精神分裂症是一种慢性、进行性精神障碍，以幻觉、妄想、思维混乱、动机受损、自我表达障碍和认知障碍等症状为特征。不幸的是，一部分精神分裂症患者对一线治疗无效，这就需要更加复杂的临床决策，以限制发病率和死亡率。
值得注意的是，上述标准是诊断TRS的最低TRRIP基准；最佳TRRIP标准还包括通过量表对症状严重程度进行前瞻性监测，以确认在抗精神病药物治疗过程中症状减少少于20%，并通过2个或更多血浆水平确认抗精神病药物的依从性，以及试用至少一种长效注射剂。
约有三分之一的精神分裂症患者符合TRS的标准，其中很大一部分患者在精神病发病初期就对治疗产生抗药性（即原发性TRS）。
哪种情况看起来像TRS但不是？
TRS的鉴别诊断需要考虑其他重要的精神疾病，如分裂情感障碍或具有精神病特征的双相情感障碍。由于TRS和其他精神疾病具有共同的精神病性症状，因此区分TRS和其他精神疾病可能具有挑战性。表1列出了TRS、分裂情感障碍和具有精神病特征的双相情感障碍的主要特征。
表1TRS、分裂型情感障碍和具有精神病特征的双相情感障碍的主要特征
特征
难治性精神分裂症
分裂型情感障碍
精神病特征的双相情感障碍
核心诊断标准
尽管进行了充分的抗精神病药物试验，仍存在持续的精神病性症状
与精神分裂症标准A同时出现的主要情绪发作（抑郁或躁狂），但在精神病之外也会出现情绪发作
伴有精神病的情绪发作，有别于精神分裂症谱系障碍中的长期精神病
情绪发作有时会出现精神病症状，但有时也不出现精神病
精神病症状与情绪发作同时出现；亢奋状态期间无精神病发作
对精神药物的反应
对至少2次抗精神病药物试验（包括1次剂量和疗程适当的试验）反应不佳
使用抗精神病药物、情绪稳定剂或其组合，改善精神病和情绪症状
使用抗精神病药物可改善情绪发作时的精神病症状；情绪稳定剂是治疗情绪症状的主要药物
情绪症状
无明显情绪症状
在精神病期之外有明显的情绪发作（抑郁或躁狂）
具有精神病特征的心境发作，有别于无精神病的原发性心境障碍
情绪稳定剂的作用
控制情绪症状的主要治疗方法
主要治疗情绪症状；可辅助抗精神病药物治疗精神病特征
哪些生物、心理和社会干预措施可以帮助控制TRS？
TRS患者应接受氯氮平试验。它是美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一一种治疗TRS的抗精神病药物，与所有其他抗精神病药物相比，疗效更优。一旦达到治疗水平，需要进行至少3个月的氯氮平试验。
有些患者对氯氮平的应答不佳。就总体而言，使用第二种抗精神病药物或其他辅助药物来增强疗效的可能性不大，而且没有明确的证据支持任何增强策略优于其他策略。
还应考虑使用非药物疗法作为辅助治疗。对氯氮平治疗效果不佳的TRS患者，可从电休克疗法（ECT）中获益。经颅磁刺激（TMS）可在一定程度上改善听觉言语幻觉症状，但许多文献对阳性症状的研究结果不一。
TRS患者何时考虑其他药物、神经调节技术或手术方法？
在尝试增量策略之前，应先对氯氮平进行充分试验。氯氮平试验应持续至少3-4个月，依从率至少达到80%，且血清氯氮平水平>350ng/mL。对于无应答者，氯氮平剂量应增加到至少450ng/mL；然而，治疗效果和毒性的上限均未确定，如果发现持续获益，可根据耐受情况增加剂量。
治疗药物监测对于确认足够的剂量和依从性至关重要，因为有些患者可能是氯氮平的快速代谢者，可能会出现药物间的相互作用，吸烟也会降低氯氮平的水平。然而，约有一半的TRS患者患有氯氮平耐药型精神分裂症（即对氯氮平响应极小或无响应，需要辅助治疗）。
在优化氯氮平剂量后，可考虑采取多种策略来治疗持续性症状。电休克疗法是治疗氯氮平耐药精神分裂症的循证疗法。然而，ECT并非总能立即使用，而且患者往往不同意使用ECT；在此期间，通常会对继续服用氯氮平的患者尝试药物增强策略。
在药物治疗方面，与氯氮平单药治疗相比，阿立哌唑辅助治疗可减轻精神病症状，减轻氯氮平的代谢副作用，改善情绪和阴性症状，并降低精神病再住院的风险。研究最广泛的用于氯氮平增强治疗的情绪稳定剂包括拉莫三嗪、托吡酯、锂和丙戊酸。丙戊酸似乎对伴有敌意的急性精神病患者有镇静作用，但其长期效果并不明显。
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