广西医科大学附属柳州市人民医院心内科
胡世红译
2021年10月14日发表于:
Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology
??CVD（CVD）是全世界死亡和残疾的主要原因。1过去70年的进步导致了常见和新的CVD危险因素的识别，以及许多用于一级和二级预防的药物干预措施的引入。尽管取得了重大进展，但即使在治疗良好的人群中，仍然存在大量的残余CVD风险。2apoB100作为动脉粥样硬化形成和CVD风险的中心决定因素，其作用已得到充分证实。血浆中的apoB浓度是心血管风险和疾病严重程度的标志。Lp(a)是一种含有apoB的脂蛋白，与称之为apo(a)的亲水性、高度糖基化的蛋白质结合5,6（见图中位置a）。
历史视角
??与早期基于人群的研究平行，几个小组的努力分离和纯化了Lp（a），26为这种脂蛋白的结构和生化特性提供了关键的见解。20世纪80年代末，对编码apo(a)（现在称为LPA）的基因对应的cDNA的克隆和测序表明，LPA是通过复制纤溶酶原（PLG）基因进化而来的，为Lp（a）的某些病理生理机制提供了重要线索。27,28虽然PLG编码5个kringles（80－90个氨基酸－长三环蛋白结构）和纤溶蛋白酶区域，人类LPA缺乏编码PLGkringlesⅠ－Ⅲ的序列，而编码类似PLGkringlesⅣ的10kringlesⅣ亚型（(KIV1－KIV10)其次是1个PLG－kringleV样结构域和一个非活性蛋白酶区域（图中位置a和d）。
血浆Lp（a）水平的决定因素：遗传、产生和清除
表1.解决当前知识差距的优先事项
??Lp（a）（apo（a）的直系同源物仅在人类、旧大陆猴子、猿和刺猬中发现）的限制性物种分布对动物模型数据的设计和解释提出了挑战。值得注意的是，只有人类Lp（a）在apo（a）KIV10中含有强赖氨酸结合位点，这可能会限制其他物种Lp（a）组装研究结果的适用性。缺乏合适的动物模型，阻碍了Lp（a）真正病理生理机制的阐明，因而影响了治疗靶点的确定。在表1中，我们强调了持续存在的知识缺口的一些优先事项。
在人体血浆中Lp（a）的定量
表3临床医生如何衡量含apoB的脂蛋白实际上是Lp(a)的比例？
确定Lp（a）归因风险的遗传方法
??在2013年，全基因组关联研究证实了在LPA位点存在一种SNP与CAVD的特殊关系，每个等位基因的OR为2.05,70甚至比CAD报告的风险更大。9随后，来自丹麦孟德尔随机研究工作71和EPIC－诺福克研究队列（欧洲诺福克前瞻性癌症研究）2项综合的前瞻性数据支持这些结果。ASTRONOMER随机对照试验（瑞舒伐他汀对主动脉瓣狭窄进展的影响，他汀治疗并没有延缓主动脉瓣狭窄的进展）的事后分析发现，在Lp（a）水平的上1/3，发现主动脉狭窄的进展加快。73LPA仍然是确定主动脉狭窄的仅有单基因危险因素。
表4解决当前知识缺口的优先事项
??决定循环Lp（a）水平的LPA基因型与ASCVD风险的关系，代表强烈的病因证据，因为在同基因人群中，基因型－疾病关系，一般来说，是没有发现的且不可能是反向因果的结果。然而，因果关系的最终证据有待于随机心血管结局试验的数据。在表4中，我们提供了一些解决我们现存知识缺口的优先事项。
Lp（a）和ASCVD的病理生理学研究现状
??apo(a)通过其强赖氨酸结合位点与纤维蛋白/纤维蛋白原和内皮细胞相互作用，见于人类动脉粥样硬化和钙化斑块的主动脉瓣中。86–88Lp（a）通过其OxPL成分，在体外上调内皮细胞粘附分子和细胞因子的表达，促进单核细胞迁移。89此外，Lp（a）是单核细胞的强趋化剂，可上调单核细胞细胞因子的表达。85虽然炎症是动脉粥样硬化和早期CAVD的关键特征，但CAVD的进展主要取决于主动脉瓣矿化和骨化。Lp（a）或OxPL－apoB升高的患者，代表钙化活动的18F－NaF主动脉瓣摄取增强，在连续计算机断层扫描中主动脉瓣钙化进展更快，临床结果更差。73,90Lp（a）成分，包括apo(a)、OxPL和自噬毒素，共同定位于邻近瓣膜钙化的人类病变CAVD中。88Lp（a）和apo（a）对人瓣膜间质细胞促钙基因和成骨基因的上调，部分依赖于OxPL。90
表5.Lp（a）水平在ASCVD一级预防风险评估中的临床应用
??此外，Lp（a）处理的瓣膜间质细胞导致羟基磷灰石矿物沉积。91自噬毒素及其酶产物溶血磷脂酸也分别与体外和CAVD动物模型中的降钙Lp（a）表型有关。88
降低Lp（a）治疗：现有的和待研究的
??我们当前缺乏明确的证据，表明降低Lp（a）的特定药物可降低不良心血管结局，然而，来自多条遗传证据的数据支持这一观点。16,99，100因此，许多临床医生除了降低高危患者的LDL－C和apoB外，还有降低Lp（a）的第二个目标，特别是当积极降低了LDL－C，仍有ASCVD事件复发时。饮食干预研究的结果显示，对Lp（a）水平的影响非常有限。101
??临床上最有效的降低Lp（a）的干预措施是脂蛋白单采。通常每2周进行一次，因为在此期间Lp（a）水平恢复到其高水平。102在美国每两周进行一次，但在德国通常每周进行一次。脂蛋白单采术由美国FDA批准用于降低LDL－C>100mg/dL（无论Lp（a）水平如何）的功能性家族性高胆固醇血症和冠心病患者的LDL，同时接受最大耐受性的降脂治疗和生活方式干预。FDA专门批准降低Lp（a）需要Lp（a）>60mg/dL。在单次3－4小时治疗过程中，Lp（a）浓度通过以下方式急剧降低：≈50％－85％，与氧化磷脂可比的减少有关。除降低Lp(a)外，脂蛋白单采还可将LDL浓度降低60％－85％。103,104有限的临床试验数据表明，脂蛋白单采降低Lp（a）可能降低ASCVD事件的风险，105但需要进行明确的研究。
??标准LDL－C和apoB降低治疗具有很小的Lp（a）降低效果，一些他汀类药物可轻微增加Lp（a）水平。106,107值得注意的是，来自针对PCSK9的单克隆抗体试验的数据显示LDL－C显著降低，平均降低50％－60％，但Lp（a）也适度降低25％－30％。最近的一项分析结果表明，阿利西尤单抗介导的Lp（a）降低独立地促进了MACE的减少。108
??此外，在近期ACS优化了他汀类药物治疗和LDL－C<70mg/dL的患者中，阿利西尤仅对Lp（a）轻度升高(>13.7mg/dl)的患者，可降低MACE；当LDL－C≥70mg/dl时，Lp（a）水平与阿利西尤获益之间没有这样的相互作用。109烟酸可以剂量依赖地降低Lp（a）达到25％－40％，但这种干预的心血管获益是不明的，而在他汀的背景下，烟酸的不良反应方面可能是一种担心。110，111
??针对Lp（a）的apo(a)部分的几项实验性治疗，正在开发中。对于apo(a)的一种反义寡核苷酸，Pelacarsen(培拉卡森,以前称为IONIS－APO(a)－LRx,AKCEA－APO(a)和TOJ230），每周皮下注射20mg，可降低Lp（a）80％，具有看似良好的耐受性。112给患者使用有效而特异的降低Lp（a）反义寡核苷酸，可降低循环中单核细胞的炎症基因表达及其离体跨内皮移行能力。113一项纳入7682人的安慰剂对照随机临床结局试验正在进行中，以评价pelacarsen对ASCVD结局的影响。截至2020年，两种针对apo(a)RNA的研究性小干扰核糖核酸分子处于2期（ARO－LPA[AMG890]）和1期（SLN－360）试验阶段。
总结
??目前，有ASCVD家族史或个人史的患者，支持Lp（a）筛查的证据最强，应考虑对适当个体进行级联筛查。各种组织都建议每个成年人应获得一次水平检测。64，65，114一旦Lp（a）测量问题得到解决（这应该是在不久的将来），就应该考虑重新评估更广泛的基于人群的筛查。目前降低高Lp(a)患者ASCVD总风险的较佳方法是使用他汀类药物和辅助药物治疗LDL－C/apoB，以降低ASCVD的风险。关于apoB降低的新疗法是否部分通过对Lp（a）的影响降低ASCVD风险，还需要更多信息。108，115，116直接针对apo(a)产生的新疗法正在临床开发中。将来的试验将表明这些疗法是否不仅能有效降低Lp（a），还能减少ASCVD事件。这些试验的阳性结果将坚定地确立Lp（a）是可改变的因果风险因素，并增加我们的治疗手段，以对抗ASCVD和潜在的CAVD。