在一项健康女性志愿者联合服用来氟米特与含30μg乙炔雌二醇的三相口服避孕药的研究中,避孕药的避孕活性没有下降,并且特立氟胺药代动力学在预期范围内。特立氟胺与口服避孕药存在药代动力学相互作用(参见下文“对口服避孕药的影响”)。
对特立氟胺(来氟米特的主要活性代谢产物)进行了以下药代动力学和药效学相互作用研究。不能排除来氟米特在推荐剂量下存在相似的药物相互作用,因此患者使用来氟米特时应考虑以下研究结果和建议:
2、对瑞格列奈(CYP2C8底物)的影响
特立氟胺重复给药后,瑞格列奈平均Cmax和AUC增加(分别为1.7和2.4倍),这表明特立氟胺在体内是CYP2C8抑制剂。因此,建议对同时使用本品和经CYP2C8代谢的药物(如建议使用瑞格列奈,紫杉醇,吡格列酮或罗格列酮)的患者进行监测,因其具有更高的暴露量。
3、对咖啡因(CYP1A2底物)的影响
特立氟胺重复给药可使咖啡因(CYP1A2底物)的平均Cmax和AUC分别降低18%和55%,这表明特立氟胺在体内可能是CYP1A2的弱诱导剂。因此,在本品治疗期间应慎重使用经CYP1A2代谢的药物(如度洛西汀、阿洛司琼、茶碱和替扎尼定),因为可能导致这些药物的疗效降低。
4、对有机阴离子转运体3(OAT3)底物的影响
特立氟胺重复给药后,头孢克洛平均Cmax和AUC增加(分别为1.43和1.54倍),表明特立氟胺在体内是OAT3抑制剂。因此,应慎重联合使用本品与OAT3底物(例如,头孢克洛、苄基青霉素、环丙沙星、吲哚美辛、酮洛芬、呋塞米、西咪替丁、甲氨蝶呤、齐多夫定)。
5、对BCRP(乳腺癌耐药蛋白)和/或有机阴离子转运多肽B1和B3(OATP1B1/B3)底物的影响
特立氟胺重复给药后,瑞舒伐他汀平均Cmax和AUC增加(分别为2.65和2.51倍)。但是,血浆瑞舒伐他汀暴露量增加对HMG-CoA还原酶活性没有明显影响。如果合并用药,瑞舒伐他汀的剂量不应超过10mg每天一次。对于其他BCRP底物(例如,甲氨蝶呤、拓扑替康、柳氮磺吡啶、柔红霉素、多柔比星)和OATP家族药物,特别是HMG-CoA还原酶抑制剂(例如,辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、甲氨蝶呤、那格列奈、瑞格列奈、利福平),联合用药应慎重。应密切监测患者过度暴露于药物的体征和症状,并应考虑减少这些药物的剂量。
6、对口服避孕药的影响(0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔诺孕酮)
特立氟胺重复给药后,炔雌醇平均Cmax和AUC0-24增加(分别为1.58和1.54倍),左炔诺孕酮平均Cmax和AUC0-24增加(分别为1.33和1.41倍)。尽管这种相互作用预计不会对口服避孕药的疗效产生不利影响,但应考虑口服避孕药的类型。
7、对华法林(CYP2C9底物)的影响
特立氟胺重复给药对S-华法林药代动力学没有影响,表明特立氟胺不是CYP2C9的抑制剂或诱导剂。但是,当特立氟胺与华法林联合用药时,与单用华法林相比,观察到国际标准化比值(INR)峰值降低25%。因此,当与华法林联合用药时,建议密切随访和监测INR。