乙内酰脲单元具有很强的生物活性，广泛存在于各类药物中。其中，5-芳基乙内酰脲类药物，如苯妥英、磷苯妥英、美芬妥英和乙妥英是众所周知的抗惊厥药物（Figure1）。同时，5-芳基乙内酰脲也是合成非天然氨基酸的关键中间体。
传统上，合成乙内酰脲的方法（如Bucherer-Bergs反应等），存在底物范围有限、需使用有毒氰化物等缺点，从而限制了反应的应用。2008年，Shi课题组报道了一种铜催化二氮杂环丙烷衍生物与酯类化合物的α-氨基化反应，合成了相应的5-芳基乙内酰脲衍生物（Scheme1，a）。2018年，龚流柱课题组实现了该反应的不对称版本。然而，上述方法仅限于5-单取代衍生物的合成。2015年，Kawabata与Clayden课题组通过N-芳基脲衍生物的重排合成了5-芳基乙内酰脲衍生物（Scheme1，b-c）。Clayden课题组还报道了钯催化5-H-乙内酰脲的芳基化反应，合成了5,5-二取代乙内酰脲及其相应的芳基氨基酸，但该策略仅对高反应性的芳基碘化物有效（Scheme1，d）。近日，德国波鸿鲁尔大学ViktoriaH.Gessner与LukasJ.Gooen课题组报道了一种Pd/YPhos催化乙内酰脲与芳基氯化物的芳基化反应，合成了一系列乙内酰脲衍生物（Scheme1，e）。
首先，作者以5-甲基取代乙内酰脲1a与4-氯苯甲醚2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table1）。筛选结果表明，当以[Pd(cinnamyl)Cl]2作为催化剂，keYPhos作为配体，NaHDMS作为碱，甲苯作为溶剂，在60℃下反应，可以93%的收率得到产物3aa。
在获得上述最佳反应条件后，作者对芳基氯底物2的范围进行了扩展（Table2）。研究表明，一系列不同电性取代的芳基氯、杂芳基氯和萘基氯，均可顺利进行反应，获得相应的产物3aa-3aq，收率为32-98%。其中，4-氰基取代的芳基氯（3ah）与2-甲氧基取代的芳基氯（3an），收率偏低。
紧接着，作者对乙内酰脲底物1的范围进行了扩展（Table3）。研究结果表明，一系列衍生自天然氨基酸或非天然氨基酸的底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3ba-3ia，收率为53-99%。
此外，作者以1j与氯苯作为模型底物，对单芳基化的配体进行了筛选（Scheme2）。筛选结果表明，使用pinkYPhos作为配体时，可以90%的收率获得单芳基化产物1i。
基于上述的研究的结果，作者对1j的串联官能团化反应进行了研究（Scheme3）。首先，当使用ethoxYPhos作为配体时，可以73%的收率得到双芳基化产物3jb。其次，当使用pinkYPhos作为配体时，可获得相应的单芳基化产物4ja、4jc和4jd，收率为69-79%。同时，单芳基化产物还可继续进行芳基化反应，获得相应的双芳基化产物5。单芳基化产物还可继续进行烷基化反应，获得烷基芳基取代的产物6。
随后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme4）。竞争性实验表明，氧化加成比还原消除慢（Scheme4，a），转金属化为限速步骤（Scheme4,b）。同时，YPhos配体显著加速芳基氯化物的氧化加成，同时仍保持足够高的反应速率进行转金属化。
总结：德国波鸿鲁尔大学ViktoriaH.Gessner与LukasJ.Gooen课题组报道了一种Pd/YPhos催化乙内酰脲与芳基氯化物的芳基化反应，合成了一系列乙内酰脲衍生物。YPhos配体在钯催化氧化加成以及转金属化方面具有独特的活性。此外，通过不同配体与反应体系的组合，还可实现选择性的单芳基化、串联二芳基化和芳基化烷基化的串联过程。
论文信息：
Palladium-CatalyzedArylationofHydantoinswithArylChloridesEnabledbyYlide-FunctionalizedPhosphines(YPhos)
FlorianPapp,DanielSowaPrendes,SouravManna,Ann-KatrinSeitz,SofiyaKostiukovska,JulianLffler,ViktoriaH.Gessner,LukasJ.Gooen