药品；监管科学；发展历程；工作进展；药品审评技术标准体系
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1、药品监管科学的产生
1.1背景
20世纪70年代，美国监管机构由于科学决策能力不足，常常依据“跨界”科学进行稍显“模糊”的监管决策，试图让监管紧跟科学进步，但发展缓慢。21世纪初，转化医学、精准医学的发展推动创新产品不断涌现。为应对一系列新产品、新技术的出现给监管能力带来的挑战，美国食品药品监督管理局（FDA）自2004年起相继启动《关键路径计划》（CriticalPathInitiative）[1]和《推进监管科学的战略规划》（AdvancingRegulatoryScienceatFDA:AStrategicPlan）[2]等监管科学战略计划，监管科学理念、实践和学科体系逐步建立和发展，促进了FDA监管能力提升和自身现代化。
1.2定义与内涵
2、我国药品审评中药品监管科学发展历程和工作进展
2.1发展历程
2015年以来，药审中心始终以构建科学高效的审评机制、鼓励创新、推进产品高质量发展为核心，持续深化审评审批制度改革，着力推动审评工作提质增效。通过对标欧美药品监管科学研究进展，加速监管科学研究及其成果转化落地，全力解决人民群众用药诸多急难愁盼问题。回顾药审中心监管科学的发展，大致经历了3个阶段。
第一阶段：2015~2018年，引入监管科学理念，推进和落实药品审评审批制度改革。药审中心坚决落实党中央、国务院对药品审评审批制度改革要求，优化资源配置，集中力量解决药品审评审批积压问题；系统优化审评审批制度和程序，实施临床试验默示许可、加快上市审评审批、促进药品创新和仿制药发展、加强药品全生命周期管理、提升技术支撑能力、加强组织实施。
第二阶段：2019~2022年，实施药品监管科学行动计划，药品注册技术要求全面与国际接轨。自2019年国家药监局启动中国药品监管科学行动计划以来，药审中心积极实施监管科学重点项目，凝聚各方力量，推出系列监管新工具，弥补监管空白，促进产业创新。截至目前，我国已采纳实施了全部68个国际人用药品注册技术协调会（ICH）指导原则，引入监管新工具、新标准、新方法，药品注册技术要求全面与国际接轨。
第三阶段：2023以来，依托药品监管科学全国重点实验室（以下简称全国重点实验室），全面强化药品监管科学体系建设。2023年3月，首个全国重点实验室的获批标志着其正式成为国家战略科技力量的组成部分，对于我国药品监管科学发展具有里程碑意义。当前，药审中心面临药品注册技术国际协调、前沿技术日新月异、国内医药企业全球化发展的新形势，正在寻求更广泛的技术平台的合作，实施更多监管举措的创新，高质量推进中国式现代化药品监管实践。
2.2工作进展
2.2.1药品监管科学发展概况
2.2.2药品监管科学项目的组织实施
2.2.3药品监管科学项目主要进展与成效
2.2.3.1细胞和基因治疗
建立完善细胞和基因治疗研发与评价技术标准体系，制定18项药品技术指导原则，助力我国批准4款嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）药物上市，在细胞治疗领域实现了“零”的突破，创新生物制品新药上市申请（NDA）批准量年均增长率达86.12%。与此同时，我国先于世界卫生组织（WHO）发布了《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》，2021年9月其英文版发布，2021年11月即被WHO引用，这对我国药品技术指导原则引领前沿、走向国际具有里程碑意义。
2.2.3.2纳米和脂质体药物评价
集合国家纳米科学中心、北京大学医学部、中国食品药品检定研究院等科研和监管领域专家力量，建立了涵盖聚合物纳米粒子、胶束、脂质体、树枝状大分子、金属纳米粒子、固体脂质纳米粒子等纳米类药物的质量控制研究、临床前研究、临床安全性和有效性评价体系，制定了5项纳米药物、脂质体类纳米药物等药学和非临床评价技术指导原则，促进国内利培酮微球、紫杉醇胶束、米托蒽醌脂质体等纳米药物的研发和广泛应用，推动产生了巨大的临床价值和经济效益。
2.2.3.3真实世界研究
在真实世界数据应用领域，药审中心制定并发布了全球首个《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，以及《用于产生真实世界证据的真实世界数据（试行）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》等7项技术指导原则，助力海南自由贸易港建设，应用试点已纳入10个品种开展研究，其中4个已获批，涉及肿瘤、眼科等罕见病或临床急需适应症。2023年8月，试点品种英克司兰钠（Inclisiran）注射液获得国家药监局批准上市，作为用于成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常患者治疗的首个长效降脂小干扰核酸（siRNA），对于更好更快地惠及国内患者具有重要意义。
监管科学研究创新成果的不断产生，大力推动了我国创新药研发，并促进药物研发模式逐步从同靶点药物（Me-too）向首创新药（FirstinClass）转变，2018~2022年创新药临床试验申请批准量年均增长28.46%，创新药上市申请批准量年均增长26.44%。近5年来，药审中心助力138个创新药获批上市，含12个首创新药；其中，2021年共有47个创新药获批上市，创历史新高。
2.2.3.4突发公共卫生事件的应对
新冠疫情暴发后，药审中心紧急制定发布了《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等11项技术指导原则，保障我国新冠病毒疫苗研发监管要求以及标准发布速度与国际保持一致，推动了5个新冠病毒疫苗附条件批准上市，其中3个被WHO纳入紧急使用清单。
2.2.3.5“中药三结合”审评证据体系
2.2.3.6抗肿瘤药物评价
加快完善抗肿瘤药物研发指导原则体系，累计发布了48项技术指导原则，提出了“以患者为中心、以临床价值为导向”的研发策略，有助于抗肿瘤新药研发实现突出重围、抢先一步；权衡风险与获益，发布单臂试验支持抗肿瘤药物上市的系列指导原则，引导创新药以临床机制为导向的有序研发。
2.2.3.7儿童用药
加快发布儿童用药指导原则15项，促进和保障一大批临床急需儿童用药上市，儿童适宜剂型少、规格少等问题进一步得到缓解。2019年以来，儿童用药申报量、获批量均明显上升。其中，2022年批准数量达66个，较2021年增长40%；2023年有82个儿童用药获批上市。儿童用药可及性大大提高，更多儿童患者和家庭从中受益。
2.2.3.8“以患者为中心”的药物研发
开展“以患者为中心”的临床试验设计、实施、风险获益评价的研究，首次在国内明确患者体验数据（patientexperiencedata，PED）的定义和分类，首次构建了应用PED的获益-风险评估的理论框架，实践“以患者为中心”的理念，了解特应性皮炎/湿疹对患者的影响与治疗现状有助于在特应性皮炎/湿疹药物的临床开发、监管决策中充分纳入PED。探索启动“以患者为中心的罕见疾病药物研发”试点工作，以罕见病为抓手，落实“以患者为中心”的药物研发理念，在药物研发全过程引入罕见病患者的观点，倾听患者声音，切实调动罕见病患者在药物研发过程中的参与意识，发挥患者观点对药物研发的指导作用，在研发全程申请按程序要求开展相应的沟通交流，按照“4+1”加快通道要求缩短审评周期，促进相应罕见病药物快速上市。截至目前，药审中心审评通过罕见病用药79个品规，其中28个纳入优先审评审批，3个附条件批准上市，覆盖了《第一批罕见病目录》（121种疾病）中的18种疾病，以及《第二批罕见病目录》（86种疾病）中的8种疾病。
2.2.3.9其他
《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》提出，以国家战略性需求为导向推进创新体系优化组合，加快构建以国家实验室为引领的战略科技力量。聚焦量子信息、光子与微纳电子、网络通信、人工智能、生物医药、现代能源系统等重大创新领域组建一批国家实验室，重组国家重点实验室，形成结构合理、运行高效的实验室体系[6]。药审中心作为组建单位积极开展全国重点实验室的申报工作，该实验室已于2023年3月获批。依托该平台，药审中心聚焦药物研发热点领域，分批次推进药品监管科学项目研究，截至2023年7月已启动22项首批课题研究，以临床价值为导向，聚焦放射性药物、抗肿瘤新药、罕见病用药、儿童用药、创新性临床试验设计、替代方法的使用等领域开展研究，加快创新成果转化，以临床价值为导向重点扶持一批创新产品快速上市。
3、我国药品审评中药品监管科学发展面临的挑战
3.1顶层设计有待进一步加强
3.2法律法规和制度支持需进一步完善
3.3产学研用组织的协同合作机制有待建立完善
4、国外药品监管科学概况
4.1美国药品监管科学的发展
从美国FDA监管科学的整体顶层设计到FDA各大中心的监管科学计划和举措可以看出，美国发展监管科学的逻辑步骤是战略目标设定、差距分析、优先事项识别、行动和措施部署以及执行评价，笔者将其药品监管科学的发展总结为以下几个方面。
4.1.1制定监管科学战略计划，持续优化顶层设计
4.1.2分层规划实施框架，推动重点战略计划
4.1.3识别重点领域，优先制定一批监管新工具、新标准、新方法
FDA通过实施各类监管科学行动计划，及时获取行业技术研发新趋势，聚焦重点领域开发了一系列监管工具，包括各种支持非临床评估的计算工具；更好地了解药品性质的方法和工具；支持医学成像技术评估和开发的新工具；创建动物模型的方法；支持仿制药生物等效性评估的方法及程序，推进生物标志物的开发和评估；药物制造与提高质量的新技术，提高药品供应的可靠性；支持疫苗和治疗药物的研发，包括结核病药物、传染病药物、儿童药物、疫苗等；信息化的改进，包括允许审评人员组织、管理和核实产品申请中临床数据的质量，开发了用于安全性信号探测和解释的新系统和工具等。
4.1.4搭建与学术机构合作平台，提供监管科学信息交流与共享机会
为了支持FDA加速监管科学创新计划以及监管科学战略计划优先领域实施，FDA首席科学家办公室（OfficeoftheChiefScientist，OCS）于2012年设立监管科学与创新卓越中心（CentersofExcellenceinRegulatoryScienceandInnovation，CERSI）项目[9]，采取与学术机构签署合作协议的形式，为学术机构提供与FDA开展科学合作的机会，由OCS中的监管科学和创新办公室（OfficeofRegulatoryScienceandInnovation，ORSI）制定4年战略重点和战略计划（每4年更新1次），为FDA及其各中心工作指明方向。CERSI项目不仅包括监管科学研究合作，还包括定期交流和研讨会、讲座和培训。FDA采用推进监管科学、传播科学知识、转化促进作用、促进监管决策变革4个维度评估CERSI研究项目的执行情况和影响。
4.2欧盟药品监管科学的发展
5、思考与展望
5.1布局重点研究领域，与国际前沿技术发展并跑
5.2组建跨学科工作组，开展形式灵活的学术交流
当前，药品前沿技术的发展日新月异，监管部门需要及时了解行业研发热点和新趋势，从而提前做好应对新技术挑战的准备。因此，有必要构建产学研用学术交流平台，药审中心与学术机构、医疗机构、数据公司等产学研用组织之间就药品审评前沿技术以及共性、疑难及争议问题进行研讨，从而为监管科学顶层设计提供参考。
5.3建立以监管需求为导向的研究成果转化机制
引用本文
余明丽,温宝书*,白玉*.我国药品审评中药品监管科学研究工作进展与思考[J].中国食品药品监管,2024(4):4-13.