引言：本篇内容为临床试验基础知识点，对刚接触该行业的人来说，是快速了解行业知识的推进器。文中一共有100个问答，涵盖从临床试验开始历史到名词解释及注意事项，都是临床过程中常见的基础内容。
4、ICHGCP是如何定义的？ICHGCP是参考欧盟、日本、美国以及澳大利亚、加拿大、北欧、瑞典和世界卫生组织各成员国现行的GCP所制定的药品临床试验标难而定义的。1996年5月1日欧盟批准了ICHGCP指南，并于1997年1月17日开始实施，美国FDA将ICHGCP列入其出版的1997年联邦注册法规中。日本已修改了现有的制药事务法（PAL）并于1997年4月开始执行。ICHGCP序言中将药品临床试验管理规范定义为是一种对涉及人类受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际性道德和科学质量标准。依从此标准将使试验受试者的权益、安全及健康得到保护。ICHGCP与起源于“赫尔辛基宣言”的原则相一致，并保证了试验资料的可信性。
8、什么是“赫尔辛基宣言”？由于发现在第二次世界大战中有些研究者用囚犯进行人体试验，由此开始对有人类受试者参与的临床试验进行管理，即《纽伦堡法规》（NurembergCode）。它随后被“赫尔辛基宣言”所替代，成为最早的GCP雏形。“赫尔辛基宣言”是在1964年第18届世界医疗协会上由医生们撰写的。该宣言确定了在药物研究中为保护受试者的权益、安全及健康，医生们应尽的责任。随后在东京（1975）、威尼斯（1983）、香港（1989）、南非（1996）及苏格兰（2000）召开的世界医疗协会上对宣言又做了补充。“赫尔辛基宣言”中陈述医生的首要职责是在进行研究时保护病人的生命和健康。经过多次的增补、修改，现行版本是2000年的世界医疗协会的修订本。
11、什么是临床试验方案？其目的是什么？临床试验方案（Protocol）是一份描述一项试验的目的、设汁、方法学、统计学和组织实施的文件。试验方案通常亦给出试验的背景和理论依据，但此部分可由试验方案的参考文件提供。简言之，试验方案详细描述了应当如何实施一项临床试验，如应入组某种类型的患者（入组/排除标准）、试验的设计和目的是什么、如何服用试验用药品、怎样进行数据分析以及如何处理不良反应等。每位研究者均应熟悉试验方案，并定期与申办者进行商讨以便严格按试验方案要求实施临床试验。多中心参与的试验，各中心亦应严格遵循同一试验方案，保证所有数据的同—性。
12、什么是研究者手册？研究者手册包括哪些内容？研究者手册（InvestigatorBrochure，IB）为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、化学及药理学资料的汇编。其主要内容包括：（1）概要：对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药理、药学、毒理、药代动力学、代谢及临床资料的简要概述；（2）介绍：化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应症等；（3）物理、化学和药物特性及处方；（4）临床前研究：临床前药理学、毒理学、动物体内药效动力学及药代动力学；（5）在人体内的作用：人体药代动力学、安全性及疗效以及市场应用经验，如注明已上市的国家以及所有上市后累计经验的重要资料（如处方、剂量、用法和不良反应等）；（6）资料概要及研究者指南，即向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。
15、试验中心的人员及设备符合试验要求吗？临床试验的实施是一项团队工作，因此研究者与协调研究者之间的相互协作至关重要。主要研究者负责对整个试验的全面管理以及对受试者提供医疗保障；协调研究者负责试验中对受试者进行随访。此外，由于试验所产生的繁重管理工作及大量的文件，应指定特定的试验协调员处理此方面的问题。所有参与试验的人员均应在试验文档中保存最新的、附签名及日期的个人简历，包括负责填写病例报告表及获得知情同意书的人员。如在试验进行中发生任何人员变动，均应在试验文档中进行记录。此外，试验中心还应具备适当的设施以便进行试验。这不仅要求试验点有必备的仪器，而且这些仪器设备还应定期进行质控（如有年检记录）以保证质量。
21、什么是受试者入组/筛选表？受试者入组/筛选表（Subjectenrolment/screeninglog）用于记录入组/筛选受试者的详细资料，包括受试者全名、就诊医院、病历号、试验编号以及入组日期。此外，该表格亦可记录试验中患者的历次随访日期，以提供试验期间全面的患者入组情况。患者使用的试验编号是惟一的，不但用于确定受试者身份，而且决定了该受试者所接受治疗的试验药物，同时更可以保护受试者隐私权。有些试验除了要求填写受试者入组表外，还要求记录经过筛选而未入组的受试者详细资料（受试者筛选表），如有此要求，可在试验方案中说明。
23、什么是不良事件？不良事件（AdverseEvent，AE）是指在临床试验中受试者发生的任何可能与试验治疗及试验用药品有关或不一定有关的医疗事件。因此，一个不良事件可以是任何不利的或未预期的可能与试验用药品有关或不一定有关的体征（包括异常实验室检查结果）、症状或一种与试验用药品可能有关的一种暂时性疾病。
25、如何收集不良事件？对不良事件的记录是评价试验用药品安全性的重要手段。因此在每次随访时研究者应详细询问受试者发生任何不良事件的情况。虽然部分不良事件是由受试者自发向研究者报告，但多数试验仍要求研究者通过无诱导性的提问，如“服药后是否有任何不适？”等，向受试者搜集不良事件的发生情况。一旦发生不良事件，包括试验用药品已知的不良反应，无论是否与试验用药品有关，研究者均应按照试验方案的要求将其详细记录在病例报告表中。
27、试验中对试验用药品应如何管理？（何时才允许将试验用药品发送至医院？）试验中应对试验用药品严格管理，以保证研究用新药仅供符合某一试验入组标准的受试者使用，同时通过对试验用药品的计数来确保每位受试者的依从性。因此，只有在获得了国家药品监督管理局以及伦理委员会的批准后，试验用药品才能发送到试验点，并应由主要研究者指定的人员（可为药剂师、试验协调员或研究者本人）对试验用药品进行管理，包括在试验文档中详细记录药品（包括阳性对照品和安慰剂）的接收、发放、储存、回收及销毁的情况。受试者应被告知在试验结束后要归还所有剩余药品和已用药品的包装盒，以便对受试者的实际用药情况进行评估。有些国家甚至要求保存剩余试验用药品和包装至试验总结报告完成后。所有试验用药品应保管在安全、符合适当储存条件的地方。在双盲试验中，还应保证试验用药品是严格按照随机编号的顺序发放，以确保有效的治疗分配。
28、对试验用药品的标签有何规定？试验用药品的包装和标签由申办者负责提供。标签上须注明“仅供临床试验用样品”字样，此外应根据试验方案的要求标明药品编号、试验随机号、单位包装数量、服用方法、储存条件、药品失效或再检测日期以及生产厂家等。在双盲试验中，试验用药品与对照药品的包装及标签应一致。
29、什么是盲法试验？盲法指在整个试验过程中，研究者、受试者、统计师、监查员对每位受试者的治疗用药情况均保持未知，以防止对试验治疗的评估产生主观偏差。临床试验可分为双盲、单盲和开放试验3种：（1）双盲是指所有参与试验的人员对试验治疗的分配均保持未知。由于此类试验可完全避免对结果分析产生主观偏差，因此成为临床试验设计的金标准，并为管理当局所认可。当对照药与试验药的外型不一致（如片剂与胶囊）时，应使用双模拟技术来保证双盲设计。（2）单盲是指仅让对试验结果进行评估的人员（研究者、统计师）对治疗分配保持未知，而发药者和受试者明确知道试验治疗。故这类试验的结果多带有一定的偏差性。（3）开放试验是指试验的治疗分配对所有试验参与者均不保密，故其设计包含了较多的偏差，在评估其结果时应十分小心。
31、谁应负责试验的统计分析？当试验全部结束后，监查员会将病例报告表的原始页（无碳复写的第一页）收回，随后，试验数据将由生物统计学家按照试验开始前制定的统计计划输入数据库并进行统计分析。所有服用了试验用药物的受试者均将被分析（意向治疗分析）。生物统计学家将提供正式的统计报告汇报统计结果并附全部数据表格。此份报告将被整合到最后的临床试验总结报告中。
32、谁应负责撰写试验总结报告？试验总结报告为试验完成后的一份详尽的总结，包括试验方法与材料、结果的描述与评估、统计分析以及最终所获得的鉴定性的、合乎伦理道德标淮的统计学和临床评价报告。该报告应由研究者撰写，如为多中心试验，则应由主要研究者负责完成。如由申办者或申办者委托合同研究组织撰写报告，其总结报告应由研究者审阅，并在定稿上签字并注明日期，以确保报告全部内容的真实性和准确性。
34、常见的稽查对象是谁？通常稽查的对象可以是申办者的总部或分公司，合同研究组织或试验点。
36、什么是SOP？SOP为标准操作程序（StandardOperatingProcedure）的英文缩写，是指统一执行一个特定职责的详细的书面指南。申办者必须备有详细描述如何执行临床试验的标准操作程序以供从事药品临床研究的人员遵循。标准操作程序必须不断根据GCP和其他法律法规要求及时更新。通常标准操作程序中对如何选择研究者、评估研究基地、进行监查访视和原始资料的核对等具体试验的执行步骤进行了规定、甚至有的标准操作程序还就监查员发现可疑问题时应如何处理做出明确规定。在稽查过程中，稽查员将检查标准操作程序是否更新以及申办者的药品研究人员是否严格依照标准操作程序进行操作。此外，许多研究中心还备有自己的标准操作程序，用以指导本基地的研究者实施试验。伦理委员会也有标准操作程序，规定了其成员的组成、审阅程序、归档要求等内容。
38、在临床试验中如何保护受试者？“赫尔辛基宣言”中阐明了参加临床试验受试者的权益。GCP是根据“赫尔辛基宣言”而制定的，国家法律也阐明伦理委员会须批准实施试验，而且在入组受试者前应获得知情同意书。在入组受试者前，应斟酌受试者可能得到的益处和危险。受试者在被无条件地告知试验及研究用药的详细情况后，应自愿做出是否参加试验的选择，无论其参加与否，其决定都不应当影响研究者对其今后的治疗。而且，在试验过程中，受试者可无条件地随时退出试验而不必提供任何原因。
41、可否在试验过程中更改知情同意书的内容？有可能。当在试验过程中收集到试验用药品的新信息，而且这些信息有可能影响受试者是否继续参加试验的意愿时，应更新知情同意书和患者须知。请切记，在开始使用更新版本之前，必须获得伦理委员会的书面批准并在试验文档中备案。当更新的内容是有关新发现的药品的不良反应时会引起两个问题：第一是已入组的受试者可能会重新考虑是否继续参加试验。这时，伦理委员会应当根据新资料的性质，决定是否立即让受试者回访或等待下一次就诊时再向受试者告知新信息。为此，受试者应在入组前即被告知如果试验中出现新发现需要他重新考虑继续参加试验的可能性，这样可减少这种问题出现时的麻烦。第二是在旧的版本已过时不能用于入组受试者，而新的版本又未获得伦理委员会批准时。患者的入组会有暂时的停顿。此时，应督促伦理委员会尽快审阅批准新版内容。
43、为什么回收使用过的试验用药品包装非常重要？使用过的药品包装，无论是空的、部分使用或全部未用的，作为核查药品曾经被发放和受试者依从性的证据，必须在试验结束后全部回收。新法规甚至要求必须保存所有未使用的剩余药品直至完成试验总结报告，以便管理当局对试验用药品计数进行核对。如果为长期试验，管理当局会接受稽查后的有关药品返还情况的报告并允许在试验总结报告完成前销毁药品。无论何种情况，均要求研究者回收每位受试者用完及未用完的药品包装。
44、研究者从何处可以获得有关试验用药品的信息？申办者应向每位研究者提供l份有关试验用药品最新研发进展的研究者手册（InvestigatorBrochure，IB），其中包括了试验用药品在动物（临床前）以及在人类应用的全部最新资料，同时还提供了所有在其他试验中已发现的试验用药品可能出现的不良反应的类型和发生频率。这些资料可以帮助研究者分析在自己的试验中出现的不良事件与试验用药品的关系，以及不良事件是否为未预知的。研究者手册应根据试验用药品的研发而不断更新，并及时将新的版本提供给研究者以便其随时了解药品的最新信息。研究者手册应保存于试验文档中。
45、试验方案的目的是什么？试验方案详细描述了应如何实施一项临床试验。它定义了应入组何种受试者（入组/排除标准），试验目的、试验用药品的服用方法、何时进行何种统计分析以及当发生不良事件时如何处理等内容。试验方案为一份应为所有研究者掌握的试验文件。并应定期与监查员进行讨论以保证严格执行。在多中心试验中，所有中心应遵循相同的试验方案，以确保各个中心所获得的试验数据具有可比性。研究者应在试验方案的定稿上签字并注明日期，表明研究者同意试验方案的内容并将按照要求实施临床试验。
46、为什么严格遵守试验方案非常重要？试验中违背试验方案的要求会引起许多问题：管理当局进行视查时会以违背试验方案发生的情况来衡量试验以及研究基地质量的现状；违背伦理委员会批准过的试验方案即违背了伦理委员会（有时是管理当局）的批准；不是按照入组/排除标准入组的受试者在出现损害时可能得不到申办者提供的赔偿；不按照试验方案入组受试者可能增加试验结果的偏差而使试验不能达到顶期的目的；试验不能提供有效数据或结果；申办者有时会对违背试验方案的研究者采取经济处罚，如拒付未按要求入组的受试者数的试验经费等。
48、试验方案应备案在何处，谁应有备份？试验方案被保存在何处并不重要，只要安全保管并方便所有研究人员使用即可。因为它属于保密文件，故最好不要将其遗忘在办公室或病房。通常它应与其他试验文件一起存放在一个上锁的文件柜中。如果只有一份试验方案，应保证不要被拿走，即应控制文件的取放。
49、如何处理旧版试验方案？过去研究者可将旧版的试验方案销毁。但现在新的法规强调应保存旧版的试验文件，并在其上注明过期。或者使用不同颜色的封面以区分旧版和新版，并将过期文件另处放置，以防混淆。
58、谁是申办者？申办者为负责启动、管理或资助临床试验的个体、公司、研究机构或组织。
62、谁是主要研究者？是指全面负责一项临床试验的质量及受试者安全和权益的人。在多中心试验中，每个试验点都有一位研究者负责该3中心试验的执行，这时，申办者将根据专业特长、资格、能力或是否参与制定试验方案等情况指定其中一位研究者对试验总负责，以协调各个中心之间的工作。通常，主要研究者应在所有CRF上签字并注明日期以确保资料真实、完整、正确。但多数情况下，主要研究者会指定他的合作者执行某些具体工作。但他对试验总负责的职能不可转交他人代为完成。
63、协调研究者的角色是什么？协调研究者通常为临床试验的具体实施者。因此，通常由监查员与协调研究者共同为一项临床试验的质量把关。
66、什么是研究人员登记表？研究人员登记表是一份试验中心全体参与试验人员的名录，其中还同时注明了他们每个人在试验中的角色以及参与试验的起止日期。除主要研究者、协调研究者以及负责获得知情同意书、进行评估和填写CRF的人员需要提交个人简历备案外，其他试验参与人员的资格情况须在本登记表上注明。本表应随时根据人员的变动而更新，它是了解在试验中何人何时做何工作的记录。监查员在监查访视中会检查本表的完成和更新情况。
72、各期试验应由哪些人员来主持？Ⅰ期临床试验由临床药理学家主持，Ⅱ—Ⅳ期临床试验通常由临床医生主持。
74、什么是平行组试验？平行组试验是指每个受试者仅被分配接受一种试验治疗的试验设计。例如：在包括两个治疗组A和B的试验中，每个受试者要么接受治疗A要么接受治疗B。
76、什么是双盲双模拟技术？在双盲试验中，如果两种试验用药品的外观（颜色、形状、大小或剂型）不同，应使用模拟药物，即与两种试验用药品外观相同的安慰剂来保证双盲设计。两药为甲、乙，一组受试者服真甲、假乙，另一组反之。这样，每个受试者会同时服用一个有效试验用药品和一个外观与对照药相同的安慰剂。即每人服用两种试验药物，但其中只有—个为有活性成分的试验药物，另一个为对照治疗的安慰剂。但无论研究者、受试者和数据分析者均对试验治疗保持未知。
78、什么叫急救药品（Rescuemedication）？在某些情况下，有必要在试验中向每位受试者提供额外的标准用药，以备在试验用药疗效不足时用来缓解受试者症状，这就叫做急救药品。下面是一个急救药品的例子：在安慰剂导入期，向心绞痛患者提供GTN喷雾剂以备在患者发生心绞痛时用于缓解症状。这时将患者急救用药的情况记录在患者日记中。
79、为什么要检查受试者的依从性？在总结试验结果时，确保受试者严格按照试验方案服用试验用药品至关重要。这可以保证所有试验发现均由试验用药品所致。非常明显，如果受试者未能按照要求服药，就不能说试验用药品产生了某一疗效。为此，管理当局通常会严格检查受试者的服药依从性。对于未上市产品的临床试验，应确保试验用药品仅用于试验受试者。管理当局会要求研究者保存完整的药品计数记录来追踪所有药品的使用情况。
84、为什么有时会出现受试者入组因难？导数入组困难的原因有很多，可分为：试验本身的问题、研究中心的问题和一些不可预见的原因三类。下表中列举了一些常见的原因：
85、受试者是否可自愿退出试验？根据“赫尔辛基宣言”的宗旨，受试者可以根据自己的意愿随时退出试验而不必有任何原因。但是，由于退出的原因有可能影响对试验用药品疗效和安全性的评估，因此最好劝说受试者能进行末次评估，以明确退出的原因并将其记录在病例报告表中。
86、研究者是否可终止某一受试者参加试验？当研究者认为继续参加试验对患者无益时，可终止某一受试者的试验治疗。实际上，有些受试者不能按期随访，不能按照要求服药，接受试验治疗依从性差。当研究者终止某位患者继续参加试验时应将原因详细记录在病例报告表中。试验方案中应说明如何随访被终止试验或自愿退出试验的受试者的步骤。
87、什么是研究者通报？研究者通报是指申办者针对特定的严重不良事件而向研究者告知的方式，主要涉及的是所有“未预期的”（unexpected）且怀疑与试验用药品有关的（suspected）严重不良事件，或者是可能对病人造成明显危害的事件。“未预期的”是指不良事件在研究者手册中未阐述或与其不一致。研究者通报程序是基于ICHGCP原则而制定的。必要时，研究者应告知伦理委员会。
89、什么是中心实验室？在多中心试验中，为避免因使用不同的实验室中不同的仪器以及检测人员的不同而造成的各个实验室结果的差异，将所有试验点采集的血样或尿样统一送至一个实验室进行处理分折和报告，此实验室即为中心实验室。
91、对中心实验室有关资料有哪些要求？在使用中心实验室对样本进行分析的试验中，不要求研究者从实验室获得专用资料。但是，研究者仍须审阅实验室数据并对显著异常的结果给予评估。如果使用当地的实验室，申办者会要求研究者获得实验室测得的正常值以及该实验室接受定期质控的证据，还可能需要得到分析方法的有关资料。由于不同试验点的实验室可能用不同的方法检测相似的标本，因此，当数据来自不同的试验点时，就应确保每个试验点使用类似的方法进行检测。试验协调员可以协助实验室搜集GCP要求的基本实验室文件。
92、实验室样品应储存在何处？试验方案中应明确指出在实验室采集样本后如何储存，包括储存条件。当样品要求冷冻或冷藏储存时应特别注意。如要求冷藏，应定期检查冰箱温度并记录结果。通常还要求在冰箱上安装报警装置，在温度高于或低于要求时警铃报警。这有助于确保在试验分析前不丢失有价值和惟一的实验室样本。
93、什么是问题查询表？问题查询表是数据录入部门在数据录入过程中对病例报告表的内容不详或有疑问时，向病例报告表填写方发出的质询表。
95、如何将按GCP完成的临床试验资料呈送SFDA？临床试验完成后，参加临床试验的单位须写出总结报告，由牵头单位汇总，分别加盖各单位公章，交研制单位，由研制单位上报SFDA。
96、视察中的常见问题有哪些？根据其出现的频率，可分为以下几种：（1）违背试验方案；（2）试验记录不完整；（3）受试者知情同意书缺失或日期、签名有误；（4）不良事件的报告不规范；（5）药品计数不全。
98、中国GCP中，伦理委员会的答复意见可有几种？其意见可以是：（1）同意；（2）作必要的修改；（3）不同意：（4）终止或暂停已批准的试验。