溃疡性结肠炎是一种终身性炎症性疾病，不同程度地影响直肠和结肠。2023年，全球溃疡性结肠炎的患病率估计为500万例，并且发病率逐年增加。近期发表于Lancet的一篇综述回顾了溃疡性结肠炎的最新实践证据。（注册营养师陈彬林）
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2023-08-12,doi:10.1016/S0140-6736(23)00966-2
NatureReviewsMicrobiology——[88.1]
2023-07-25,doi:10.1038/s41579-023-00933-y
JAMA——[120.7]
2023-08-08,doi:10.1001/jama.2023.12618
NatureReviewsGastroenterologyandHepatology——[65.1]
共生真菌在健康和疾病中的重要性日益突显。NatureReviewsGastroenterologyandHepatology发表的这篇综述，讨论了真菌群特定成员参与肠道疾病（包括炎症性肠病、结肠直肠癌和胰腺癌）的证据，强调了真菌与肠道细菌和免疫系统相互作用的重要性，同时也探讨了真菌群在肠道中的有益作用，以及潜在的基于真菌治疗方法。（mildbreeze）
2023-07-21,doi:10.1038/s41575-023-00816-w
Science——[56.9]
2023-08-03,doi:10.1126/science.add5787
①对比常规（有菌）和无菌小鼠的小肠上皮细胞转录组测序，发现lncRNASnhg9在常规小鼠中表达降低；②Snhg9通过与CCAR2结合，引起CCAR2-SIRT1复合物解离，释放出的SIRT1抑制了PPARγ的表达和活性，重编程肠道脂代谢；③常规小鼠中，在肠上皮细胞中过表达Snhg9可阻碍脂质吸收、减少体脂并防止饮食引起的肥胖；④肠道菌群通过髓系细胞-3型天然淋巴细胞的信号转导中继，抑制肠上皮的Snhg9表达。
肠道菌群在调节动物宿主的脂质吸收、代谢和储存方面发挥重要作用，是防治代谢性疾病的潜在靶点。长非编码RNA（lncRNA）是一种不翻译但具有生物功能的RNA转录物，可调控多种生物过程。浙江大学医学院王宇浩团队与美国德克萨斯大学西南医学中心LoraHooper团队合作，在Science发表重要研究，揭示了肠道菌群调控宿主代谢的一种新机制，表明菌群可通过调控宿主lncRNA，来影响宿主脂代谢。该研究发现，肠道菌群通过免疫细胞间的信号中继，降低肠上皮细胞中的lncRNA基因Snhg9的表达，这抑制了CCAR2-SIRT1复合物的解离，从而上调转录因子PPARγ的活性，增加脂质的吸收和储存，促进宿主长胖。这些结果为靶向菌群和lncRNA治疗代谢性疾病提供了新线索。（mildbreeze）
2023-08-24,doi:10.1126/science.ade0522
①以贝氏不动杆菌为底盘，基于其天然感受态特性，结合CRISPR-Cas系统，构建能检测靶标游离DNA的工程菌，该方法命名为CATCH（靶向的、CRISPR区分的水平基因转移细胞检测法）；②以结直肠癌（CRC）致癌突变KRASG12D为靶标构建工程菌，使其在摄取含该突变基因（而非野生型基因）的游离DNA时，通过DNA同源重组获得卡那霉素抗性，进而可被检测；③在体外（细胞和类器官与工程菌共培养）和体内（经直肠灌肠将工程菌输送到小鼠CRC模型中）验证了该方法的可行性。
工程细菌可被设计为细胞生物传感器，主要通过对特定代谢物或病原体做出反应来检测疾病。Science最新发表的这项研究报告了一种新方法，基于贝氏不动杆菌具有天然感受态（可通过水平基因转移摄取外界DNA）的特性，构建用于检测人类DNA特定突变的工程细菌，并以大肠癌中常见的致癌突变为例进行了概念验证，表明用该方法构建的工程菌可以在大肠癌小鼠肠道中检测游离肿瘤DNA。（mildbreeze）
2023-08-10,doi:10.1126/science.adf3974
①小肠上皮中，潘氏细胞能产生全长的肽YY（PYY1-36），其被分泌并保留在肠上皮表面黏液层中，而不会被裂解为PYY3-36（内分泌型PYY）；②不同于内分泌型PYY，PYY1-36具有抗微生物肽活性，主要作用是选择性抑制致病侵袭性的白色念珠菌菌丝，而对其共生性的酵母型影响较小；③机制上，PYY1-36是一种阳离子分子，可与真菌菌丝的阴离子表面相互作用，导致膜破坏和转录重编程，从而选择酵母型；④小鼠中，PYY可减少白色念珠菌的肠道定植。
哺乳动物的肠道会分泌一系列多功能肽，其中一些会影响食欲、肠道分泌和肠道运动，而另一些肽则会调节肠道菌群。此前研究表明，肠内分泌细胞产生并分泌的肽YY（PYY）是一种饱腹激素，Science最新发表的一项研究则发现，肠上皮中的潘氏细胞也能分泌PYY，但其形式和功能都与内分泌型的PYY明显不同。源自潘氏细胞的PYY是全长形式，主要被分泌到并保留在肠道黏液层中，是一种抗真菌肽，能抑制肠道真菌白色念珠菌从共生酵母型向侵袭性菌丝型的转化，在肠道真菌群的调控中发挥重要作用。（mildbreeze）
2023-08-03,doi:10.1126/science.abq3178
①从无法维持疟原虫寄生虫发育的按蚊群落中分离出一种天然的按蚊共生肠菌——鹤羽田戴尔福特菌TC1（Dt）；②Dt能稳定地在蚊子肠道中定植，该菌不影响蚊子生存适性，不会经叮咬传播，能持续抑制疟原虫在蚊子体内发育；③机制上，Dt通过分泌一种小分子抑制剂哈尔满碱，抑制蚊子肠道中雌性疟原虫配子的发育，哈尔满碱也可通过接触方式穿过蚊子角质层发挥抑制作用；④实地试验和模型研究表明，Dt有望用于疟疾控制。
靶向蚊子菌群是控制疟疾的新思路。Science最新发表的一项研究发现，按蚊的一种天然共生肠菌——鹤羽田戴尔福特菌（Delftiatsuruhatensis）TC1可以通过分泌特定的小分子抑制剂，抑制疟原虫在蚊子体内的发育，进而抑制疟疾传播。（mildbreeze）
2023-08-03,doi:10.1126/science.adf8141
Nature——[64.8]
①从健康人粪便中获得严格厌氧的普氏粪杆菌（Fp）菌株和一种脱硫弧菌（Dp）菌株的共培养物，二者为互养共生，Dp可利用Fp产生的乳酸生成乙酸，乙酸可供Fp生长并产生丁酸；②采用逐步适应培养方法获得对氧气耐受的Fp菌株，将该菌株与Dp共培养，大幅提高了Fp产量，其菌剂可进行冷冻干燥、低温稳定性好，且没降低Fp的潜在有益特性；③在小鼠实验和人体临床试验中，含Fp和Dp的菌剂具有良好的耐受性和安全性，高剂量下受试者粪便中Dp水平升高。
2023-08-02,doi:10.1038/s41586-023-06378-w
①用组成明确的复杂菌群（约100个细菌菌株）定植无菌小鼠，分析每个菌株的T细胞反应，发现许多肠道T细胞都能识别多个菌株；②从92个T细胞受体（TCR）克隆型中构建了T细胞杂交瘤，对每个杂交瘤进行单菌株筛选，几乎所有细菌特异性TCR都呈现TCR与菌株之间一对多的关系；③鉴定出13个高丰度TCR，共同识别一组厚壁菌（18个菌株），且共享一个靶标（一个保守的ABC转运系统底物结合蛋白）；④对该蛋白特定表位具有特异性的pTreg和Th17细胞，在SPF小鼠中也大量存在。
2023-08-16,doi:10.1038/s41586-023-06431-8
2023-08-30,doi:10.1038/s41586-023-06466-x
①鉴定出树突状细胞（DC）限制自身免疫病理的一个负反馈调节环路；②活化的DC等免疫细胞产生的乳酸可通过转录因子HIF-1α介导的机制，上调NDUFA4L2（线粒体呼吸链复合体I的一个亚基）的表达；③NDUFA4L2通过限制DC中的线粒体活性氧生成，抑制DC中的XBP1驱动的转录模块，从而限制自身反应性致病T细胞分化；④开发一种工程益生菌，它能通过产生乳酸，激活肠道DC的HIF-1α-NDUFA4L2信号，减轻由T细胞驱动的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎。
树突状细胞（DC）在自身反应性致病T细胞的发育和活化过程中发挥作用，是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。Nature最新发表的一项研究，采用单细胞和常规转录分析以及代谢分析，结合基因突变小鼠模型，探究了自身免疫中的DC调控机制，发现DC产生的乳酸可通过活化HIF-1α-NDUFA4L2信号，限制由DC介导的致病性T细胞自身反应，并通过构建产乳酸的工程益生菌，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中调控DC功能，从而减轻大脑神经炎症。（mildbreeze）
2023-08-09,doi:10.1038/s41586-023-06409-6
①采用单细胞测序技术，揭示小肠内皮细胞（EC）具有复杂性和功能异质性；②具有芳香烃受体（AHR）反应性是肠道及其他器官EC的保守特征；③AHR配体维持肠道屏障稳态归功于其确保EC在肠道屏障中处于静止状态；④通过构建EC特异性AHR缺陷小鼠模型，表明AHR是EC维持静止状态的关键因子，并调节血管生成和炎症反应；⑤成人肠道EC中AHR通过限制EC的增殖和血管生成维持稳态；⑥EC中AHR通过调节肠道免疫成分来抑制炎症，从而促进对肠道感染的耐受性。
2023-08-16,doi:10.1038/s41586-023-06508-4
①环境感受器芳香烃受体（AHR）在肺部血管内皮细胞中高度活跃；②内皮AHR对流感诱发的小鼠肺血管渗漏起保护作用，其缺失会加剧流感引发的肺损伤，损害屏障保护功能，增加继发性细菌感染；③AHR在内皮中参与组织保护性转录网络，通过爱帕琳肽及其受体（APLNR）信号轴，减少流感后的内皮应激、血管渗漏以及气道上皮细胞的增生角质化和凋亡；④流感感染可抑制肺内皮AHR信号；⑤膳食AHR配体（吲哚-3-甲醇）可调控内皮AHR活性，并通过AHR和APLNR信号对流感诱导的肺组织损伤和血管渗漏起保护作用。
呼吸道病毒感染后，肺部的内皮-上皮细胞屏障遭到破坏，导致红细胞和免疫细胞以及液体在肺泡中积聚，损害肺部的气体交换功能。内皮功能障碍会加剧组织损伤，但目前还不清楚肺内皮是否能促进抵抗病毒病原体。Nature最新发表的一项研究发现，肺部血管内皮中高度活跃的环境感受器芳香烃受体（AHR），在减轻肺部病毒感染引发的组织损伤中发挥重要保护作用，而且饮食衍生的AHR配体通过肠-肺轴诱导肺内皮中的保护性AHR信号，有助于抵御呼吸道病毒感染。（mildbreeze）
2023-08-16,doi:10.1038/s41586-023-06287-y
Cell——[64.5]
人类的尿酸酶是一种假基因（不具有功能），在人类进化的早期就已经失活。Cell最新发表的一项研究发现，肠道菌群中的大量厌氧菌能够代谢尿酸，从而弥补宿主的尿酸酶缺乏。该研究鉴定出肠菌中编码尿酸降解途径的一个保守基因簇，肠菌的这种厌氧尿酸代谢功能对于维持宿主较低的血液尿酸水平、降低痛风风险具有重要作用。总之，该研究揭示了肠菌促进宿主体内尿酸稳态的一种新机制，表明肠道菌群是治疗高尿酸血症的潜在重要靶点。（mildbreeze）
2023-08-03,doi:10.1016/j.cell.2023.06.010
2023-08-03,doi:10.1016/j.cell.2023.07.006
①支配结肠的背根神经节（DRG）传入神经根据基因标志物可分为5个亚型（TrkB+,TH+,Sstr2+,Adra2a+,Bmpr1b+），在结肠中的末端形态各异；②其中4个亚型具有机械敏感性，对结肠扩张具有不同的反应阈值和生理特性，共同覆盖扩张力度阈值空间；③Bmpr1b+的Aδ-HTMR亚型的阈值最高，对结肠高度扩张引发的行为反应是必要且充分的，一定程度由机械感觉离子通道Piezo2介导；④在IBD模型中，该亚型介导了由炎症引起的对结肠扩张的过度行为反应。
2023-08-03,doi:10.1016/j.cell.2023.07.007
NatureReviewsNephrology——[41.5]
NatureReviewsNephrology上发表的一篇综述，详细介绍了氧化应激与炎症、肠道菌群失调及肠道屏障损伤在慢性肾病-矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD）中的作用机制，并讨论了靶向免疫系统及肠道菌群治疗CKD-MBD的潜力。（aluba）
2023-07-24,doi:10.1038/s41581-023-00736-7
Immunity——[32.4]
①肠神经系统是自主发挥作用的综合中心，深刻影响神经和免疫网络系统，肠道菌群、神经和免疫系统的许多相互作用起源于肠黏膜；②连接肠道和大脑的神经通路调节肠道功能和免疫，中断中枢神经系统信号影响肠道功能和免疫系统；③肠道诱导的适应性免疫反应可保护或触发免疫病理；④菌群调节脊髓和迷走神经感觉通路，部分菌群衍生的分子可穿过血脑屏障进入大脑，调节中枢神经系统，直接影响其常驻细胞结构和功能。
2023-08-08,doi:10.1016/j.immuni.2023.07.011
NatureBiotechnology——[46.9]
①利用骨髓-肝脏-胸腺（BLT）平台构建无菌人源化小鼠（GF-BLT），并用来评估常驻菌群在人类特异性病毒EBV和HIV的获得、复制和致病过程中的作用；②GF-BLT小鼠的外周血和组织可由人类先天和适应性免疫细胞重建；③与GF-BLT小鼠相比，常驻菌群定植的常规（CV）-BLT小鼠可增加其EB病毒感染与肿瘤发生及粘膜HIV病毒的获取和复制；④CV-BLT小鼠中HIV复制率、肠道CD8阳性T细胞活化水平更高，其常驻菌群也可控制肠道HIV靶细胞的水平。
2023-08-10,doi:10.1038/s41587-023-01906-5
DiabetesCare——[16.2]
2023-07-25,doi:10.2337/dc23-0206
CellMetabolism——[29]
2023-08-16,doi:10.1016/j.cmet.2023.07.011
NatureImmunology——[30.5]
杂食性动物，包括老鼠和人类，往往更喜欢富含脂肪的高能量密度的食物，而不是植物性饮食，但这种短期消耗高能量食物的健康后果尚不清楚。近期发表于NatureImmunology的一项研究表明，小鼠短期反复切换到缺乏膳食纤维的高能量“盛宴饮食”（模仿我们人类的社会饮食行为），引起肠黏膜和全身免疫的短暂性抑制，为致病性感染创造机会。机制上，这些观察结果可以解释为，由于纤维代谢物的微生物供应减少，mTOR活性受损，导致CD4+T细胞代谢适应度和细胞因子产生减少。（注册营养师陈彬林）
2023-08-14,doi:10.1038/s41590-023-01587-x
Gut——[24.5]
①与非脓毒症对照相比，脓毒症患者肠道菌群中Akk相对丰度显著降低；②脓毒症模型中，补充Akk活菌及其培养物上清液可显著降低脓毒症引起的死亡率；③Akk活菌生成新型三肽Arg-Lys-His（RKH），对脓毒症引起的死亡和器官损伤发挥保护作用，并显著减少脓毒症诱导的炎症细胞活化和促炎因子过度产生；④机制上，RKH直接与TLR4受体结合并阻断TLR4介导的信号转导；⑤仔猪模型中，RKH可预防脓毒症诱导的全身炎症和器官损伤。
2023-08-08,doi:10.1136/gutjnl-2023-329996
2023-07-21,doi:10.1016/j.immuni.2023.06.024
昼夜节律紊乱影响几乎所有阿尔茨海默病（AD）患者。近期发表于CellMetabolism的一项研究揭示了定时喂养对AD的多效性，可有效改善神经变性和昼夜节律失调。由于限时进食（TRF）可以实质性地改变疾病轨迹，因此这种干预具有直接的转化潜力。注：TRF喂养方案将食物获取限制在小鼠活动期的6小时内。（注册营养师陈彬林）
2023-08-21,doi:10.1016/j.cmet.2023.07.014
2023-07-20,doi:10.1016/j.immuni.2023.06.022
CellHostandMicrobe——[30.3]
①肠道加工释放厚壁菌糖复合物并进行传播，从而释放细胞因子IL-34，刺激巨噬细胞并增强对肺炎、败血症和脑膜炎的防御能力；②厚壁菌门具有全身性渗透，通过反馈控制维持免疫稳态，巨噬细胞中IL-34介导的mTORC1激活可清除外周组织的聚合糖复合物；③逃避这种清除机制的较小的糖聚合物通过白蛋白的隔离而被耐受，白蛋白充当限制其免疫影响的炎症缓冲剂；④若没有这些抵抗和耐受机制，厚壁菌门通过IL-1β导致灾难性的器官损伤和恶病质。
2023-08-14,doi:10.1016/j.chom.2023.07.008
Gastroenterology——[29.4]
①纳入82项符合条件的试验，包含10332例患者，只有24项随机对照试验具有低偏倚风险；②对于整体症状，有中度确定性的证据表明埃希氏杆菌有益，乳杆菌与植物乳杆菌299V有益具有低确定性，联合益生菌LacCleanGoldS、Duolac7s和芽孢杆菌有益的确定性极低；③对于腹痛，酿酒酵母I-3856和双歧杆菌有益具有低确定性，联合益生菌乳杆菌、酵母和芽孢杆菌有益的确定性极低；④对于腹胀，联合使用益生菌和芽孢杆菌有益的确定性极低。
虽然已有研究报道益生菌可以缓解肠易激综合征（IBS），但益生菌种类和菌株的不同以及报告终点的差异，使得不同情况下应该优先使用哪种益生菌仍未确定。Gastroenterology近期发表的研究更新了之前的荟萃分析，发现一些益生菌或菌株的组合可能对IBS有益，并且不会增加出现任何不良事件的相对风险。（RZN）
2023-08-02,doi:10.1053/j.gastro.2023.07.018
感谢本期日报的创作者：注册营养师陈彬林，WK红叶，九卿臣，陈娟娟，mildbreeze，RZN，YANGWEI，DM，aluba，阿当，JackChen，圆圈儿，Sunflower，白蓝木