺失；mtDNA的大量缺失也与PEO有关；症状通常在18至40岁之间开始出现；症状首先表现为眼睑下垂（眼睑下垂），然后发展为移动眼睛的肌肉无力和瘫痪（肌病）；见涉及mtDNA复制的章节。
基因：TYMP
病理学：TYMP基因编码胸苷磷酸化酶；功能是促进血管生成（最初被确定为血小板衍生的内皮细胞生长因子。TYMP的突变允许胸苷的积累，这对mtDNA的维护有负面影响；大多数人在20岁时开始出现症状，但在一些人中可能更早或更晚出现；胃肠道病变是MNGIE最常见的症状，其特点是胃运动能力下降，导致吞咽困难（吞咽困难），摄入食物后恶心和呕吐
基因：POLG,TWNK,TK2,DGUOK,SUCLA2,SUCLG1,RRM2B,MPV17,TYMP
病理学：代表了一组与核基因组基因突变导致的线粒体DNA耗竭有关的疾病；由于不同基因的突变，不同的病人可以表现出广泛的病症和广泛的发病年龄。POLG、TWNK、DGUOK和MPV17的突变导致影响大脑和肝脏的病变；SUCLA2、SUCLG1和RRM2B的突变导致大脑和骨骼肌的病变；TK2的突变主要与骨骼肌的病变有关；原来称为Alpers综合症的疾病现在被纳入MDS的分类中。
原因：mtDNA缺失
病理学：在KSS中观察到的mtDNA缺失范围为1.3-8kbp，位置不同；最常见的缺失（35%的病人）是8469-13147核苷酸的4997bp缺失（包括12个基因）；KSS的症状通常在20岁以前出现，最常影响眼睛。特征性症状包括慢性进行性外眼球麻痹（PEO），代表眼球肌肉无力或麻痹，影响眼球运动，导致眼睑下垂（上睑下垂）；KSS还可能表现为四肢肌肉无力、耳聋、肾脏病变和痴呆。
病理学：婴儿期发病，外分泌胰腺功能不全，铁合金贫血和骨髓衰竭，肾小管和肝功能障碍，脑病；存活的儿童将发展为典型的Kearns-Sayre综合征