饮食疗法是癌症治疗的主要辅助疗法，涉及多种内在和外在机制。
背景
图1饮食调节的研究历史
普遍认为饮食对疾病和健康影响的机制主要分为两类（图2）：
（1）营养物介导的机制，包括代谢调节因子、营养代谢途径、表观遗传学机制和生物钟；
（2）饮食反应效应物，包括饮食-内分泌轴、饮食-免疫轴、饮食-肠道轴、饮食-衰老轴和饮食-神经轴。
图2饮食干预的分子和效应机制
1、营养物介导的机制
（1）代谢调节因子
mTOR抑制剂，如雷帕霉素和马来酸培己苯胺，有着和CR相似的健康促进作用，但是因其副作用不能广泛应用。因此研究者对以mTORC1为靶点的药物设计产生了极大兴趣。AMPKAMPK是AMP激活的蛋白激酶，是线粒体应激和营养状态的传感器，可以在AMP：ATP比值升高的情况下被激活，是细胞能量状态的检测器。AMPK启动几种分解代谢途径，如糖酵解和脂肪酸氧化，以补充ATP，作为对低水平细胞能量的及时反应。此外，AMPK还调节许多细胞信号通路，包括mTORC1通路。间歇性禁食(IF)和限时饮食均可激活AMPK，从而改善多个物种的健康和功能。
已发现二甲双胍是一种AMPK激动剂，可降低血糖水平、延缓肿瘤进展和逆转认知障碍。FOXOFOXO是胰岛素通路的下游效应因子，参与调节应激反应、代谢稳态、细胞增殖和发育。FOXO通过磷酸化、乙酰化、泛素化和甲基化进行修饰，响应不同环境刺激，是细胞稳态的关键调节因子。重要的是，FOXO活性主要受PI3K-AKT信号抑制，但会被各种细胞应激激活。此外，FOXO受AMPK、sirtuins和mTOR状态的调节。例如在蛋白胨稀释液和固体培养基生长板上实施热量限制（CR），可刺激daf-16/FOXO活性，延长梭状芽孢杆菌的寿命。尽管FOXO是CR介导的寿命延长的调节关键，但仍不清楚其机制。SirtuinandNADSirtuin具有多种催化功能，包括脱酰基酶、去丙二酸酶、去琥珀酰基酶等。Sirtuin由7个亚基组成，其中包括SIRT1，均有不同的细胞内定位，在调节细胞代谢方面有重要作用，特别是在糖脂代谢方面。CR在大鼠和人类细胞培养的几种组织中都能增加SIRT1的表达。
（2）营养代谢途径
矿物质代谢
镁不仅是人体中最丰富的二价细胞内阳离子，是600多种酶的辅助因子，是葡萄糖代谢、DNA合成、RNA表达、血压控制以及神经和肌肉细胞信号传导的组成部分。缺镁与氧化应激、低度炎症、胰岛素抵抗和代谢综合征有关。
铁参与DNA合成、细胞分裂和生长、免疫反应、蛋白质代谢、通过血红蛋白的氧气运输、各种神经递质的产生、甲状腺激素调节、氧化还原反应和结缔组织内的红细胞生成。此外，铁也是许多与代谢反应有关的酶的重要元素，如过氧化物酶和过氧化氢酶以及细胞色素酶。铜，具有促氧化和抗氧化的双重功能，是铁吸收和线粒体呼吸的重要必需物。铜水平升高增加活性氧（ROS）产生，从而导致氧化应激。另一方面，铜缺乏会导致过氧化损伤。
锌在正常的细胞结构和催化功能中发挥着主导作用，特别是在中枢神经系统和免疫系统中，也是细胞生长、分裂以及修复、止血、能量产生功能、伤口愈合、碳水化合物分解代谢、血栓形成、纤溶、一氧化氮（NO）合成、凝血和抗凝的关键。此外，细胞内锌在氧化还原信号通路中起着至关重要的作用，并有助于抗细胞凋亡、抗氧化和抗炎活性。
硒（Se）作为氨基酸硒代半胱氨酸(Sec)的组成部分发挥作用，参与抗氧化、免疫调节、甲状腺代谢和男性生育生殖。硒可削弱(NF)-κB途径的激活，因此对调节炎症反应至关重要。
脂质代谢
均衡饮食中脂肪的量和比例可能是维持健康的关键。
生酮饮食
(KD)是安全的，并有可能延长寿命或改善健康。KD促进肝脏中脂肪酸β氧化，产生酮体。酮被转移到血液中的各种组织，转化为乙酰辅酶A，为三羧酸循环（TCA）提供燃料。就脂肪酸的类型而言，单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸是细胞膜结构的关键组成部分，在热量限制（CR）时丰度增加，可上调细胞解毒等促生存机制。总之，增强脂肪酸合成和分解是CR介导长寿的重要控制因素。
蛋白质内稳态
热量限制（CR）可以实现蛋白质合成和降解的平衡。首先，CR刺激内质网应激，加速蛋白质稳态，可延长秀丽线虫的寿命。维持蛋白质稳态必须抑制未折叠蛋白质的合成，并机会性地降解这些有毒蛋白质，这需要对未折叠蛋白质做出反应，包括自噬和内质网应激反应。从酵母到人类，研究者发现关键的自噬基因对CR介导的延长寿命是不可或缺的。例如，间歇性限时进食（ITRF）介导了果蝇寿命延长，这取决于昼夜节律调节和自噬。夜间的自噬激活对于CR的长寿是充分必要的。饥饿、脂肪限制、蛋白质或特殊氨基酸缺失会激活自噬。AMPK和SIRT1活性的激活以及mTOR活性的抑制部分调节了对禁食反应的过度自噬。自噬反应也通过脂噬来动员储存的脂类，以协调对食物供应和CR的代谢反应。此外，总蛋白限制或缺乏特定氨基酸，如支链氨基酸（BCAAs）、蛋氨酸、胱氨酸和谷氨酰胺，会刺激自噬/溶酶体反应。这部分取决于mTOR抑制和激酶GCN2（generalcontrolnonderepressible2）激活。
线粒体功能
许多代谢过程的中心是线粒体功能。热量限制（CR）在改善线粒体稳态和线粒体功能方面的作用是不一致的。一种潜在机制是CR减少线粒体产生的活性氧(ROS)和ROS诱导的损伤。然而，慢性CR不能提高线粒体数量，而是通过增加抗氧化清除剂和减少氧化剂排放，来优化对DNA和蛋白质的氧化损伤。同样，线粒体适应性不足、蛋白毒性和有丝分裂核蛋白失衡可引发线粒体应激，从而导致线粒体自噬和线粒体未折叠蛋白反应(mtUPR)，以维持线粒体内稳态。增量研究也表明，CR可以防止线粒体DNA(MtDNA)的损伤。此外，禁食或CR可诱导线粒体自噬，提示受损线粒体的周转增强。α-酮戊二酸(αKG)是TCA循环的中间体，补充αKG具有抑制衰老过程和延长健康寿命的潜力。
（3）表观遗传机制
表观遗传学被定义为在没有序列突变的情况下，通过经常改变遗传物质的表达和DNA的构型来调节基因的表达。表观遗传改变是适度的、逐步的，但可能会恢复。
涉及三种主要类型的调控：
(1)DNA甲基化，
(2)组蛋白修饰，
(3)非编码RNA（ncRNA）介导的基因表达。
营养干预会影响DNA甲基化、组蛋白修饰和ncRNA表达。
（4）生物钟
2、饮食反应效应器（diet-responsiveeffectors）
（1）饮食-内分泌轴
热量限制（CR）或热量限制模拟物(CRM)能降低循环中胰岛素和IGF-1的水平，被认为是CR延长寿命的关键机制。CR的介导因子，如mTOR、FOXO和SIRTs，参与胰岛素/IGF-1信号传导。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种应激诱导激素，参与多种关键的代谢信号通路。限制总蛋白和特定氨基酸都能刺激肝脏和脂肪组织分泌FGF21，可增加能量消耗并提高胰岛素敏感性。在对蛋白质限制的反应中，FGF21发挥着重要作用。在临床上，蛋白质限制(4-6周)可以提高循环中FGF21的水平。限时进食(TRF)也能有效地促进FGF21释放。转基因FGF21表达和重组FGF21治疗可改善小鼠的胰岛素敏感性和糖耐量。
（2）饮食-免疫轴
营养物质介导微生物群的功能和组成，间接协调宿主的免疫反应。首先，富含脂肪的饮食会扰乱肠道微生物组的多样性，并抑制肠道干细胞（ISCs）中主要组织相容性复合体II类（MHCII类）的表达，从而削弱对肿瘤发生的免疫监测。膳食纤维可以分解成短链脂肪酸（SCFA）。SCFA可促进肠道内固有淋巴样细胞(ILCs)的增殖。
（3）饮食-肠道轴
（4）饮食-衰老轴
（5）饮食-神经轴
组织健康与疾病中的饮食干预
营养物质以不同程度和不同方式影响着组织（图3）。多种营养干预措施可广泛缓解疾病过程，并增强治疗效果。在此详细阐述了饮食影响健康和疾病的机制。这有助于发展精准营养疗法。
图3饮食干预在健康和不同疾病状态下对人体组织的作用
1、代谢综合征
2、心血管疾病
高脂肪/高盐饮食和高支链氨基酸饮食是心血管疾病的高危因素。支链氨基酸（BCAA）促进血小板活化，进一步增加动脉血栓形成和心血管疾病（CVD）的风险。CR减少CVD的不利因素，可能的机制是CR降低血浆中的游离瘦素，从而逆转心肌肥大并减少脂质积聚。CR也降低甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白水平。5天禁食改变了肠道微生物组和全身免疫状态，降低血压。从食物成分来讲，高纤维膳食可提高短链脂肪酸产生的微生物群落的丰度。补充短链脂肪酸（SCFA）和高纤维膳食可稳定昼夜节律，下调心脏和肾脏的主要心血管调节因子Egr1，有助于降低心脏肥大、纤维化和血压。低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食(KD)可提高酮体水平，刺激心肌内皮细胞的增殖，防止心肌肥大。
3、肠道功能障碍
长期食用红肉与消化系统疾病的高风险有关。红肉饮食会诱导肠道微生物拟杆菌目（Bacteroidales）和梭菌目（Clostridiales）
增加产生N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）。Neu5Gc是促炎症介导的疾病和癌症的潜在的因素。一些营养策略可以维持肠道的稳态，比如限制可发酵碳水化合物和热量限制（CR）饮食、高纤维低脂饮食和生酮饮食（KD）。
4、肾脏疾病
营养过剩损害肾功能，例如高蛋白饮食会提高尿毒症毒素的水平。而适当的营养疗法可以缓解肾功能障碍。如在小鼠模型中，补充β-羟基丁酸可抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK3β），激活Nrf2从而改善糖尿病蛋白尿和肾小球疾病，并显著减轻足细胞损伤、缓解衰老。高纤维膳食中产生的醋酸盐显著减少了肾纤维化。在临床上，患有二型糖尿病（T2DM）的冠心病患者接受地中海饮食（MD）治疗5年，表现出肌酐显著下降。综合来看，这些研究证实，优化膳食是缓解肾功能障碍的主要因素。
5、神经系统和神经退行性疾病
CR可抑制炎症和氧化应激，保护黑质和多巴胺能神经元，有助于缓解帕金森病（PD）的症状。口服烟酰胺核苷（NR）来补充NAD+，能够提高大脑NAD+水平，从而降低脑脊液和血浆中的炎症因子水平。地中海饮食（MD）以及补充中链甘油三酯(MCT)可以改善健康老年人的步态和认知功能。间歇性禁食(IF)使肠道细菌数量增加，抗氧化微生物代谢途径增强，肠道T细胞亚群比例改变，从而改善多发性硬化(MS)的临床和病理过程。明显，营养策略深刻地影响着神经系统的健康和疾病，未来的研究应该利用饮食作为一种有前景的神经系统疾病的治疗方法。
6、肌肉和骨骼组织
CR上调IL-15来阻止肌肉细胞凋亡，优化蛋白酶体依赖性降解，以维持小鼠的肌肉健康。遗憾的是，CR不改善少肌症患者的肌肉健康。更重要的是，禁食不利于肌肉修复。骨骼健康在很大程度上取决于均衡的饮食，尤其是矿物质摄入。CR增加骨折或骨质疏松大鼠的骨弱化和骨质疏松风险，并降低骨愈合能力。但是，CR与运动或者轻度CR反而能够改善骨骼健康。补充α-酮戊二酸(αKG)对老年小鼠骨质疏松有改善作用。
7、内分泌系统
8、呼吸系统
CR可预防肺结核分枝杆菌（MTB）感染。虽然CR损害了脂肪酸β氧化和雷帕霉素（mTOR）活性，但诱导了免疫细胞的糖酵解和自噬。因此，CR降低了细菌负荷，限制了泡沫细胞中的肺结核菌（MTB）数量，减少肺损伤，保持了肺上皮细胞的屏障完整性，并抑制细菌扩散。饮食中的色氨酸增加了抗MTB治疗的敏感性。在合并COPD的肥胖患者中，CR联合运动能够改善呼吸困难和梗阻症状。在食物成分上，生酮饮食(KD)减少肺中CO2蓄积，并重塑了γδT细胞的代谢过程，有助于γδT细胞扩增，从而改善肺屏障功能，抵抗流感病毒感染。膳食纤维对肺功能也有着重要作用。富含纤维的饮食增加了肺部和肠道中纤维发酵细菌的比例，从而提高了短链脂肪酸（SCFA）含量，降低了肺部的变态反应性炎症。
9、肿瘤
饮食疗法是癌症治疗的主要辅助疗法，涉及多种内在和外在机制。在内在机制中，营养干预能够抑制肿瘤生长和转移。例如CR和模拟禁食（FMD）可降低IGF-1水平，从而降低癌症风险。p53是一种肿瘤抑制因子，而CR可在小鼠中上调p53水平。特定种类的脂肪酸决定了生酮饮食(KD)是否会抑制肿瘤生长。例如限制摄入丝氨酸、蛋氨酸和支链氨基酸能延缓肿瘤生长。在外源性机制中，短期禁食导致小鼠调节性T细胞(Treg)的耗竭，从而改善抗癌免疫监视。低蛋白饮食通过扩增抗原呈递细胞（APC）和CD8+T细胞来减少肿瘤生长。饮食调节还影响着癌症治疗的反应性。短期禁食或模拟禁食（FMD）与化疗协同作用，通过增强CD8+依赖性肿瘤细胞杀伤毒性或化疗诱导的DNA损伤，来抑制肿瘤生长。还可降低肿瘤细胞中IGF-1和IGF-1受体的血清表达水平，并增强PD-1抑制剂的治疗作用。对于饮食中的微量元素，补充NAD+可促进CTL的细胞杀伤功能，来增强基于T细胞的免疫疗法。总之，适当调整饮食方式和成分不仅可以减缓肿瘤进展，而且可以增强多种抗肿瘤策略的治疗效果。
总结
“吃什么以及饮食如何影响健康？”这些问题数千年来一直吸引着人们的兴趣。作者团队总结了在临床前或临床中广泛用于延长寿命和治疗疾病的饮食干预方式。讨论了营养介导的机制，包括代谢调节因子、营养代谢途径、表观遗传机制和生物钟；描述了通过饮食反应效应，饮食干预是如何影响内分泌、免疫、微生物和神经状态，从而改善健康和预防疾病。此外，还阐述了不同的食疗模式，包括不同的禁食方法、热量限制饮食、生酮饮食、高纤维饮食、植物性饮食、限制蛋白质饮食或特定减少氨基酸或微量元素的饮食。这些食疗模式可能影响健康和病态状态。作者强调探索营养干预的机制和关键因素之间的交互作用，来开发个性化的治疗方法和预测因素。
编译：陈实玉，翁梅琳
审校：张军，缪长虹
参考文献：QiWu,Zhi-JieGao,XinYu,PingWang.Dietaryregulationinhealthanddisease.SignalTransductTargetTher.2022Jul23;7(1):252.doi:10.1038/s41392-022-01104-w.
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