在医院调查的169名肌萎缩侧索硬化患者中，117名男性，52名女性，男女性别比为2.25:1，在职业分布中，50.3%是农民，其中男性农民患者群体占比最高，共有63人，占所有医院调查患者的37.28%。
患病高峰年龄为60～69岁，男性平均患病年龄为61.43±12.66岁，女性平均患病年龄为59.98±12.76岁，男性较女性晚1～2年。医院调查中51.48%的患者没有慢性病史。
结论
（2）人群调查和医院调查一致发现,筛查出的肌萎缩侧索硬化患者中男性占比高于女性,农民患者所占比例最高,大多数患者不伴有其他慢性病。
发病主要分三种情况：一是从上肢发病；二是从腿部发病；三是从口腔肌肉发病
约80%的ALS病例通常表现为手臂或腿部持续无力或痉挛。
上肢发病最常见，占比最高，发病过程表现为：
从下肢起病，患者可能表现为一侧肢体在走路时，脚背下垂，路面不平衡容易绊到，但没有麻木和疼感，只表现为走路越来越困难，下肢发病临床相对少见。
第三种是患者说话不利索，此种临床最少见。疾病开始是说话不利索，感觉大舌头，容易与脑卒中相混淆，但又有区别。脑卒中患者出现的说话不利索是突发的，渐冻症则是逐渐出现说话不利索，是一个渐进过程，接着会出现吞咽困难。
早期发病主要表现为以下的特征：
注：肉跳可能是渐冻症早期比较明显的特征之一。
什么是肉跳？
肌肉出现不能控制的颤动，就是我们通常说的“肉跳”，其实是一群肌肉细胞不规则的不随意的收缩所引起的，在医学上称为肌束颤动（束颤），肉跳可以仅发生在局部一小群肌肉，如眼皮跳动，也可以是较广泛地面部、肢体、躯干肌肉跳动。
肉跳也可分为两种情况，一种是良性的，另一种可能是渐冻症导致的。
上述的良性“肉跳”，当然不是“渐冻症”了，但是，如果肌肉的跳动伴有肌肉的无力、萎缩，就应该高度警惕，可能的疾病包括：运动神经元病（渐冻症）、周围神经病变及少数的肌肉疾病，患者要尽快到神经内科神经肌肉疾病亚专科就诊！
发病共性
这三种发病情况都有一个共性，即感觉上没有特别明显的麻木和疼痛感。
注：上肢起病容易与颈椎病相混淆；下肢发病容易被怀疑成腰椎间盘突出；语言或吞咽困难发病时易与脑卒中相模糊。
肌萎缩侧索硬化的病情是逐渐发展的，每个人的疾病表现不同，发展的速度也会不同，一般至少需要1年，通常不会超过5年。
随着病情的发展到了中期，可能会出现运动无力、呼吸困难等症状。
中期的肌萎缩侧索硬化症患者，由于身体内的神经系统受到了损伤，会连带咽喉周围的神经也受到一定的损害。这种情况严重时会压迫到患者的气管，就会导致患者出现吞咽困难的症状。
这种症状也是肌萎缩侧索硬化症中期患者比较常见的一种症状，这是由于患者的神经受到了损坏，导致大面积的肌肉和肌张力出现了减退的情况。这种情况严重时会使肌肉出现无力的症状，随着病情的发展，这种症状会更加明显，严重时会使患者丧失自理能力。
当肌萎缩侧索硬化症中期的患者病情严重时，就会使患者的脑干神经元造成损害。一旦脑干神经元系统遭到破坏，就会使患者出现呼吸受阻的情况，严重时还可能会丧失说话能力，只能靠呼吸器来维持生命。
一小部分患者可出现运动系统以外的表现，如痴呆、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等，少部分患者还可出现眼外肌运动障碍。
进入病程后期，除眼球活动外，全身各运动系统均受累，累及呼吸肌，出现呼吸困难、呼吸衰竭等。渐冻症晚期症状有肌肉萎缩、四肢僵硬等，具体如下：
肌肉萎缩明显，有肌无力、肌挛缩、四肢无力、不能动，有些患者出现舌肌萎缩、肌肉痉挛、病理反射阳性、腱反射亢进、吞咽困难、饮水呛咳，需要呼吸机辅助治疗；
四肢僵硬：不能动弹，通过面部眼球活动来表达，称为闭锁状态，需要置胃管支持对症治疗，维持生命体征；
体征紊乱：呼吸、心跳、血压波动紊乱，以及全身电解质紊乱、内环境失衡。
渐冻症还会导致一些严重的并发症，例如营养不良、感染、压疮（褥疮）、沮丧、焦虑等问题。
肌萎缩侧索硬化（ALS）的患者可能因控制吞咽的肌肉损伤而出现营养不良和脱水。他们将食物、液体或唾液吸入肺部的风险也更高，这可能引起感染性肺炎。
注意
肌萎缩性侧索硬化症通常不会影响大脑或导致认知（思维）问题。然而，缺乏足够的营养会导致认知障碍，而这种疾病对身体造成的破坏性影响会导致抑郁。
一些患有肌萎缩性侧索硬化症的人在记忆和决策方面会存在问题，而另一些患者则会最终确诊患有额颞叶痴呆症。
值得注意的是：
一些ALS患者的胃肠道不适其实是早于神经系统症状的。
年龄
尽管该病可在任何年龄发作，但症状最常出现在55至75岁之间。
注：也有数据认为该病风险随着年龄增长而增长，最常见在40-65岁左右。
也有个别儿童渐冻症案例。
性别
男性比女性更容易患肌萎缩侧索硬化。然而，随着年龄的增长，在70岁之后，男女之间的差异消失了。
生理指标
糖尿病：
糖尿病对老年人ALS的发生具有保护作用，而对年轻受试者则相反。
有几条证据表明炎症是ALS的主要组成部分。通常，免疫细胞不会大量存在于中枢神经系统中。然而，肌萎缩侧索硬化患者的神经系统中存在免疫细胞，这些细胞会引起神经炎症（中枢神经系统炎症，包括大脑）。
其他包括氧化应激、线粒体功能障碍、谷氨酸毒性等都与引起肌萎缩侧索硬化或促进其进展有关。
这在后面章节会详细阐述。
生活方式：抽烟
吸烟和烟草烟雾暴露可能通过炎症、氧化应激和香烟烟雾中存在的重金属或其他化学物质引起的神经毒性增加ALS的几率。
美国的一项大型前瞻性研究（414493名男性和572736名女性参与者；617名男性ALS死亡，539名女性ALS死亡）报告称，甲醛暴露会增加ALS的风险，甲醛是香烟烟雾的一种成分。
身体创伤
一项研究招募了n＝188名ALS患者，并从相同地区的普通人群中进行了2:1的对照。
繁重的劳动
注：具体关于身体活动在ALS病因中的作用的证据仍然没有定论。
种族
白种人和非西班牙裔最有可能患上这种疾病。
研究人员正在研究环境因素的影响，例如接触有毒或传染性物质、病毒、饮食、抽烟、职业因素。
居住因素和化学品
ALS与许多化学品的接触有关，大多数支持证据都涉及农药、化肥、除草剂和杀虫剂等农业化学品。
对60岁以下的人来说，靠近工业的住宅和污水处理厂或农场之间的联系也得到了证明。住在这些地方附近可能会接触到各种空气、水和土壤污染物。
重金属
重金属（铅、汞、镉等），尤其是铅，可能在ALS的发病和进展中发挥多种作用。
接触到铅或其他物质可能的场所或职业：
从事机械、绘画或建筑工作与ALS有关，其他职业包括农业、渔业、伐木和狩猎也可能与ALS有关。
在一项小型日本研究（21例，36例对照）中，ALS患者晚期血浆和血细胞中的汞和硒水平显著低于对照组，这是由于他们的残疾，包括食用液体饮食。
在意大利进行的一项非常小的研究（9例）显示，患者的血镉水平明显高于对照组（排除了功能受损最严重的晚期患者）。
注：将不同金属的暴露分组在一起可能会导致暴露分类错误和检测关联的能力下降，这是目前和早期研究的局限性。
灰尘/纤维/烟雾
注：被调查的职业环境(兽医、美发师、分级和分拣师)可能会增加溶剂、金属和可能的其他介质的共暴露。没有研究直接评估暴露在环境中的颗粒物与渐冻症之间的关系。
辐射/电磁场
辐射已被认为是ALS的潜在危险因素，因为脊髓神经根病表现可能由长潜伏期的电损伤引起。
此前有三项研究报告了辐射或电磁场暴露之间的关联；有必要对此类风险进行进一步调查。
由于以上部分实验样本量较小，再加上可能存在其他因素干扰，因此，应当谨慎关联。
家族性（遗传性）ALS
大约5%到10%的ALS病例是家族性的，这意味着一个人从父母那里遗传了这种疾病。ALS的家族形式通常只需要父母一方携带致病基因。十几个基因的突变被发现会导致家族性ALS，例如C9ORF72、SOD1、SPTLC1、FUS、TARDBP、TDP-43、OPTN、TBK1等基因。
关于基因突变的作用机理将在下一章节详解。
ALS的病理生理过程是多因素的，反映了遗传和环境因素之间复杂的相互作用。
本章节从以下几大方面来具体阐述渐冻症的发病机理：
截止目前，有几十个基因与肌萎缩侧索硬化有关，这些基因的突变约占所有家族性病例的三分之二。
1993年至2016年间ALS的遗传图谱
doi:10.1016/S1474-4422(17)30401-5
家族性肌萎缩侧索硬化病例约占所有肌萎缩侧索硬化病例的10%。在这10%中，大约70%可以用遗传学来解释。
ALS家族病例与Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）的突变有关，这是一种保护细胞免受超氧化物自由基有害影响的关键抗氧化酶，表明SOD1功能的改变和/或异常的SOD1聚集对促进ALS发病有很大影响。
SOD1代谢的改变影响许多细胞功能，涉及不同的细胞类型（即运动神经元、神经胶质细胞和骨骼肌细胞），这些细胞类型可能相互作用以产生病理表型。
doi.org/10.3390/antiox11040614
在家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS）和散发性肌萎缩侧索硬化症（SALS）中均发现了铜/锌超氧化物歧化酶-1（SOD1）基因，但在中国肌萎缩侧索硬化患者中研究较少，且大样本研究较少。
四川大学华西医院神经内科的499名ALS患者(487名SALS和12名FALS)，并SOD1突变频率在SALS中为1.03%(5/487)，在来自中国西南地区的FALS中为25%(3/12)。
OPTN是唯一已知的被认为通过功能丧失突变引起经典ALS的基因。
OPTN通常抑制NF-κB活性，这是先天免疫反应的一个关键组成部分，并且在其缺失或突变形式下，NF-κB易位至细胞核并促进大量促炎基因的表达，从而增强小胶质细胞介导的神经炎症。
注：OPTN是否直接影响NF-κB是一个有争议的话题；然而，大多数研究都认为突变型OPTN与NF-κB通路失调有关，从而促进促炎反应。
TBK1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。TBK1蛋白结合并磷酸化许多蛋白质，包括OPTN和sequestosome-1/p62，并调节先天免疫和自噬。
TBK1属于参与先天免疫信号通路的IKK激酶家族；具体而言，TBK1是1型干扰素的诱导剂。TBK1在自噬和线粒体自噬中也起着重要作用。
TBK1的突变可能导致自噬受损，自噬缺陷可能导致运动神经元中蛋白质聚集体、自噬体和受损线粒体的积累。神经元损伤可能触发神经元周围细胞的先天反应，导致神经炎症，引发ALS。
在大约1%的家族性ALS患者和大约1%的散发性ALS患者中发现了TBK1突变。
根据一项针对中国、欧洲和澳大利亚人群的大型全基因组关联研究，TNIP1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。
在ALS患者中发现了几种新的SQSTM1突变。
SQSTM1基因编码p62，一种调节自噬和氧化应激的主要病理蛋白（下图）。
自噬和炎性体通路在肌萎缩侧索硬化中的相互作用
doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30394-6
SQSTM1中的突变会改变p62的功能，并通过损害聚集蛋白降解和自噬来促进ALS的病理生理学。
VCP基因的突变与家族性和散发性肌萎缩侧索硬化有关。
VCP是自噬和泛素化-蛋白酶体途径（另一种降解和处理受损、错误折叠和过量蛋白质的细胞机制）的重要组成部分。VCP中的突变会损害整体蛋白质降解并导致TDP-43沉积，从而导致包涵体肌病、Paget病、额颞叶痴呆或ALS.VCP突变是1%-2%的家族性ALS病例的原因。
CX3CL1/CX3CR1通讯系统具有抗炎和神经保护作用，在维持自噬活性中起重要作用。
然而，CX3CR1是一种ALS疾病修饰基因；CX3CR1的多态性会损害先天免疫小胶质细胞的神经保护反应，为其在ALS疾病发病机制中对神经炎症的作用提供证据。
ARDBP的突变与ALS和额颞叶痴呆的家族病例有关。
TARDBP基因提供了构建一种称为TDP-43的蛋白质的指令，这种蛋白质通常位于细胞核中，并参与蛋白质生产的各个步骤。TARDBP基因突变导致TDP-43蛋白在细胞核外形成聚集体（团块），对细胞造成损害。
约97%的ALS患者中发现了TDP-43聚集体，包括TARDBP基因没有突变的人。
多项研究探索了C9orf72介导的疾病的致病机制。C9ORF72与神经变性、炎症和我们与环境的免疫相互作用的调节有关。
C9orf72突变难以发现的原因之一是该突变位于C9orf72基因的一个内含子中。
注：激活的小胶质细胞是ALS/FTD病理学的普遍特征，C9orf72在骨髓细胞中具有重要作用。
注：NEK1和C21orf2相互作用，参与微管组装、DNA损伤反应和修复以及线粒体功能。
在具有MATR3突变的ALS患者中，上运动神经元和下运动神经元受到影响，生存期为2-12年。
过表达MATR3蛋白的转基因小鼠出现后肢麻痹和肌肉萎缩，表明神经肌肉功能对MATR3水平敏感。
2014年，MATR3的四个突变（p.S85C、p.F115C、p.P154S和p.T622A）通过外显子组测序在四个单独患有ALS或同时患有ALS和痴呆症的欧洲血统家族中被鉴定出来。自2014年以来，已描述了11种其他变异，主要发生在散发性ALS患者中。
CCNF是Skp1-cullin-F-boxE3泛素连接酶复合物的底物识别成分，该复合物负责用泛素标记蛋白质，并通过泛素蛋白酶系统标记其降解。
CCNF的突变可能导致异常的蛋白停滞，而TDP43蛋白病可能会加剧这种情况。因此，提高蛋白质清除率或减少泛素化的疗法可能是可行的治疗方法。
其他相对较为罕见的突变基因还包括：
CCHHD10、TUBA4A等。
10.1016/S1474-4422(17)30401-5
外圈是核型表意文字，显示24条染色体（22条常染色体，X染色体，Y染色体）；内圈显示每个基因的位置。基因之间的联系代表蛋白质或基因水平的相互作用。交互数据是从交互数据集的生物通用存储库中获得的。黑线表示细胞遗传学条带模式。与基因或相互作用有关的生物过程用颜色表示。
越来越多的证据表明整个ALS的免疫系统都存在异常。免疫细胞被激活并导致ALS周围和中枢神经系统中的慢性促炎微环境。
ALS的促炎症是全身性的，外周免疫系统（PIS）和中枢免疫系统（CIS）之间存在串扰。迄今为止，串扰还没有得到很好的定义。
随着对ALS的深入了解，研究人员已经意识到这两个系统持续互动和交流的重要性。CNS驻留免疫细胞和外周免疫细胞通过免疫分子相互作用。
功能失调的中枢神经系统屏障，包括血脑屏障（BBB）和血脊髓屏障（BSCB），为“串扰”打开了大门，也受到炎症环境的调节。因此，慢性全身炎症导致MN死亡、运动神经元轴突受损和神经肌肉接头功能障碍。
PNS和CNS之间的免疫串扰示意图
doi:10.3389/fnagi.2022.890958
双头箭头表示两个细胞的通信。蓝色单箭头表示细胞释放炎症介质并影响其目标。橙色、绿色和紫色箭头分别表示外周细胞浸润到中枢神经系统。
在中枢神经系统中，常驻免疫细胞小胶质细胞被激活并通过释放促炎或抗炎物质（例如细胞因子）并与浸润的外周免疫细胞相互作用来介导神经炎症；星形胶质细胞控制小胶质细胞的活化、迁移和增殖。
在PNS中，常驻免疫细胞（包括T淋巴细胞、肥大细胞和单核细胞）被激活并沿外周运动神经和神经肌肉接头浸润。同时，它们渗入由小胶质细胞衍生的炎症介质触发的中枢神经系统。
此外，CNS屏障功能障碍，包括血脑屏障(BBB)和血脊髓屏障(BSCB)，有助于外周免疫细胞浸润并加速有害相互作用。因此，跨越两个系统的炎症反应会导致运动神经元(MN)死亡、MN轴突损伤和神经肌肉接头功能障碍。
▋ALS中的中枢神经系统普遍存在炎症
神经胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，触发神经炎症反应，与浸润的外周免疫细胞相互作用，最终诱导或加速ALS中枢神经系统的神经元死亡。
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻先天免疫细胞，通过释放包括细胞因子和趋化因子在内的免疫分子来介导神经炎症。小胶质细胞激活是异质的，取决于病理损伤的性质。
越来越多的研究证明，小胶质细胞在疾病发作时表现出抗炎表型并保护运动神经元，而终末期小胶质细胞转变为促炎表型并加重ALS中运动神经元的神经变性。
活化的小胶质细胞通过分泌活性氧和促炎细胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNFα）促进细胞毒性。
星形胶质细胞是大脑中最常见的胶质细胞，维持中枢神经系统屏障，分泌神经营养和神经保护因子，调节神经递质摄取和循环，促进神经发生。研究已经确定星形胶质细胞作为免疫调节剂的作用，因为它们可以控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖。
因此，星形胶质细胞和小胶质细胞释放的炎性细胞因子可能促进谷氨酸兴奋性毒性，从而将神经炎症和兴奋性毒性细胞死亡联系起来。
当达到临界阈值时，反应性星形胶质细胞和小胶质细胞可能引发不可逆的病理过程，随后导致ALS患者运动神经元的非细胞自主死亡。
在大脑和其他神经组织中，细胞因子在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞之间进行交流。
ALS中主要病理生理事件的示意图
炎症通路失调不仅存在于10%的具有阳性家族史的ALS患者中，而且存在于90%的散发性ALS患者中。
散发性ALS患者的CNS反应性小胶质细胞和星形胶质细胞炎症也有所增加，并激活了浸润CNS的外周单核细胞和淋巴细胞。在散发性ALS患者中引发这种免疫失调的原因尚不清楚。炎症细胞因子IL-6由转基因mSOD1小鼠和ALS患者中活化的巨噬细胞和小胶质细胞分泌。
▋ALS外周的免疫激活
ALS中存在外周免疫异常。一般来说，慢性外周免疫反应在ALS中是促炎性的。淋巴细胞、单核细胞（包括巨噬细胞）、中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞和肥大细胞(MC)是外周常驻免疫细胞。发现ALS患者血液中的总白细胞计数升高。
在外周血中大多数研究表明，神经保护性CD4T淋巴细胞水平降低，而ALS患者的CD4T淋巴细胞亚群，调节性T细胞(Tregs)减少和功能障碍。在ALS中，外周血中细胞毒性CD8T淋巴细胞的数量存在争议。NKT淋巴细胞被认为对ALS有害，并且在ALS患者的外周血中增加。
NK细胞是先天免疫细胞并介导细胞毒性。ALS患者血液中的NK细胞水平升高，可能具有致病性。
在ALS小鼠中显示循环肥大细胞数量增加，而在ALS患者中缺乏证据。
远端轴索病变是ALS公认的病理特征。在ALS中观察到活化的肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞沿着坐骨神经和骨骼肌中退化的运动轴突募集。
外周免疫细胞也可渗入中枢神经系统，对运动神经元和神经胶质细胞产生影响，下文将对此进行讨论。外周免疫细胞在其预后作用方面的讨论越来越多。在这方面，随着技术和认识的发展，研究人员已经转向探索特定人群或单个骨髓亚群来对患者进行分类或监测。
▋ALS中枢神经系统屏障的改变
它们构成了CNS的物理屏障，而CNS的生化屏障是由各种运输系统赋予的。
在ALS患者和小鼠的早期观察到脑屏障的改变，表明损伤可能有助于发病机制。
这些变化总结如下：
CNS障碍是中枢免疫系统和外周免疫系统之间基于体液的交流的中心点。更好地了解CNS屏障的完整性或功能是如何改变的，可能会提供终止ALS中有害串扰的方法。
★血脑屏障(BBB)和血脊髓屏障：维持CNS稳态
血脑屏障(BBB)和血脊髓屏障(BSCB)是基于毛细血管的屏障，分别将大脑和脊髓组织与外周血液循环分开。这两个屏障在形态上相似，因为它们都位于无孔毛细血管内皮细胞内，毛细血管内皮细胞通过紧密连接和粘附分子密封在一起。
虽然BSCB具有比BBB更高的连接渗透性，但这两个屏障严格调节营养物质、内源性化学物质、代谢物和异生素进出中枢神经系统(CNS)的细胞旁和跨细胞交换。因此，它们在维持CNS微环境的稳态方面发挥着重要作用，这对于正常的神经元功能至关重要。
此外，这两种屏障都高度表达各种外源性外排传输泵，这些泵是ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族的成员。
★转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化，改变大脑和脊髓组织中的药物浓度
注：P-gp：P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。
这些转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化可以改变大脑和脊髓组织中的药物浓度。因此，了解BBB和BSCB的转运蛋白活动对于更准确地预测CNS中的药物药代动力学和药效学至关重要。
★利鲁唑在CNS中的全部治疗功效受这些转运蛋白的限制
在一些ALS患者的CNS屏障处诱导P-gp是可能的，并且可能解释了确定有效的ALS药物治疗的困难。此外，目前FDA批准的唯一用于ALS管理的药物利鲁唑被建议作为P-gp和BCRP底物。
由于利鲁唑是两种ABC异源外排转运蛋白P-gp和BCRP的底物，利鲁唑在CNS中的全部治疗功效可能会受到BBB和BSCB上的这些外排转运蛋白的限制。
最近在体内使用ALS小鼠模型的研究表明，在疾病进展的晚期，P-gp和BCRP转运活性和表达在CNS屏障中被诱导。这些诱导可能会进一步限制利鲁唑在中枢神经系统中的治疗功效。
ALS诱导的P-gp上调可进一步限制利鲁唑穿过CNS屏障的渗透性，并降低其在神经元靶位点的浓度，从而降低其治疗效果。在这种情况下，应在预期在CNS屏障处诱导P-gp的患者的整个ALS进展过程中，研究作为P-gp底物的CNS药物疗法的剂量或治疗窗口的适当调整。
总之，防止P-gp诱导或底物相互作用的药理学干预可用于提高在CNS屏障处显示P-gp诱导的CNS疾病（例如ALS）的治疗效果。
★ALS物理屏障完整性的破坏
多项研究发现ALS患者CNS屏障的超微结构发生改变，包括微血管内皮细胞肿胀和细胞质空泡化、周细胞覆盖率降低以及ALS患者脊髓中星形胶质细胞末端足突与内皮细胞的分离。
在脑干、颈椎和腰椎脊髓中也观察到超微结构改变，但在ALS小鼠的运动皮层中没有观察到。已注意到这些改变发生在疾病的早期阶段，并随着疾病的进展而恶化。
TJ由多种蛋白质形成，例如zonulaoccludens-1(ZO-1)和occludin，并阻止溶质的细胞旁运动。在ALS患者和小鼠的脊髓中观察到TJ和粘附蛋白（如ZO-1和occludin）的表达显着降低。尽管粘附蛋白发生了变化，但在电镜下发现ALS患者死后脊髓中TJ的形态结构保存完好。尽管保留了TJ的形态结构，但CNS中内源性蛋白质的检测表明CNS屏障的细胞旁通透性和渗漏性增加。
ALS患者和小鼠中均观察到基底层（BL）增厚：
内皮细胞的脱离使BL暴露于BL内的血浆蛋白、纤维蛋白和胶原蛋白IV，然后积累，导致BL增厚。由于在ALS小鼠的早期阶段检测到BL异常，这些发现表明它可能作为补偿机制或修复过程发生。
基于这些发现，超微结构异常和TJs粘附蛋白表达减少可能导致连接完整性受损和细胞旁通透性增加，从而允许外周物质和细胞进入中枢神经系统。因此，它促进了外周免疫系统和中枢免疫系统的交流，并加速了全身性炎症反应。
★生化中枢神经系统屏障的功能调节
生化中枢神经系统屏障由各种运输系统赋予，例如ATP结合盒(ABC)蛋白。它们可以有效地从内皮细胞中排除各种内源性和外源性毒素，以维持细胞稳态。研究最深入的ABC蛋白P-糖蛋白(P-gp)是在CNS屏障上表达的脂溶性小分子的主要外排转运蛋白。
P-gp的表达和活性在ALS患者和小鼠中均上调。肿瘤坏死因子α(TNF-α)和生长因子-β1(TGF-β1)显示可上调小鼠和大鼠中P-gp的表达和活性。由于ALS患者和小鼠体内TNF-α和TGF-β1水平升高，它们与P-gp的过度表达有关。
一般来说，CNS屏障中P-gp和BRCP丰度和活性的增加表明生化CNS屏障界面功能的调节，这可能最终影响ALS的发展。
由于ALS中周细胞数量减少，其炎症介导作用也可能导致ALS病理。与其他屏障细胞相比，周细胞对TNF-α最敏感，可以释放IL-6和巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α，也称为CCL3）作为反应。
炎症反应性周细胞通过释放IL-8和基质金属蛋白酶9(MMP-9)支持中性粒细胞迁移，从而导致神经炎症的后续发展。
星形胶质细胞在ALS的免疫反应中被激活。
一方面，星形胶质细胞通过多种炎症因子控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖，并分泌介导单核细胞迁移的MCP-1等蛋白质，从而放大CNS中的神经炎症。
另一方面，屏障上反应性星形胶质细胞释放的一氧化氮、血管内皮生长因子（VEGF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和MM-9等生化物质调节TJ蛋白的表达和增殖内皮细胞，从而影响CNS屏障的完整性和渗透性。
因此，屏障细胞不仅可以将信息从一侧传递到另一侧（如外周免疫系统到中枢神经系统），还参与介导炎症微环境。
在ALS中，受损的运动神经元与胶质细胞相互作用，它们释放一定水平的细胞因子和趋化因子，随后募集先天性和适应性免疫细胞浸润CNS以促进炎症。
促炎信号从中枢免疫系统传播到外周免疫系统，从外周免疫系统传播到中枢免疫系统，从而促成了ALS的全身炎症环境。
▋ALS中的细胞因子和趋化因子
许多细胞因子和趋化因子，例如IL-1、IL-6、TNF和CC趋化因子配体2(CCL2)，已被证明可以穿过中枢神经系统屏障，而这些屏障介导它们的运输、渗透和摄取。
一方面，由于免疫细胞的激活，ALS中细胞因子和趋化因子的水平发生显着变化（见表）
另一方面，促炎介质水平升高会增加CNS屏障的通透性，直接作用于它们的受体以改变驻留细胞的功能，诱导免疫细胞运输，并加剧屏障破坏和神经炎症。
细胞因子和趋化因子在ALS中的主要作用
▋周围免疫细胞的中枢神经系统浸润
越来越多的证据表明，许多外周血白细胞首先在外周免疫系统中被激活，然后在ALS中迁移到中枢免疫系统。
白细胞向中枢神经系统运输的调节是多方面的，取决于白细胞的激活状态、内皮界面的TJ复合物以及中枢神经系统和PNS中的炎症微环境。
★T淋巴细胞
ALS中T淋巴细胞的浸润是众所周知的。趋化因子和趋化因子受体对于实质浸润至关重要。慢性炎症环境诱导内皮细胞表面白细胞粘附的上调，内皮细胞与T淋巴细胞上表达的CD6结合，使其进入脑实质。此外，T淋巴细胞衍生的TNF-α和IL-17诱导免疫细胞和运动神经元分泌MM-9，促进T淋巴细胞浸润到CNS。
大量证据强调了T细胞亚群之间的差异及其在ALS中进入CNS的特定机制。例如，内皮细胞分泌CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL19、CCL21和MCP-1等趋化因子，通过CNS屏障募集CD4+T细胞。对神经炎症具有抑制作用的Treg细胞被激活并通过CCL5/CCR5和CCL6/CCR6机制募集到CNS，以抑制疾病早期小胶质细胞的激活。
CD8+T细胞显示出强烈的浸润，并通过在活化的小胶质细胞和受损的运动神经元中表达的MHC-I诱导运动神经元死亡。
★肥大细胞
先前研究的结果表明，肥大细胞在PNS的早期退化中发挥作用，并对神经元损伤产生连锁反应。后来的研究证实了肥大细胞在ALS患者脊髓中的浸润。MC上受体的表达受激活的小胶质细胞释放的IL-6、CCL5和TNF-α的影响，从而调节肥大细胞激活和CNS募集。
此外，肥大细胞可以向TJs和细胞外基质成分释放蛋白酶，从而影响BBB的通透性和完整性，导致肥大细胞侵入CNS。
★单核细胞
有限数量的活化外周单核细胞浸润中枢神经系统，并影响ALS中的神经炎症。先前的研究表明ALS中单核细胞的比例发生了变化。在快速进展的ALS患者中，外周循环中的单核细胞通常处于促炎状态。最近，外周单核细胞已被证明可以浸润CNS，这与ALS中运动神经元存活率的提高有关，但浸润可能是有限的。
此外，单核细胞衍生的巨噬细胞在ALS中被激活。激活的巨噬细胞通过在疾病期间错误折叠蛋白质清除来发挥神经保护功能。巨噬细胞也显示出对中枢神经系统的有限浸润。
中枢神经系统中单核细胞的积累是由于浸润细胞的增殖，而不是积累的循环单核细胞的浸润。
★Treg细胞
Treg是免疫耐受的细胞介质，具有抑制各种类型免疫反应的能力。Tregs的主动抑制在控制自身抗原反应性T淋巴细胞和诱导体内外周耐受中起着关键作用。
Tregs可防止激活的Tresps的激活和效应功能。
在缓慢和快速进展的患者之间没有发现IL-10、TBX21（Th1转录因子）或IFN-γ表达的差异。
在表观遗传学上，Treg特异性去甲基化区域的甲基化百分比在ALSTreg中更高。在体外扩增后，ALSTregs恢复了对对照Tregs水平的抑制能力，这表明扩增的Tregs的自体被动转移可能提供一种新的细胞疗法来减缓疾病进展。
★其他免疫细胞：中性粒细胞、自然杀伤细胞
例如，终末期ALS小鼠在脊髓中显示出高NK细胞频率。
NK细胞衍生的IFN-γ诱导小胶质细胞向炎症表型发展，调节CCL2的释放，CCL2是一种趋化因子，可调节来自运动神经元的CNS浸润，并损害Treg细胞迁移。
小结
上文充分讨论了涉及中枢免疫细胞和外周免疫细胞、中枢神经系统屏障、细胞因子和趋化因子的串扰。所有这些元素的功能障碍导致运动神经元的非纤维素性死亡。这些交流在ALS的全身炎症环境中起着重要作用。
中枢神经系统屏障在串扰中起着至关重要的作用。值得注意的是，神经炎症的影响是双重的，因为它在疾病期间发挥神经毒性或神经保护作用。
使免疫串扰和稳态正常化而不是抑制炎症，可能为今后的研究提供潜在的治疗目标和方向。
与健康人相比，肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的肠道微生物组发生了变化，其中包括潜在保护性菌群和其他具有促炎的菌群失衡。
涉及肌萎缩侧索硬化的微生物群的系统发育分布
doi.org/10.3390/ijms232213665
以上数据来自六项关于ALS的研究，共涉及159名ALS患者和165名健康对照者。橙色表示不一致的结果，蓝色表示相对丰度下降，红色表示相对丰度增加。
综合一些研究报道，ALS患者的肠道菌群主要变化如下：
LetiziaMazzinetal.,AmyotrophicLateralSclerosis.2021Jul25
在2020年发表了一项关于ALS微生物群组成的前瞻性纵向研究，表明ALS患者的肠道菌群与对照组相比有所不同，与残疾程度无关。此外，他们观察到蓝细菌的增加（蓝细菌以神经毒性作用著称）。患者中蓝细菌门的成员明显高于对照组，支持蓝细菌在ALS发病机制中发挥基础作用的假设。
有研究发现，在ALS患者中，谷氨酸代谢细菌更丰富，主要丁酸盐产生细菌更低，这与谷禾渐冻症菌群分析结果相吻合。
现有的关于ALS的肠道菌群研究整理如下：
doi：10.3389/fcimb.2022.839526
在这些研究中，促炎性生态失调的原因与微生物失衡有关，微生物失衡可能损害肠上皮屏障并促进免疫/炎症反应，从而导致改变并在ALS发病机制中发挥作用。
▋ALS患者和配偶对照之间的肠道菌群差异
ALS患者及其配偶的粪便和血浆炎症标志物相似。对微生物酶的预测分析显示，ALS患者在几种代谢途径中的活性降低，包括碳代谢、丁酸盐代谢以及涉及组氨酸激酶和反应调节剂的系统。
使用109例渐冻症患者，相匹配的对照共442例
其中性别比例：
按年龄划分：
多样性上渐冻症人群稍低于对照人群，但差异不显著。
菌群特征总体存在一定差异：
来看具体差异：
渐冻症人群拟杆菌显著高于对照；
Faecalibacterium则低于对照人群；
此外萨特氏菌属Sutterella渐冻症人群显著高于对照人群。
拟杆菌属（bacteroides）——重要的基石菌属，存在于人类肠道中，它们与人类具有共生关系。它们有助于分解食物并产生身体所需的营养和能量。然而，当拟杆菌进入到除胃肠区域以外的身体部位，可引起或加剧脓肿等感染，具体详见：
肠道重要基石菌属——拟杆菌属
Faecalibacterium是丁酸的重要生产者之一，具有抗炎作用，维持细菌酶的活性，保护消化系统免受肠道病原体的侵害。关于Faecalibacterium的介绍详见：
肠道核心菌属——普拉梭菌（F.Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
Sutterella是变形菌门最丰富的菌之一，是一种厌氧或微需氧的、耐胆汁的菌，在人类胃肠道中具有轻度促炎能力，详见：
肠道核心菌属——萨特氏菌（Sutterella）
除了高丰度菌属外，双歧杆菌属和丁酸球菌属，渐冻症人群也低于对照：
基于谷禾检测结果，渐冻症患者的有害菌丰度显著高于对照人群，益生菌和消化效率要低于对照人群。
此外维生素B1，维生素B12以及维生素C都显著低于对照人群，相对的维生素D水平要高于对照人群。
微生物群可能直接或间接的方式影响中枢神经系统和神经元健康：
■直接通过产生神经活性代谢产物和毒素
■间接通过调节免疫反应、饮食化合物或药物代谢
肠道微生物及其代谢产物可以直接刺激肠嗜铬细胞产生几种神经肽（如，肽YY、神经肽Y、胆囊收缩素）或神经递质（如，血清素），它们可以扩散到血液中，到达大脑，并影响中枢神经系统功能。
肠上皮调节特定细菌产物（如短链脂肪酸、维生素或神经递质）进入血液的易位，进而通过循环系统传播到中枢神经系统。通过这种方式，循环微生物群衍生的代谢产物、神经肽和神经递质可以进入中枢神经系统并直接影响其神经生物学。
ALS的微生物代谢产物调节
A）受损IEB或肠道细菌产生的毒素和神经活性代谢产物可以跨越血脑屏障，扩散到全身循环，并影响ALS发病机制；或者，微生物代谢终产物可能通过免疫系统调节间接影响中枢神经系统。
B）细菌衍生的代谢产物可以改变能量稳态，促进氧化应激，并诱导线粒体功能障碍和神经炎症。特别是，外周免疫T淋巴细胞调节小胶质细胞的命运，从而调节神经元的退化或存活。
产生Th1、Th17和GM-CSF的CD4+T淋巴细胞有利于小胶质细胞M1样神经毒性表型；
Th2、Treg和某些CD8+T细胞类型可能有助于促进神经支持性M2样表型。
A.muciniphila给药可以改善小鼠的疾病进程，他们应用了非靶向血清代谢组学分析来确定可能的介体。有趣的是，A.muciniphila治疗的小鼠显示出NAM的血清水平升高，其直接给药显示出有益的效果，可能是通过调节线粒体功能和氧化应激途径。
与健康受试者相比，ALS患者的血清和脑脊液中的NAM浓度较低，粪便中NAM合成细菌基因的表达也较低，这支持了肠道菌群可以产生化合物，这些化合物能够渗透血脑屏障并影响神经元功能。
肠道菌群代谢物影响神经元健康
肠道内微生物代谢产物可通过中枢神经系统炎症直接或间接影响神经元健康。
doi:10.1186/s12916-020-01885-3
a)肠道菌群释放的代谢物可以进入系统循环，在那里它们可以进入中枢神经系统；对于Akkermansiamuciniphila释放的烟酰胺，这可能会改变能量稳态和氧化应激。
b–d存在许多提议的机制，微生物代谢产物可以通过这些机制影响免疫反应并对中枢神经系统炎症状态产生影响：
b)短链脂肪酸可通过抑制小胶质细胞内的HDAC来减少炎症，从而导致促炎因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的下调和抗炎标志物（TGF-β和IL-4）的上调。
c)芳基烃受体（AHR）配体可调节星形胶质细胞活性并产生抗炎特性。
d)多胺诱导Treg细胞中FOXP3表达，促进其分化和活化。这些分子还可以抑制炎性巨噬细胞（M1），从而防止巨噬细胞诱导的炎症。
在神经递质方面：
渐冻症患者的GABA（缺乏易焦虑、失眠等）、一氧化氮（抑郁、焦虑等），乙酸、丙酸（短链脂肪酸，缺乏导致炎症）水平均低于对照人群。
而对甲酚（毒性代谢物，引发便秘等）高于对照人群。这或许也与ALS患者中可能出现的便秘等胃肠道症状有关。
肠道菌群将饮食和环境化合物转化为神经毒素
β-甲基氨基-1-丙氨酸（BMAA）是一种众所周知的神经毒性氨基酸，在关岛的肌萎缩性侧索硬化症/PDC患者的大脑中发现，被认为是由肠道中的标准饮食化合物产生的。例如，蓝细菌和其他具有厌氧甲基化功能的细菌可以通过L-丝氨酸和L-丙氨酸的甲基化来生物合成BMAA。
肠道微生物还可以将L-色氨酸等氨基酸转化为吲哚等生物活性分子，一旦磺化，就会引发神经炎症和神经元损伤。肠道菌群可以将胆碱和L-肉碱代谢为三甲胺（TMA），然后将其脱甲基为二甲胺（DMA）和甲醛。
根据体外和体内研究，甲醛会导致线粒体膜损伤、危险自由基的产生以及神经元Tau蛋白的错误折叠和积累，从而导致ALS发病。
环境污染物也会通过微生物群的作用产生负面影响。
暴露于多环芳烃（PAHs）是ALS的危险因素，肠道微生物可以逆转PAHs的内源性解毒过程，将其再生为苯并[a]芘（BaP），其神经毒性作用已在斑马鱼中得到证实。
此外，肠道菌群失调可能是ALS中观察到的代谢改变的原因。有趣的是，肠道生物失调，特别是厚壁菌门的减少与更高的REE有关，这可能是ALS患者能量消耗增加的原因。
菌群诱导的炎症在ALS发病机制中的作用
ALS发病机制的一个既定关键点是神经炎症；它与驻留和外周免疫细胞的复杂失调有关（例如小胶质细胞和星形胶质细胞活化、T细胞浸润和促炎介质增加）。
除了先天免疫细胞外，肠道微生物还可以直接影响适应性免疫系统主要成分CD4+和CD8+T细胞的发育和分化。
无菌小鼠和抗生素治疗小鼠模型显示出广泛的免疫异常，包括改变小胶质细胞的密度、形态和成熟度，表明肠道菌群可以影响中枢神经系统免疫细胞的发育和功能。
短链脂肪酸是膳食纤维的最终代谢微生物产物，主要由拟杆菌和厚壁菌门产生。已知它们通过组蛋白脱乙酰酶抑制介导调节性T细胞（Tregs）诱导。
一项研究发现，肠道菌群改变先于循环和CNS免疫系统的扩张和激活，以及症状的发生和发展。
肠道菌群驱动的促炎信号可能对神经胶质的生理功能、维持神经元健康至关重要。事实上，肠道菌群通过芳基烃受体（AHR）介导的涉及I型干扰素信号传导的机制调节星形胶质细胞活性。
肠道菌群对ALS药物疗效的影响
肠道菌群也可以通过肠道药物的代谢影响疾病。
2019年，一项研究评估了一组肠道细菌代谢一系列常用处方药物的能力，其中包括利鲁唑，这是唯一一种显示对ALS患者具有生存益处的药物。
筛选出的40种细菌对利鲁唑进行了显著的代谢，其中许多细菌在人群中的流行率不同。
据报道，与相对较高的患者间变异性相比，利鲁唑的血浆浓度显示患者内变异性较低，这不能通过肠道吸收后的代谢差异来解释。肠道菌群对利鲁唑生物利用度的修正可以解释患者间血浆水平的变化。
肠道菌群对非运动肌萎缩侧索硬化症状的影响
关于便秘，ALS患者经常报告的另一种症状，管腔液中微生物组（胆汁酸的代谢、短链脂肪酸的产生和甲烷的产生）以及结肠粘膜层在调节液体进入血流中的吸收中的作用都已被提出。无论疾病进展如何，改善这些症状的管理都会提高生活质量。
以上我们可以知道肠道菌群可以通过代谢亢进和胃肠道异常影响ALS，从而更深入地了解ALS背后的微生物组-宿主相互作用的复杂网络。
一些不太了解的人容易把渐冻症和其他神经退行性疾病搞混。四大常见的神经退行性疾病有：肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）、亨廷顿氏病、阿尔兹海默症（老年痴呆）、帕金森氏病，在这里简单讲述一下区别。
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。
该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。
渐冻症也叫做运动神经病。病变主要累及到上下运动神经元，主要表现为肢体无力，肌肉萎缩，肌束颤动，可以伴饮水呛咳，吞咽困难等表现。
阿尔茨海默病主要是影响患者的精神行为能力，执行能力，思维反应，生活能力。肢体上一般不会出现萎缩无力的症状。
帕金森氏病又称为震颤麻痹，是一种影响患者活动能力的中枢神经系统慢性疾病，多发生于中老年以上的人群。
本病早期主要表现包括静止性震颤、肌强直、行动缓慢、动作起动困难和姿势异常等。静止性震颤即患者的手或臂不受控制地发抖，在休息时出现或情绪紧张时加重。
后来人们发现除了震颤外、还有慌张步态（走路时小碎步且越走越快）、小写症（写字越来越小）、行走时上肢无前后摆动等其它症状。
帕金森病由于脑部纹状体出现损伤导致多巴胺分泌障碍而导致的一种疾病，其发病原因和脑部外伤、年龄增大等因素有一定的关系。
而渐冻症的发生多数情况下病因不明，少数是遗传因素所导致的，常常会出现运动神经元的损伤。
临床表现：帕金森病患者会出现四肢发抖、不灵活等异常症状，一般不会出现肌肉萎缩。但是渐冻症发生以后常常会有肌肉萎缩的情况发生，会使患者逐渐丧失正常的运动功能。
帕金森病是神经性系统病变，主要表现是颤抖，可引起运动迟缓，步态异常。
渐冻症是运动神经元疾病，主要表现是肌肉逐渐萎缩和无力，可出现吞咽困难、语言困难以及呼吸衰竭等比较严重的情况。
又叫大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症。一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，主要病因是患者第四号染色体上的基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能。
一般患者在中年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展10年到20年，并最终导致患者死亡。
亨廷顿氏病表现出肢体的跳动或抽动，但渐冻症是肌肉萎缩导致无力运动，抽动也不同与渐冻症初期的“肉跳”，这是一种类似于“舞蹈”的大幅运动。
渐冻症患者的意识清晰，不会出现认知障碍。
但亨廷顿氏病会表现出进行性痴呆。日常生活和工作中的记忆和计算能力下降，患者记住新信息仅有轻度损害，但回忆有显著缺陷。
情感障碍是亨廷顿氏病最多见的精神症状，包括焦虑、紧张、兴奋易怒、或淡漠、或兴趣减退。
亨廷顿病患者还可出现人格行为改变，出现反社会行为、精神分裂症、偏执狂和幻觉。
渐冻症的诊断
在诊断上，由于仍不明确渐冻症的发病原因及机制，该病还未筛选出特异性诊疗标记物。
（1）检查要评估咀嚼和吞咽的肌肉力量，包括口腔、舌及咽喉肌。
（2）下运动神经元（LMN）功能，如肌肉萎缩情况，肌肉力量或肌肉跳动（称为肌束震颤）。
（3）上运动神经元（UMN）功能，如腱反射亢进和肌肉痉挛（肌肉紧张和僵直的程度）。
（4）情绪反应失去控制，如哭或笑的情绪变化。思维的变化如丧失判断力或失去基本的社会技能。检查者也会评估患者言语流畅性及文字识别能力。这些症状不常见，不容易引起重视。
注意：神经科医生还将询问如疼痛，感觉丧失或锥体外系问题。
肌电图（EMG）：将针状电极穿过皮肤插入到各种肌肉中。该测试评估肌肉收缩和休息时的电活动。在肌电图中看到的肌肉异常可以帮助医生诊断或排除渐冻症。
神经传导研究：这项研究测量神经向身体不同区域的肌肉发送冲动的能力。该测试可以确定是否有神经损伤或某些肌肉或神经疾病。
核磁共振：核磁共振可以生成大脑和脊髓的详细图像。显示脊髓肿瘤、颈椎间盘突出或其他可能导致症状的情况。
血液和尿液检查：在实验室分析您的血液和尿液样本可能有助于鉴别诊断。
脊椎穿刺（腰椎穿刺）：获取脑脊液来完善检查，帮助诊断及排除渐冻症。
肌肉活检：如果医师认为患有肌肉疾病而不是渐冻症，这项检查将在局部麻醉状态下获取您的肌肉组织，再进行分析检查。
使用菌群特征对渐冻症和对照人群进行预测
综合代谢和其他指标后：综合准确度：0.88
可以理解为基于菌群特征，可以分辨出84%的ALS患者。
虽然渐冻症目前无法彻底治愈，但有一些治疗方法可以减缓身体功能的丧失，并改善患者的生活质量。
Riluzole(Rilutek，利鲁唑)
是一种口服药物，是FDA证明的ALS疾病缓解治疗药物。
据报道可通过降低谷氨酸水平来减少对运动神经元的损害，谷氨酸在神经细胞和运动神经元之间传递信息。对肌萎缩侧索硬化患者的临床试验表明，利鲁唑可延长几个月的生存期，尤其是延髓型疾病。
注：有吞咽困难的人可能更倾向于在舌头上溶解的增稠液体形式(Tiglutik)或片剂(Exservan)。
依达拉奉(Radicava)
通过静脉输注给药，已被证明可以减缓ALS患者日常功能临床评估的下降。
研究人员认为，依达拉奉通过清除自由基起作用，从而减少对神经系统的损害并减缓疾病进展。
苯丁酸钠-牛磺酸二醇（Relyvrio）
Relyvrio治疗ALS的疗效在一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中得到证实。
在ALS患者中使用苯丁酸钠-牛磺酸二醇。据报道，根据24周内的ALSFRS-R评分，苯丁酸钠-牛磺熊二醇导致的功能下降速度比安慰剂慢。
Relyvrio可以通过将一包与8盎司室温水中混合来口服。它也可以通过饲管给药。前三周的推荐剂量是每天一包（3克苯丁酸钠和1克牛磺熊二醇）。三周后，剂量增加到每天两次一包。药物可以在吃零食或用餐前服用。
注意：
Relyvrio最常见的不良反应是腹泻、腹痛、恶心和上呼吸道感染。Relyvrio含有牛磺熊二醇，一种胆汁酸，可能会导致患有干扰胆汁酸循环的疾病的患者腹泻恶化。这些患者在服用Relyvrio之前应考虑咨询专科医生。
巴氯芬（Baclofen）
巴氯芬通过放松身体肌肉帮助缓解肌肉痉挛。
研究表明，当巴氯芬与辅助或无辅助的运动范围物理治疗一起使用时，它在缓解肌肉痉挛方面特别有效。
注意：必须密切监测巴氯芬的剂量，以避免患者过早服用高剂量（如40至80mg）时出现四肢和躯干无力。
格隆溴铵
多种药物可以降低唾液分泌量。随着吞咽变得更加困难，它通常会积聚在嘴里。最常见的药物之一是格隆溴铵(Robinul)。
硫酸阿托品
硫酸阿托品有助于缓解唾液过多。阿托品0.4mg片剂
三己基苯
三己基苯甲酰也有助于控制过多的唾液。
医生可能会开其他消化系统疾病的药，以帮助缓解ALS的其他症状，如便秘等。
替扎尼定（Tizanidine）
替扎尼定通过放松肌肉帮助缓解肌肉痉挛。
替扎尼定通过阻断从大脑发送到肌肉的神经信号起作用。
替扎尼的给药剂量范围为每天2-10毫克。
注意：副作用虽然不常见，但偶尔可能包括虚弱、便秘、头晕和其他问题。
甲基钴胺素
甲基钴胺素或甲基B12是一种每日注射的药物，用于提高能量和增强肌肉力量。这些成分需要处方：25mg/1mL（pH2.7-3.0）
谷胱甘肽
谷胱甘肽经常对四肢力量有效。它是静脉注射的。需要蝶形注射器。这些成分需要处方：复方谷胱甘肽200mg/ml。
硫酸奎宁
硫酸奎宁可减少痉挛。
睡前一晚应该停止或显著减少肌肉痉挛。需要324毫克胶囊的处方，不含填料/防腐剂。
通常，当替扎尼定和/或巴氯芬未成功治疗ALS患者时，使用硫酸奎宁。
注意：药物的副作用可能包括过敏反应、血栓形成（血管内形成血块）或肾脏问题。
Nuedexta
Nuedexta可以改善咀嚼和吞咽，此外还可以缓解假性延髓的影响——过度大笑和/或哭泣。即使这些不是当前的问题，Nuedexta也经常作为预防剂，可能会延迟延髓问题的发生。通用配方右莫特沙芬25毫克/奎尼丁10毫克
美西律Mexilitine
每天服用300毫克美西律可以缓解肌肉痉挛。这种药物可以由神经科医生或医生开具。200mg胶囊（普通）
NeuRx隔膜起搏系统
NeuRx隔膜起搏器采用微创方法，经科学和临床证明可保持隔膜肌的力量和由此产生的肺活量。
其他，例如地西泮（Diastat、Valium）等止痛药或肌肉松弛剂有助于缓解痉挛。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
由于炎症促进ALS的发展，研究人员推测NSAIDs（抗炎药）可能具有保护作用。然而，一些临床试验并未发现对ALS患者的总体生存率有任何有益的影响。
非甾体抗炎药，如布洛芬或萘普生，可能有助于缓解全身疼痛和不适。
注意：由于潜在的胃肠道和心血管副作用，非甾体抗炎药只能按照指示服用。
加巴喷丁(Gabapentin)
加巴喷丁是抗癫痫药物，但也可用于ALS。
动物研究表明，加巴喷丁可以改善ALS患者的生存率，临床试验表明，它可以减少ALS患者肌肉痉挛和抽搐。
加巴喷丁通过调节谷氨酸水平（类似于利鲁唑）发挥作用。
注意：加巴喷丁的副作用包括疲劳、体重增加、消化不良、嗜睡、头晕、共济失调和震颤。
三环类抗抑郁药（Tricyclicantidepressants）
这些药物广泛用于ALS的治疗，具有多种作用。特别是，抑郁和焦虑在ALS中很常见，适当剂量的三环类药物可以缓解抑郁。
注意：副作用，如口干和体重增加，也可能帮助ALS其他症状，如口腔唾液过多和体重减轻。
吗啡（Morphine）
吗啡是一种阿片类药物，可用于治疗疼痛。吗啡有助于缓解晚期ALS患者呼吸不足的感觉。
在情绪不稳定的情况下，可以使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、阿米替林、苯二氮卓类药物和氢溴酸右美沙芬/硫酸奎尼丁等。
营养对肠道微生物群有直接影响，肠道微生物群会影响局部肠道免疫反应，进而影响自身免疫反应。
饮食中存在具有抗氧化潜力的化合物，例如维生素、姜黄素、辅酶Q10等，可用作治疗策略。
应排除或限制的食物
文献报道，日本Kii半岛ALS的高发病率可能与β-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA）有关。BMAA是一种天然的神经毒性非蛋白氨基酸，由苏铁种子根部的共生蓝藻产生，苏铁种子在该地区尤为常见。假设该区域的ALS患者无法阻止BMAA积聚。
尽管还需要更多的研究，但最近研究人员使用斑马鱼幼虫模型证明了BMAA与微囊藻毒素亮氨酸和精氨酸（其他氰毒素）之间的关系。此外，暴露于BMAA的新生大鼠受到运动缺陷的影响，这表明神经发育过程中的暴露可能导致ALS。先前的研究研究了BMAA对神经变性的作用机制：BMAA杀死NADPH黄递酶阳性运动神经元，并对影响运动神经元损伤的神经胶质细胞起毒性作用。
ALS患者过度摄入脂肪食物，尤其是饱和脂肪食物，以及ROS防御机制的丧失，如SOD1基因的突变，是ALS患者出现的主要方面。因此，将某些国家大量食用脂类食品与发现ALS病例的可能性更大联系起来是合理的。
这可以部分解释为什么在瑞典和苏格兰等州ALS发病率如此之高，众所周知，这些州的饮食特别注重脂肪食物的摄入。
据报道，ALS中存在谷氨酸的不良反应。它是大脑中的主要兴奋性神经递质，蘑菇、牛奶和富含蛋白质的食物中存在的高水平谷氨酸会导致细胞内钙水平升高，从而促进神经元死亡。
暴露于金属被认为是ALS的一个可能的风险因素，但结果并不确凿。研究表明，镉和铅可能与患ALS和锌的风险增加有关，而根据疾病前血液中的金属水平，其风险降低，其中铅具有最强的先验联系。
汞被怀疑是ALS发病机制的一部分，但结果尚无定论，尤其是饮食中的汞暴露，尤其是海鲜消费。汞由几个行业生产，并储存在鲨鱼、旗鱼、鲭鱼和金枪鱼等水生食肉生物中。
可以引入的饮食
早期研究表明，存在于水果、蔬菜、咖啡、茶和全谷物中的多酚（例如，白藜芦醇、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素和酚酸）可能对ALS具有良好的神经保护作用。
在体内和体外观察到，这些生物活性化合物可能具有调节线粒体生物发生、改善能量代谢、减少有毒蛋白质聚集、减少小胶质细胞和星形胶质细胞炎症以及改善运动功能和生存的潜力。
——哥伦比亚大学临床流行病学和营养学副教授Nieves
多摄入水果蔬菜
一项包括超过302名ALS患者的研究中，水果、蔬菜、抗氧化剂和β-胡萝卜素被证明与ALS功能增强有关。
在一项针对77名韩国人的小型研究中，当具体研究水果和β-胡萝卜素的好处时，增加摄入量与散发性肌萎缩侧索硬化的风险降低有关。
遵循地中海饮食
一种已知的高酚饮食是地中海饮食，也被证明通过高橄榄油含量减少神经退化。暴露于高初榨橄榄油饮食的SOD1G93A小鼠寿命延长，运动能力提高。
第二项支持性研究表明，特级初榨橄榄油提取物在从SOD1G93A小鼠模型获得的培养物中充当神经保护剂。该提取物通过下调SOD1突变刺激的活化胶质细胞释放的一氧化氮的量来减少神经变性。此外，TLR4信号通路（ALS中已知的致病通路）被橄榄油提取物抑制。
ALS发病的主要因素之一似乎是以脂质为主的饮食，由于ROS的高释放，在神经退行性变中起着至关重要的作用。
25–68%的ALS患者表现出能量消耗增加的代谢亢进表型，尤其是在休息时。
晚期ALS患者可能需要高脂饮食作为补偿热量摄入
最近的研究表明，与健康个体相比，症状前ALS患者可能会增加每日总能量消耗。
在ALS中，体重减轻是一个独立的预后因素，体重指数(BMI)每下降1点，死亡率就会增加30%.
高脂肪含量的高热量食物补充剂可以稳定晚期ALS患者的体重减轻。这可以通过症状前小鼠的研究报告的代谢变化来解释。
ALS患者因吞咽困难和食欲不振而导致的食物摄入不足和体重减轻，可能反映出代谢过度和分解代谢需求增加（下图）。这可能导致ALS患者通过摄入脂肪食物来增加热量摄入，作为补偿措施。
健康个体与肌萎缩侧索硬化症患者之间的代谢差异
（A）在健康个体中，在正常能量需求期间，能量摄入用于满足能量需求，但当存在过量能量时，能量储存在脂肪组织和肝脏中。无法维持能量供应会导致负能量平衡，在这种情况下，脂肪组织和肝脏中的能量储备用于满足能量需求。
（B）肌萎缩侧索硬化症患者出现高代谢，即能量需求增加。事实上，在ALS中，能量摄入减少导致脂肪组织和肝脏中能量储存减少，并增加对储存能量使用的依赖性。因此，ALS患者体重指数的下降是负能量平衡和高代谢的结果。
发表在《自然》杂志上的一项详细研究表明，肠道补充Akkermansiamuciniphila（一种在肠道粘蛋白降解中起重要作用的肠道微生物）可以改善转基因SOD1G93A小鼠的ALS症状。
在代谢产物水平上，肠道补充的Akkermansiamuciniphila的有益作用被证明依赖于SOD1G93A小鼠中枢神经系统中烟酰胺水平的增加，同时也证明ALS患者体内烟酰胺水平下调。然而，在ALS模型和患者中，粘蛋白降解产生短链脂肪酸，一些产生SCFA的细菌受到负面影响。
关于AKK菌详见：
Nature|AKK菌——下一代有益菌
在每天接受6个月益生菌治疗的ALS患者中，Rikenellaceae的丰度显著增加。
2013年发表的研究报告了转基因SOD1G93A小鼠中最常用的益生元的有益效果，其中一项研究就是在该动物模型中施用低聚半乳糖，延缓了疾病的发作，延长了小鼠的寿命，显著减少了运动神经元的损失和肌肉萎缩，并改善SOD1G93A小鼠中枢神经系统的炎症反应。
其他被广泛使用的益生元化合物是多不饱和酸。特别是，在一项包括美国五个ALS患者的前瞻性队列的纵向研究中，表明摄入Omega-3多不饱和酸可以延缓疾病的发作。
然而，转基因SOD1G93A小鼠在症状前阶段的膳食中补充二十碳五烯酸加速了疾病的进展，缩短了小鼠的寿命，这表明这种多不饱和酸的毒性醛氧化产物在动物的脊髓中增加了，增加了反应性小胶质细胞。
后生元制剂是生物家族的最新成员，包括由食品级微生物在发酵过程中产生的生物活性化合物，如短链脂肪酸、微生物组分、功能蛋白、分泌多糖、细胞外多糖(EPS)、细胞裂解液、磷磷磷酸、肽甘聚糖衍生的肽和柱状结构。
丁酸盐的施用增加了血液中Treg淋巴细胞的水平，有利于降低炎性细胞因子IL-17的水平，并减缓SOD1G93A转基因小鼠的疾病进展。
一例ALS女性患者，他们在12个月的随访中通过经内镜肠内管接受了冲洗微生物群移植（WMT），一种改良的粪便微生物群移植术（FMT）。
该病例报告首次展示了使用WMT治疗ALS的直接临床证据，表明WMT可能是控制这种所谓不治之症的新治疗策略。
值得注意的是，患者后来遭受的意外头皮创伤用处方抗生素治疗，导致ALS恶化。随后的抢救性WMT成功地阻止了病情的发展，并迅速改善。
★肌酸
最近的研究描述了肌酸在预防或延缓神经退行性疾病发病方面的新用途。特别是长期补充肌酸可提高存活率和改善运动协调性。他们测量了肌酸的神经保护作用，研究了SOD1基因改变版本的转基因小鼠。结果表明，肌酸给药保护神经元免受氧化损伤。补充肌酸的运动员无不良副作用。
然而，2003年和2004年完成的两项临床试验测试了口服肌酸补充剂，仅在ALS患者的寿命和肌肉强度方面提供了很少的显著改善。因此，需要更多的研究来了解肌酸的实际作用量，因此，东北肌萎缩侧索硬化症联盟（NEALS）目前正在分析补充肌酸的长期影响。
辅酶Q10（CoQ10）或泛醌，一种内源性产生的脂质，存在于我们的饮食中，作为线粒体呼吸系统的辅因子发挥作用。
泛素醇是辅酶Q10的还原形式，具有抗氧化和抗炎作用。它避免了自由基的形成、蛋白质、脂质和DNA的变化，并降低了脂质过氧化的浓度。
此外，在包括神经系统疾病在内的许多疾病中，ROS的增加与辅酶Q10的缺乏之间存在关联。
一些研究报告了CoQ10在不同疾病中的有益作用，如高血压、纤维肌痛和男性不育。辅酶Q10还用于几种神经退行性疾病，如ALS和帕金森病。均衡的饮食可以获得足量的辅酶Q10，但脆弱的受试者可能需要补充。尽管辅酶Q10耐受性良好，但研究仅限于孕妇和儿童。
注意：辅酶Q10可能会导致腹泻、呕吐和皮疹等副作用。此外，辅酶Q10可能会降低华法林等几种药物的治疗效果。
氨基酸L-丝氨酸的膳食补充剂也可作为神经保护剂。
L-丝氨酸的补充被确定为一种防止BMAA中毒的细胞保护剂，并导致L-丝氨酸补充作为一种潜在的治疗方法。2018年发表的1期临床试验报告称进展斜率降低了34%.
维生素参与神经系统的发育，可作为预后因素。由于其细胞抗氧化特性，它们也可用于ALS的治疗。它们通常具有良好的耐受性，不会造成显著的不良影响。然而，它们作为补充剂的用途仍存在争议。
——维生素E
补充维生素E对认知功能和神经系统疾病的影响是有争议的。几项研究表明，认知缺陷或阿尔茨海默病患者没有效果。其他研究发现，在ALS患者服用3个月的维生素E和利鲁唑后，维生素E可以降低OS标志物，这是一种有益的效果。然而，维生素E不影响患者的生存。
——维生素C
另一种在ALS中具有潜在作用的维生素是维生素C。已经进行了有限的研究，并使用了少量样本。在ALS之前，在动物模型中补充维生素C不会影响ALS的发病，但可以减少疾病导致的瘫痪的进展。
谷禾数据库中也发现，ALS患者肠道菌群检测结果中维生素C显著低于对照组。
——维生素A
中国神经退行性疾病的低发病率可能是由于水果和蔬菜的广泛消费，这与植物化学物质的大量存在有关。
先前的研究表明，植物衍生的生物活性化合物，即植物化学物质，在神经退行性疾病中具有神经保护作用。事实上，越来越多的研究证实了它们的抗氧化特性。植物化学物质存在于蔬菜、谷物和水果中，在文献中通常被描述为“营养食品”。
植物化学物质包括广泛的化合物，如类胡萝卜素、酚类化合物和萜类化合物。
类胡萝卜素
类胡萝卜素是一种广泛存在于许多水果中的植物色素，具有典型的红色、黄色和橙色。它们的目标是过氧基。它们也是另一种抗氧化剂维生素A的前体。
多酚是一类由多种分子组成的化合物。其特征在于存在至少一个对抗氧化和抗肿瘤活性重要的酚环，羟基、甲基或乙酰基取代氢。
在ALS动物模型中进行的几项研究表明，多酚具有神经保护作用。黄酮类化合物是酚类化合物的主要成分。它们属于一大类植物色素，其化学结构源自黄酮。它们由以下亚类组成：花青素、黄烷酮、黄烷-3-醇、黄酮、黄酮醇和异黄酮。
黄酮类化合物在神经炎症中发挥作用，抑制小胶质细胞激活并与神经元受体相互作用。人类神经元SH-SY5Y神经元细胞是一种神经退行性疾病模型，用几种黄酮类化合物，即槲皮素、异槲皮素和阿夫泽林进行治疗。治疗显示出下调环氧化酶-2表达和凋亡途径的有益效果。
白藜芦醇是一种在葡萄中发现的抗氧化化合物，由于其神经保护特性而受到广泛研究。它调节Sirtuin1（SIRT1），Sirtuin脱乙酰化蛋白的主要成员，通过表观遗传基因沉默调节基因表达。一项研究表明，白藜芦醇增加了皮层和海马中SIRT1的表达，减少了认知障碍。
白藜芦醇可降低ALS患者脑脊液(CSF)的体外神经毒性，防止神经元丢失并改善Ca2+稳态，这似乎与白藜芦醇的抗氧化能力有关。奇怪的是，与利鲁唑共同使用会抑制这种保护作用。
事实上，Ca2+失稳与神经退行性疾病（包括肌萎缩侧索硬化）中自噬机制受损和毒性蛋白聚集有关。旨在调节自噬途径的治疗干预似乎是一种减少蛋白质聚集的有趣方法，主要是在ALS的早期阶段。
扩展阅读：
肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
姜黄素是从姜科姜黄根茎中提取的，由于其抗炎和抗氧化特性，可能对神经退行性变具有有益作用，实验动物模型证明了这一点。然而姜黄素的临床疗效仍有争议。鉴于姜黄素作为抗氧化剂的强大活性，它可能在神经元退化中发挥关键作用。
事实上，活性氧（ROS）水平的增加会刺激促炎基因的转录和细胞因子的释放，如TNF-α、IL-1、IL-6以及导致神经炎症过程的趋化因子。因此，神经炎症的慢性可被认为是神经元变性的原因。
在小鼠模型中的几项研究表明，姜黄素可以降低氧化应激条件，增加抗氧化剂（如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）的水平。特别是，文献报道了家族性ALS中TARDNA结合蛋白43（TDP-43）的过度表达和突变版本的存在。其结果是其在神经炎或细胞质中的聚集和定位错误。
研究人员使用突变的人类TDP-43产生的细胞ALS样模型分析了姜黄素作为治疗药物的潜在作用。他们证明姜黄素中存在的二甲氧基姜黄素对线粒体膜电位具有保护作用，降低了解偶联蛋白2的水平。
一项临床研究表明，纳米姜黄素和利鲁唑治疗1年可提高ALS患者的生存率。姜黄素对大鼠和人类均无不良毒理学影响。然而，在剂量反应研究中，一些患者表现出腹泻和恶心的发作，可能是副作用。
如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
萜类化合物
萜类化合物是一个非常大的植物次级代谢产物家族。体外研究表明，从芳香植物中提取的二萜、单萜和倍半萜具有显著的抗氧化活性，表明它们是抗神经变性的化合物。
Omega-3+维生素E
并非所有显示出显著健康益处的天然化合物在神经系统疾病中也具有神经保护作用。例如，在ALS小鼠模型中补充Omega-3报告了细胞损伤的增加，可能会增加疾病进展。在最近的一项对家族性ALS小鼠模型的研究中也获得了类似的结果。然而，Omega-3和维生素E的组合可以降低ALS的风险。
物理治疗和特殊设备可以在ALS的整个过程中增强个人的独立性和安全性。
热疗或漩涡疗法以缓解肌肉痉挛。
建议适度锻炼，但可能有助于保持肌肉力量和功能。温和、低冲击的有氧运动，如散步、游泳和骑自行车，可以增强未受影响的肌肉，运动范围和拉伸运动有助于防止肌肉痉挛和挛缩。
物理治疗师可以推荐在不过度锻炼肌肉的情况下提供这些益处的锻炼。
职业治疗师可以建议使用夹板、坡道、矫正支架、助行器、扶手、伸展器、轮椅等设备，帮助个人节省能量并保持活动。
言语治疗和沟通训练，以尽可能多地保持口头沟通技巧。
特殊设备，如轮椅、电动床或床垫，以最大限度地提高功能独立性。
发表在《欧洲神经病学杂志》上的一项研究结果，基于正念的计划可能有助于改善ALS患者的焦虑和抑郁。
进行了开放标签、随机临床试验，以评估正念练习是否改善了100名ALS患者在诊断后18个月的抑郁和焦虑。患者被分配接受常规护理或为期八周的正念减压(MBSR)计划。
注：
正念可以被认为是以非判断的方式，通过注意当前的时刻是如何新奇的，将注意力转移到时刻体验的过程。
MBSR计划的目标是将注意力转移到当下（“我现在在做什么；我现在的感觉如何”），并接受感觉、知觉和情绪，而不加评判。
研究表明，与接受常规护理的患者相比，使用ALS特异性MBSR的干预组报告了更好的生活质量和较低的抑郁水平。
注意：在疾病的所有阶段，都应考虑患者的个人意愿，并尽早开始预先护理计划。
ALS患者表现出不同的疾病严重程度，尽管已经确定了一些风险因素，但这些因素仍不足以充分解释这种异质性。肠道微生物组可能对解决这些差异至关重要，因为它可能直接或间接影响ALS。
总的来说，有希望根据致病机制对病例进行更好的分类，以便进行具有有益效果的靶向治疗，并且ALS在未来将成为一种可治疗的疾病。
关爱渐冻症人群
目前虽然渐冻症难以彻底治愈，但科研人员从未放弃探索各种渐冻症的治疗方法。谷禾也将在肠道菌群领域帮助探索渐冻症患者的菌群特征，尽早发现疾病风险及时干预，同时也希望通过更多的数据和案例帮助像渐冻症一样的罕见病患者找到适合的基于自身菌群的干预方式。
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