谷禾健康–第10页–谷禾健康

公司安排2024年2月5日至2024年2月17日放假，年后初九（2月18号）开始恢复上班。4号收到样本安排上机，上机的样本会正常出报告。之后暂停接收样本。

杭州谷禾信息技术有限公司

2024年2月2日

谷禾健康

食物让我们填饱肚子，补充养分，且感受到快乐与满足，然而，对有些人来说，部分食物却成为了难以预料的健康障碍。

小楠也是“食物不耐受”的群体之一。“当时出去吃饭常有状况发生，但并不知道是和食物不耐受有关，还是一起吃饭的同学提醒了我”。

对于食物不耐受的人来说，由于其症状形式多样，较迟缓发烧，且不那么严重，许多人甚至根本没有意识到自己患有食物不耐受。有时候，人会感到疲倦，但并没有把疲倦，或情绪低落，或头痛这些与食物不耐受关联起来。

很多人小时候并没有食物不耐受，等成年后的某一天突然发现出现食物不耐受，这说明遗传因素并不一定主导，有其他潜在的因素在起作用。环境因素、生活方式和饮食习惯的改变等都可能会导致食物不耐受的出现。

以下是一些常见的原因：酶缺乏（乳糖不耐受中的乳糖酶缺乏），化学物质敏感（如咖啡因、防腐剂、色素、味精等），药物反应，消化系统疾病，饮食习惯（高FODMAP食物），遗传，心理（压力和焦虑）等。

食物不耐受和食物过敏又不一样，食物过敏涉及免疫系统，如IgE介导的反应，这可能会迅速导致严重甚至危及生命的反应。而食物不耐受主要涉及消化系统。

食物不耐受可能在进食后30分钟左右开始，但也可能要在一两天后才发生。症状的延迟发作特点意味着食物不耐受的诊断可能更为复杂。症状包括腹泻、腹胀、胃痛、疲劳、头痛等，可能与消化系统的功能紊乱有关，而肠道菌群在这里扮演了重要的角色。

此外，由于感染，炎症等因素带来的肠道菌群失调，有害菌过度增长，产生毒素和其他代谢产物，损害肠道细胞，肠道功能紊乱，肠道屏障破坏增加肠道通透性，可能导致食物成分不能在正确的位置也不能恰当处理，从而发生食物不耐受。

许多食物都有可能触发一系列症状，比如牛奶、小麦、贝类、坚果、西红柿、花生、鱼、茄子等，但有时候我们并不知道是哪种食物，又是如何引发这些症状，因此常常踩雷而不自知。

当有一天食物成了罪魁祸首时，会面临一系列挑战，比如缺乏基础知识，对其诊断的延迟、不适当，而不正确的饮食管理更会放大该问题的影响，甚至带来营养缺乏，这对同时患有其他疾病的人群更是雪上加霜，这种情况下，了解食物不耐受就非常重要。

在20世纪，随着医学和营养科学的发展，人们逐渐开始了解到并非所有的消化不良都是由传统意义上的疾病引起的，而有可能是由于身体对某些食物成分的不耐受。例如，乳糖不耐受是一种大家都知道的食物不耐受，它是由于身体内乳糖酶的缺乏或不足导致的，使消化乳糖变得困难。

一般来说，食物不耐受的临床表现涉及多个器官或系统，常见症状包括：

但还有许多其他可能的症状，包括：

症状可能持续几个小时或几天。

不是。食物不耐受常常与食物过敏混淆。它们之间的区别在于其免疫基础。

食物不耐受主要是由于人体消化系统的问题导致对某些食物产生反应，但不涉及免疫系统。可由任何（非蛋白质）食物成分引起，比食物过敏更为常见。症状通常与食用量成正比，每次摄入都会有类似症状。有些人对乳糖不耐受，乳糖酶水平可能降低或缺乏。

而食物过敏涉及到免疫系统，对过敏食物的反应不仅与摄入量有关，即使很少量也可能引起严重反应。食物过敏的影响可能更严重，甚至可能涉及生命安全。

总的来说，食物不耐受主要由消化问题引起，食物过敏则是由免疫系统的异常反应引起，两者机理上有区别。

有可能的。

虽然食物不耐受和食物过敏是由不同机制引起的，但一个人可能同时经历这两种情况。食物不耐受可能会加剧食物过敏的症状，反之亦然。此外，食物不耐受可能会导致肠道刺激和炎症，这可能会影响肠道菌群的平衡，进而影响免疫系统的反应。

据估计，食物不耐受影响多达20%的人口，但鉴于临床表现和非免疫机制差异很大，对诊断和管理的完全理解很复杂。

一项在瑞士儿童医院以及4家儿科私人诊所进行的横断面研究。共纳入2036名54个月至46岁（平均年龄：1.18岁）的儿童和青少年（7%为男性，4%为女性），其中316名（16%）参与者报告因不耐受而避免食物。乳糖不耐症是最常见的一种。在所有病例中，有55%没有进行任何医学检查来证实这种不耐受。251名（12%）参与者表示，出于假定的健康原因避免耐受的食物。

食物不耐受是由于身体无法消化某种食物或食物中的成分而引起的。

最常见的食物不耐受是乳糖不耐受。

麸质（小麦、黑麦和大麦）——存在于面包和面食等食物中

组胺——存在于葡萄酒和奶酪等食物和饮料中

咖啡因——存在于咖啡、茶和一些碳酸饮料中

亚硫酸盐——存在于苹果酒、啤酒和葡萄酒中

水杨酸盐——存在于一些水果、蔬菜、香草和香料中

谷氨酸钠(MSG)–存在于成熟的水果、腌肉和咸味食品中

doi.org/10.3390/nu15234969

遗传、消化系统疾病（IBS、IBD等）、消化酶缺乏、对食品添加剂的敏感性、肠道菌群失调、药物食物相互作用、食物中的自然毒素、压力和情绪等因素都可能与食物不耐受有关。具体原因取决于食物不耐受的类型。

接下来我们逐一了解常见的食物不耐受、原因、诊断、治疗/改善措施等。

小时候，大家喝牛奶基本没啥问题，但现在越来越多人开始出现乳糖不耐受。

●

当未消化的乳糖通过肠道而不被吸收时，就会发生乳糖吸收不良。管腔中未消化的乳糖会受到细菌发酵，增加渗透压，导致摄入乳糖后出现不耐受症状。当乳糖吸收不良伴有上述症状时，通常称为乳糖不耐受。

简单来说：

乳糖不能直接在肠道中吸收，而是必须被乳糖酶分解成两种较小的糖成分。

图源：evo-ed

乳糖酶缺乏可能导致乳糖不耐受。

主要原因有四个：

原发性乳糖酶缺乏或乳糖酶不持续

乳糖酶活性随着个体年龄的增长而逐渐下降。这种衰退从婴儿期开始，症状通常出现在青春期或成年早期。

乳糖酶持久性是由2号染色体上的显性基因突变引起的。乳糖酶不持久不是疾病而是遗传表型。

大约70%–100%的亚洲成年人口是乳糖酶非持久性(LNP)基因型。

继发性乳糖酶缺乏症

继发性乳糖酶缺乏症是由肠上皮损伤引起的，可能发生在多种情况下，如胃肠炎、化疗、抗生素使用、乳糜泻、炎症性肠病、艾滋病、营养不良或吸收表面减少的情况，如短肠综合症。

乳糖酶活性的降低是暂时的、可逆的，一旦潜在的肠道损伤得到治疗或解决，乳糖酶活性的降低通常会得到改善。

先天性乳糖酶缺乏症

先天性乳糖酶缺乏症是一种极其罕见的儿科疾病，会导致婴儿出现严重症状和发育不良。这种情况源于常染色体隐性遗传模式，导致出生时乳糖酶活性降低或缺失。

发育性乳糖酶缺乏

在妊娠28-37周之间出生的早产儿中观察到发育性乳糖酶缺乏症。在这些情况下，婴儿的肠道发育不全导致无法分解乳糖。然而，随着年龄的增长，随着肠道的成熟和喂养，特别是母乳喂养，这种情况通常会改善。

乳糖吸收不良，无论是由于原发性还是继发性乳糖酶缺乏，都会导致未消化的乳糖与肠道微生物群相互作用。

乳糖的细菌发酵会产生短链脂肪酸（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）和气体（氢气、二氧化碳，有时还有甲烷）。当乳糖的量超过结肠微生物群的发酵能力，或者短链脂肪酸的负荷超过结肠的吸收能力时，就会发生腹泻。水的渗透滞留进一步增加了结肠中的渗透负荷，从而放大了效果。

个体可能患有乳糖酶缺乏症但没有症状。

在出现临床表现的情况下，症状包括腹胀、腹痛、胀气、腹泻，有时还包括恶心。

症状的严重程度可能有所不同，大多数人可以耐受相对少量的乳糖而不会感到不适。

一些方法可以检查一个人是否有乳糖不耐症，如基因检测、酶活性测试、呼气测试等。在这些检测中，小肠活检测量乳糖酶的活性是最精确的方法，但是需要通过内窥镜检查直接从小肠壁取样，这种侵入性的方法通常不作为首选诊断手段。

乳糖呼气测试是一个更简单、不伤身体的方法，用来看一个人消化乳糖的能力，以及是否因为吃了乳糖而有不适的症状。

但是，这些测试有一个问题：有的人虽然测试显示他们有乳糖不耐症，但是他们吃乳糖后并没有不舒服，所以测试结果并不能完全确定不舒服是不是因为乳糖不耐症造成的。

总的来说，乳糖不耐症的诊断可以通过准确的病史和临床评估，并在避免含乳糖的食物5-7天后通过症状消退来确诊。

可以和其他食物一起吃

如果乳糖与其他营养素一起食用，耐受阈值就会升高。

陈年奶酪也是比较好的选择

与新鲜奶酪不同，陈年奶酪几乎不含或不含乳糖。事实上，在成熟过程中，细菌消耗了所有存在的乳糖。

常见奶酪类乳制品的乳糖含量

doi:10.1186/s12967-020-02429-2

无乳糖食品

为了确保乳制品中所含物质的摄入不会因乳糖而引起腹部不适，现在有一些无乳糖食品。从营养的角度来看，它们与经典乳制品相当，不同之处在于它们不含乳糖。不含乳糖、添加乳糖酶的乳制品通常被认为是安全的。

技术的不断进步正在不断提高无乳糖乳制品的营养价值、功能、感官吸引力和质量。这些发展旨在为乳糖不耐症患者提供更多样、更可口的选择，同时确保最佳营养摄入和整体健康。

也可以喝牛奶，但一开始量不建议太多

对于乳糖不耐受患者，如今不再建议避免食用所有乳制品，因为大多数乳糖不耐受患者可以耐受每单剂量最多5克乳糖，大约相当于100毫升牛奶，并且可能比严格的无乳糖饮食有好处。

常见牛奶类乳制品的乳糖含量

摄入乳糖后出现症状的可能性受到多种因素的影响。

外在因素包括：

内在因素包括：

我们详细看一下，肠道微生物组成这个内在因素发挥的作用。

乳糖不耐症个体的双歧杆菌丰度和肠道不适

doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323911

A)与SNPrs4988235的乳糖耐受基因型（G/T和T/T）相比，乳糖不耐受基因型（纯合G/G）个体的双歧杆菌丰度更高。

分析牛奶摄入量、双歧杆菌丰度和肠道不适之间的直接和间接关系

具有统计学意义的关联用蓝色箭头显示。

该研究结果证明，乳糖不耐受患者所经历的特定肠道症状可能是肠道中双歧杆菌丰度的结果，而不是乳糖摄入的直接影响。这项工作支持了初步报告，乳糖发酵细菌的代谢产物可能与乳糖不耐受症状的发生有关。

doi.org/10.1016/j.foodres.2023.112953

结果表明，与习惯性牛奶消费者相比，非习惯性牛奶消费者中的牛奶消耗量以及胃肠不适导致循环BAP缓慢而较低的增加，胃饥饿素(ghrelin)、胰岛素和内源性大麻素的反应较低，葡萄糖反应和血清DPPIV活性较高。

两组的肠道通透性相似，而习惯饮食（非习惯性牛奶消费者中乳制品含量较低，膳食纤维与蛋白质比例较高）可能形成了肠道微生物组；非习惯性牛奶消费者表现出双歧杆菌丰度较低、普氏菌丰度较高和蛋白酶编码基因丰度较低等特点，这可能会降低蛋白质消化，如硫酸吲哚的尿排泄量较低所示。

总之，研究结果表明，由于肠道微生物组较低的蛋白水解能力，牛奶蛋白质的消化效率较低，这可能解释健康人食用牛奶后的胃肠不适。

还是可以从肠道菌群的角度去考虑，因为肠道菌群的稳态，可能会帮助本来乳糖不耐受的人群慢慢适应乳糖。

我们来看最新的一项研究，该研究展示了乳糖酶非持久性基因型(LNP)个体每天补充乳糖前后肠道微生物群和乳糖不耐受症状的变化。

该研究前后为期12周，纳入了25名携带LNP基因型的亚洲裔健康成年人。参与者逐渐增加乳糖剂量，从每天两次3克到6克到12克，连续4周每天提供6克、12克或24克的剂量。参与者在12周干预前后提交了重复的粪便样本，并接受了25克乳糖挑战氢呼吸测试(HBT)。记录乳糖挑战期间的每日胃肠道症状和总症状评分（TSS）。

结果发现，干预后双歧杆菌相对丰度从5.5%±7.6%显著增加至10.4%±9.6%（P=0.009），粪便β-半乳糖苷酶活性增加2倍（570±269U/g；P<0.001)，与基线(272±158U/g)相比。

双歧杆菌的β-半乳糖苷酶活性使这些个体能够更有效地消化乳糖。

双歧杆菌通过双歧分流发酵糖，比通过糖酵解发酵产生更多的ATP，从而产生竞争优势。乳酸和乙酸盐是双歧杆菌乳糖发酵的主要代谢产物，不会产生氢气、二氧化碳或甲烷等气体。

乳酸和乙酸盐是肠道中其他细菌的底物，如产丁酸的Anaerostipes。Anaerostipes的相对丰度也因乳糖干预而增加。

乳糖干预前后优势属和双歧杆菌属的平均相对丰度

doi.org/10.1016/j.ajcnut.2023.12.016

与基线HBT(57±38ppm·min)相比，第二次HBT(38±35ppm·min)期间观察到呼出氢气减少1.5倍（曲线下增量面积；P=0.01）。这也证实了双歧杆菌发酵不产生氢气，双歧杆菌多了，氢气就少了。

TSS无显著下降（干预前为10.6±8.3，干预后为8.1±7.2；P=0.09）。

12周乳糖干预前后的乳糖氢气呼气测试

每日摄入乳糖的耐受性良好，在干预期间报告有轻微甚至没有胃肠道不适。

双歧杆菌水平的增加表明肠道微生物群在重复消耗增量剂量的乳糖后发生了适应，第二次25g乳糖HBT期间呼出的氢气浓度降低证明了肠道菌群的耐受性良好。双歧杆菌代谢乳糖而不产生气体，从而可能减少具有LNP基因型的个体肠道内气体的形成。

一些古代游牧民族可能就是通过这种肠道微生物组的改变适应了乳制品饮食，他们没有乳糖酶持续活性的遗传证据。

这表明，即使在遗传上缺乏分解乳糖的能力，人们也可能通过其他生物学机制，比如肠道菌群的改变来适应乳制品。

这种增加的乳糖耐受性可能消除了完全从饮食中去除乳制品的必要性。

上述研究我们了解到，既然肠道菌群的调整可以帮助逐渐适应乳糖，那么这可能会为乳糖不耐受者提供新的策略，通过益生菌、益生元等方式可以调节肠道菌群。

益生菌

益生菌经常被添加到乳制品中，既作为发酵剂又作为食品添加剂。例如乳杆菌、长双歧杆菌或动物双歧杆菌，它们在肠道中产生乳糖酶。

2022年发表的文献包括使用益生菌双歧杆菌900791、罗伊氏乳杆菌DSM17938和嗜酸乳杆菌DDS-1的三项研究，共117名受试者。结果显示，只有罗伊氏乳杆菌DSM17938表现出症状显著改善和呼出氢气减少，而嗜酸乳杆菌DDS-1表现出乳糖不耐受症状显著改善。

最近的一项荟萃分析包括12项研究，总样本量为263名患者，结果发现服用益生菌可以缓解乳糖不耐受症状。

摄入乳酸菌可以缓解乳糖不耐受的症状，但这些细菌可能不会在结肠中持久存在。一个新策略是“喂养”乳酸菌，益生元人类无法消化，但乳酸菌可以吃。在初步的临床试验中，使用这种“益生元”的受试者报告说乳糖耐受性有所改善，并且他们的肠道微生物组也相应发生了变化。

益生元

最近的一项系统回顾包括两项研究，其中在总共462名受试者中研究了短链低聚半乳糖GOS(RP-G28)的功效。作者发现，GOS(RP-G28)在治疗阶段以及停止后30天内显示出乳糖不耐受症状的改善。

一项针对377名乳糖不耐受患者的随机安慰剂对照研究报告称，定期摄入短链GOS(RP-G28)发现，与安慰剂相比，总体评估结果显著改善，并且五种双歧杆菌分类群显著增加。

以上是研究中发现的部分有效果的益生菌和益生元，但对于每一位乳糖不耐受个体是否有效，效果是否持久，还需要结合肠道菌群检测报告辅助评估。比如某患者的有益菌并不是显著缺乏，但是其肠道菌群中某些条件致病菌超标，可能会加重乳糖不耐受的症状，这就需要医生或专业人士综合评估给出个性化干预建议。

一类特定的食物不耐受与麸质摄入有关。

乳糜泻和小麦过敏是众所周知的病理状况，会引发独特的免疫反应。乳糜泻涉及主要针对胃肠道的自身抗体的产生，而小麦过敏会引发IgE介导的反应，过敏可能会导致瘙痒、呕吐或呼吸急促。

然而，有一部分人在食用麸质后会出现肠道和肠外症状，但没有表现出乳糜泻特异性抗体或过敏生物标志物。这些人被归类为患有非乳糜泻麸质敏感性(NCGS)，与乳糜泻不同，麸质敏感性不会损害小肠，麸质不耐受症状也往往比乳糜泻症状出现得更快，一般在食用麸质后几分钟到几小时内就出现了。

这种病症首次在20世纪80年代被描述，当时一名43岁的患者出现腹泻，但缺乏乳糜泻的生物标志物。该患者在采用无麸质饮食（GFD）后表现出显著改善。

典型的肠道症状包括：

肠外表现可能包括：

症状通常在摄入麸质后数小时至数天内出现，并在从饮食中去除麸质后消失。

麸质不耐受和乳糜泻虽然都是与麸质有关，都会引起胃肠道症状，如胃痛、腹胀、恶心和腹泻，但具有不同的生理机制和临床表现。

哪些食物中含有麸质？

小麦、大麦和黑麦都是含麸质的谷物。麸质也会出现在许多加工食品中，尤其是那些以这些谷物为基础或含有这些谷物成分的食品，例如：

小麦中的其他成分也可能引发不耐受

无麸质饮食在大多数情况下可以有效减轻症状，但一些NCGS患者尽管在诊断后多年遵循严格的无麸质饮食，但仍然报告症状。这表明除麸质外，小麦的其他成分可能是造成这些NCGS患者症状的原因。

小麦含有多种蛋白质，根据其功能可分为结构蛋白、功能蛋白或储存蛋白。其中，80%是储存蛋白，包括麦醇溶蛋白和麦谷蛋白，它们有助于麸质的形成。

注：这是一种蛋白质网络，赋予面包和硬质小麦面团独特的粘弹性。

这些储存蛋白富含脯氨酸，这使得它们能够抵抗肠道蛋白水解酶。高脯氨酸含量会导致免疫原性肽的产生，从而引发炎症和氧化应激反应。

麸质作为不耐受罪魁祸首的确切作用尚不完全清楚。小麦含有2-4%的淀粉酶胰蛋白酶抑制剂(ATI)，这也会加剧肠道免疫反应并增加炎症。

小麦中还包含一些果聚糖，这些也会在小肠中缓慢吸收，并被肠道细菌快速发酵，导致气体产生和腹胀。一项双盲交叉挑战，以检查麸质和果聚糖对自我报告的NCGS患者的影响。结果显示，在这一组中，似乎是果聚糖而不是麸质引发了更显著的胃肠道症状。

麸质不耐受其实比乳糜泻更常见。任何人都可能患有麸质不耐受，但在30岁-40岁之间人群发病率较高，在女性中更为常见。

也有研究认为，在儿童中，男性NCGS的患病率高于女性。

由于缺乏对该疾病及其致病原因的了解，因此没有可以诊断NCGS的实验室测试或影像学研究。诊断主要基于测试和排除所有其他可能的原因。

乳糜泻：通过可检测乳糜泻自身抗体的血液检查和小肠活检以检查绒毛萎缩来诊断。

小麦过敏：通过过敏血液测试、皮肤点刺测试或斑贴测试来诊断。

可能会进行其他测试以排除其他可疑原因。

如果排除乳糜泻和小麦过敏，可能会建议吃无麸质饮食六周，然后重新摄入麸质一周。一些人认为，饮食能使症状改善30%，重新引入麸质能使症状增加30%，即可诊断为非乳糜泻麸质敏感性。

IBS和NCGS的症状相似可能导致错误的诊断和无效的治疗。一例临床病例描述一名49岁女性，曾被诊断患有IBS。患者主诉腹痛、便秘、胃酸反流和头痛。

考虑并最终排除以下情况：自身免疫性疾病、甲状腺激素水平异常、幽门螺杆菌感染。在不适当的治疗过程中，患者出现了类似系统性红斑狼疮的症状。此外，患者在服用皮质类固醇后表现出一些改善，这也很难做出正确的诊断。最终，经过多年的不当治疗，才发现是NCGS。

当然一些研究表明NCGS可能是发生IBS的主要触发因素。事实上，由于NCGS和类似IBS的症状往往重叠，因此诊断过程特别具有挑战性。

IBS和NCGS之间的重叠

doi.org/10.3390/nu12123735

通常需要通过详细的病史收集、排除其他医学原因、饮食日记记录以及可能的饮食干预来辅助诊断。同时，也可以结合肠道菌群健康检测辅助判别，如果检测到肠道中某些细菌的增多，这些菌参与的代谢途径可能与小麦或麸质摄入有关，这可能支持NCGS的诊断。如果在饮食中去除小麦或麸质后肠道菌群发生了积极的变化，并且症状得到缓解，这也有助于NCGS诊断。

在进行诊断时，需要综合考虑多种因素，肠道菌群检测的结果与临床症状、病史、其他实验室测试和可能的饮食干预结果一起考虑，可以更加全面地加以评估。

NCGS的病理生理学涉及免疫激活、通透性改变、神经免疫相互作用和遗传因素。麸质和微生物群可以增加上皮通透性，有利于不同抗原进入粘膜并随后激活免疫系统。神经免疫激活和分泌运动功能障碍可能影响大脑活动。

非乳糜泻麸质敏感性病理生理学中涉及的潜在机制

从组织学角度来看，与健康个体相比没有太多差异，因为正常的绒毛结构维持在十二指肠水平。上皮内淋巴细胞（IEL≤25/100肠细胞）的截止值用于定义正常十二指肠组织学，对应于Marsh0。然而，归类为非乳糜泻麸质敏感患者显示十二指肠上皮内淋巴细胞计数增加（>25/100肠细胞），对应于MarshI病变。

绒毛上皮中IEL的不规则分布和簇状分布作为支持NCGS诊断的组织学发现，但需要更大规模的研究来证实。

最近一项多中心研究发现，即使在绒毛结构的Marsh0期，非乳糜泻麸质敏感患者十二指肠粘膜也表现出与肠腔抗原反应一致的独特变化。非乳糜泻麸质敏感患者固有层水平存在嗜酸性粒细胞，这表明这种情况可能更接近于食物过敏。

Zonulin是一种在调节肠屏障通透性方面发挥作用的蛋白质。有人认为，在HLA-DQ2/8阳性个体中，非乳糜泻麸质敏感患者中zonulin增加，而在采用无麸质饮食后降低，因此可以用于与腹泻型肠易激综合征（IBS-D）进行鉴别诊断。

NCGS患者表现出有益菌种（双歧杆菌）的减少和促炎细菌（肠杆菌科和大肠杆菌）的增加。

上皮水平上的Toll样受体(TLR2-4)会因病原微生物而被激活。肠道微生物群的参与，非乳糜泻麸质敏感性患者中致病性拟杆菌门增加，腐生菌（厚壁菌门）减少。这种失调可能会导致患者出现腹胀，这可能是由于发酵增加所致。

在分子水平上，观察到Claudin-4的增加，这是负责细胞旁通透性的紧密连接的组成部分。因此，对非乳糜泻麸质敏感性提出了“漏肠”假设，表明肠屏障受损。这可以导致食物成分（如麸质）和其他外来物质更容易穿越肠道壁，这可能触发免疫反应和炎症，增加对麸质的敏感性。

★无麸质饮食

大多数麸质不耐受患者通过遵循无麸质饮食可以缓解症状。

无麸质饮食中可以吃的谷物有：

藜麦、糙米、野米、高粱、木薯、小米、燕麦等

麸质存在于无数食品、饮料和其他产品中，仔细阅读食品和饮料标签，了解哪些食物、饮料和成分含有麸质。

低麸质饮食通过调节肠道菌群改善不耐受

一项研究比较了60名丹麦成年人，他们分别接受了8周的低麸质饮食和8周的高麸质饮食。低麸质饮食改变了粪便微生物组，降低了双歧杆菌、Dorea、Blautia、Lachnospiraceae的相对丰度，以及两种产丁酸的细菌Anerostipeshadrus和Eubacteriumhallii。然而，低麸质饮食也增加了梭状芽孢杆菌目和毛螺菌科一个未分类物种的相对丰度，这两个类群产丁酸。

总能量、纤维和FODMAP的摄入量在两种不同的饮食条件下没有变化。低麸质饮食减少了餐后的呼吸氢，减轻了自我报告的腹胀。它还显著增加了饱腹激素PYY的产生，并导致体重减轻。低麸质饮食可以降低血清IL-1β，这是参与炎症反应的分子。

需要更多的研究来了解不同的无麸质饮食如何影响粪便微生物组和免疫系统。

其他饮食方式也包括：

★低ATI饮食

我们前面讲到，小麦中的除了麸质之外的其他成分也可能引发消化道症状，其中也会ATI可能会促进NCGS中出现的肠道炎症症状，这与乳糜泻不同。

应避免的ATI含量高的食物包括黑麦、大麦、小麦（以及所有小麦产品变体）以及含麸质的食物。

★益生菌

益生菌可能减轻麸质敏感个体的影响。在细胞培养和动物研究中，已发现某些长双歧杆菌（NCC2705和CECT7347）、动物双歧杆菌（乳酸亚种）和鼠李糖乳杆菌（GG）菌株可减弱醇溶蛋白对肠粘膜的破坏作用。

在一项针对新诊断克罗恩病儿童的随机安慰剂对照试验中，长双歧杆菌CECT7347补充剂三个月可改善生长参数，降低潜在促炎菌属脆弱拟杆菌的丰度，并减少粪便分泌IgA，表明肠道免疫系统不再处于“高度警戒”状态。

另一项针对无麸质饮食的克罗恩病患儿的研究发现，补充短双歧杆菌（BR03和B632）三个月可显著降低循环TNFα，这是全身炎症的标志物。停止补充益生菌三个月后，TNFα水平再次升高。

总的来说，补充益生菌在减轻麸质造成的损害和改善麸质敏感个体的整体健康方面潜力很大。

不过，在补充益生菌之前，最好进行肠道菌群健康检测，因为益生菌的效果因人而异，可能受到个体肠道菌群的影响。假如某位麸质不耐受患者本身长双歧杆菌较多，补充长双歧杆菌不一定有用，那么可能需要结合该患者的总体肠道菌群检测报告来看，哪些菌群不平衡，过多或多少带来怎样的健康风险，对麸质不耐受可能产生什么样的影响，综合评估是否需要补充以及什么方案更适合总体健康。

★益生元

多酚是我们饮食中常见的植物化学生物活性成分。多项研究表明，多酚可以通过与蛋白质等其他大分子相互作用来发挥促进健康的特性，优先与富含脯氨酸的蛋白质结合，例如麸质蛋白。

doi.org/10.3390/nu14132679

多酚通过改善肠道菌群缓解NCGS症状

作为益生元底物，多酚刺激有益细菌种类的生长和活性，例如Akkermansiamuciniphila、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、Faecalibacterprausnitzii、双歧杆菌、乳杆菌，促进微生态转变，发挥其抗炎、抗氧化、免疫和屏障完整性保护作用，从而在肠道和全身水平上抑制麸质的毒性作用。

NCGS中多酚及其代谢物的潜在目标

多酚可以结合并隔离麸质，降低麸质的生物利用度(A)；它们可以抑制麦醇溶蛋白肽和CXCR3受体之间的相互作用，恢复改变的肠道通透性(B)，然后减少微生物和膳食产品的易位(C)；它们还可以改善肠道菌群失调，肠道屏障功能障碍(D)。多酚可以削弱肠道水平的氧化应激和炎症诱导途径(E)，并抑制压倒性的炎症免疫反应(F)，减少固有层(G)中骨髓细胞的募集，并增加M2极化抗炎巨噬细胞(H)。

富含多酚的食物包括：

橄榄油、红葡萄/葡萄酒、水果（浆果类如蓝莓、草莓、黑莓和覆盆子等）、蔬菜（如洋葱、茄子、菠菜等）、谷物（豆类如黑豆和红豆等）、坚果（如核桃、杏仁）、可可、咖啡、茶等。

现在“无麸质饮食”的概念越来越流行，无麸质饮食可以说是欧美健康饮食界近几年的流行饮食方式，甚至很多健康人包括各类博主也开始遵循无麸质饮食，然而这也可能会伴随一些健康风险。

与遵循常规饮食的受试者相比，无麸质饮食与常量营养素（例如饱和脂肪和糖）的消耗增加以及微量营养素（例如铁、叶酸和锌）的摄入量较低有关。

也有研究表明，健康成人持续无麸质饮食后，双歧杆菌、乳酸杆菌和长双歧杆菌减少，而肠杆菌科和大肠杆菌增加。

无麸质饮食饮食明显影响多种菌群的丰度，特别是那些专门参与碳水化合物和淀粉代谢的物种，如韦荣氏球菌科。

无麸质饮食也可能会导致下列风险增高：

无麸质饮食人群最好定期进行检查下列指标：

因此，对于健康人来说，在决定是否采用无麸质饮食之前，应该充分了解其可能的健康风险，每个人应该根据自身身体状况和需求来决定。

FODMAP是短链碳水化合物，包括乳糖、超过葡萄糖的果糖、糖醇（山梨醇和甘露醇）、果聚糖和GOS（水苏糖和棉子糖），天然存在于水果、蔬菜、谷物、乳制品等大量食品和甜味剂中。

这组碳水化合物已被确定为触发功能性胃肠道症状患者的症状，如肠易激综合征（IBS）。

高FODMAP食品是指含有超过4克乳糖、超过0.3克甘露醇、山梨醇、低聚半乳糖或果聚糖的食品。因此，可以通过考虑食物的FODMAP含量来对食物进行分类。

在IBS患者队列中，使用低FODMAP饮食对症状的改善已被证明在50-80%之间变化。该范围可能受到几个因素的影响，包括研究设计、患者选择和习惯饮食中的FODMAP摄入量。

FODMAPs难以被肠道细菌吸收和发酵。

因此，摄入大量FODMAPs会导致大量短链脂肪酸（SCFAs）和大量气体（包括二氧化碳、氢气和甲烷）的过度产生，这些物质会导致肠腔膨胀和肠腔内水潴留。

在内脏超敏反应患者中，增加内腔水分输送和气体的联合作用导致膨胀，导致疼痛和不适。

最近，还提出了其他作用机制，如由于低FODMAP饮食后尿组胺和促炎细胞因子的显著减少，高FODMAP食物的免疫激活潜力。

然而，需要进一步的数据来证实这些发现，并确认它们对症状反应的影响。

那些对特定高FODMAP食物反应明显的人，可能需要减少这些食物的摄入。

其他人群还包括：

肠易激综合征（IBS）患者

IBS是一种常见的消化系统疾病，其症状包括腹痛、腹胀、腹泻和便秘。低FODMAP饮食已被证明可以有效减轻这些症状。

小肠细菌过度生长（SIBO）患者

功能性腹胀患者

炎症性肠病患者

如克罗恩病和溃疡性结肠炎，虽然低FODMAP饮食并非治疗这些疾病的主要方法，但它有时可以帮助控制某些症状，尤其是在病情活动期间。

其他消化不良的人

有些人可能没有特定诊断，但发现减少高FODMAP食物的摄入能够减轻他们的消化不良。

IBS是一种功能性胃肠道疾病，影响全世界多达20%的人。胃肠道症状受到不同因素的影响，例如心理社会领域、生理功能及其相互作用（肠-脑轴）。IBS的特点是内脏运动和敏感性异常，以及免疫功能和微生物群组成异常；因此，它与各种胃肠道症状和生活质量受损有关。罗马IV诊断标准允许根据症状将IBS患者分为三类：伴有腹泻的IBS（IBS-D）、伴有便秘的IBS（IBS-C）和具有混合排便习惯的IBS（IBS-M）。

IBS的发病机制仍不完全清楚，但不同的研究表明饮食在症状管理中发挥着重要作用。最有证据支持的饮食是低FODMAP饮食(LFD)，它对IBS治疗有效。

七项研究证实了低FODMAP饮食的积极作用，表明低FODMAP饮食后IBS严重程度评分系统（IBS-SSS）显著下降。同样，与遵循标准饮食的患者相比，生活质量有所改善。

最后，与IBS-C患者相比，低FODMAP饮食在IBS-D和IBS-M患者中的疗效似乎更高。

低FODMAP饮食在世界范围内广泛研究，并显示出良好的疗效证据，得到荟萃分析的支持，并已纳入临床指南。

低FODMAP饮食减少碳水化合物亚类的摄入，包括：

针对低FODMAP饮食的特点，可以采用“自上而下”的方法，分为限制、重新引入和个性化长期维护三个步骤。

第一阶段要求从饮食中排除所有高FODMAP食物，通常持续4-6周。这是最关键的阶段，重要的是向患者解释FODMAP在胃肠道症状发生中的作用。

第二阶段的目的是重新引入FODMAP并评估每位患者的耐受性，调整饮食以进行长期维持。在此阶段，评估饮食依从性和临床反应也很重要；个性化重新引入食物，考虑每种食物3天，可以识别患者症状的特定触发因素。

第三阶段涉及制定长期饮食，根据患者的FODMAP耐受性进行定制。关键是要制定灵活的饮食结构，以保持多样化和营养充足，并控制肠易激综合征症状。

低FODMAP饮食并不是所有受胃肠道紊乱影响的患者的灵丹妙药。

营养缺乏风险

主要原因是缺乏适当的饮食咨询和自我限制饮食。关于膳食摄入量的研究并不一致。由于碳水化合物摄入量的减少，纤维缺乏症是最常见的；此外，当过量摄入乳制品时，钙摄入量也会降低。

考虑到维生素的消耗，维生素缺乏的风险与严格减少饮食中的蔬菜和水果有关。排除几种蔬菜可能会导致天然抗氧化剂的减少，例如类黄酮、类胡萝卜素和维生素C，酚酸和花青素等。

不过总的来说，缺乏有关低FODMAP饮食长期影响的数据，但如果患者在饮食过程中得到专业人员的适当监测，营养缺乏的风险非常低。

便秘风险

低FODMAP饮食的另一个潜在限制是纤维消耗量低，这可能会加重便秘，尤其是IBS-C患者。

适当的营养随访和知识科普可以改善饮食管理和纤维摄入量。

饮食失调风险

微生物群变化的风险

短期研究表明，低FODMAP饮食可能会导致总体细菌丰度、双歧杆菌和普拉梭菌减少。普拉梭菌的减少可能对肠粘膜屏障的完整性有害。

总之，这不是一种“简单”的饮食，当患者在没有任何专业建议的情况下遵循该饮食时，问题就会增加。同时，有必要在这一新领域进一步研究，以确定哪些患者可以从低FODMAP饮食中受益，并改善管理。

果糖不耐受分为遗传性果糖不耐受和非遗传性果糖不耐受。

遗传性果糖不耐受(HFI)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，无法正常代谢果糖，导致各种代谢紊乱和临床症状。

这是由位于染色体9q22.3上的醛缩酶B酶突变引起，摄入果糖后可导致明显的胃肠道症状，并可能导致长期器官损伤，特别是肾和肝脏损伤。

临床特征

当患有这种疾病的个体直接或通过蔗糖或山梨醇间接接触膳食果糖时，遗传性果糖不耐受症状就会出现。

果糖不耐受的人在食用高果糖食物或饮料后经常会出现胃肠道症状，如腹痛、腹胀、腹泻和恶心。这些症状可以是轻微到严重的不适，并且可以显着影响个人的生活质量。

症状及其严重程度取决于果糖剂量、患者年龄、伴随疾病和醛缩酶B的残留酶活性，并且是非特异性的，因此很难仅根据症状来怀疑遗传性果糖不耐受。常见的临床表现是恶心、呕吐、腹部不适和生长受限/生长迟缓。

治疗

遗传性果糖不耐受的管理包括严格避免含有果糖、蔗糖和山梨醇的食物。通过正确的诊断和坚持果糖限制饮食，果糖不耐受的个体可以有效地控制他们的病情并改善他们的整体健康。

遵循严格的不含有果糖、蔗糖和山梨糖醇的饮食，并补充葡萄糖和玉米淀粉等碳水化合物，可以使症状迅速逆转。患者应避免使用含有蔗糖的药物和疫苗，例如两种口服轮状病毒活疫苗Rotarix和RotaTeq。鉴于减少水果和蔬菜摄入量是饮食要求，建议每天补充“无糖”多种维生素，以防止微量营养素缺乏，特别是水溶性维生素缺乏。

非遗传性果糖不耐受是怎么回事？

相对于管腔果糖的量而言，肠上皮细胞摄取果糖不足。

小肠中果糖的吸收能力远低于葡萄糖的吸收能力；葡萄糖以剂量依赖性方式刺激果糖吸收，当果糖含量多于葡萄糖时，就会发生吸收不良。然后，未吸收的果糖进入结肠，并以与LNP患者的乳糖相同的方式发酵。

如何诊断？

果糖吸收不良(FM)的诊断通常需要结合病史评估、症状评估和特定测试。多年来，一直使用特定的氢气呼气测试来评估果糖吸收不良。关于氢气和甲烷呼气试验的适应症、性能和临床影响的欧洲指南建议，成人诊断果糖吸收不良和不耐受时的果糖剂量应为20-25克。

关于“胃肠道疾病中H2呼吸测试的方法和适应症”的罗马共识会议和ESPGHAN关于呼气测试使用的文件均表示，在临床实践中不建议进行果糖呼气测试。

鉴于这种诊断的不确定性，可能会建议消除饮食，即在特定时期内从饮食中去除高果糖食物。如果症状在此期间有所改善，然后在重新摄入含果糖食物时又出现，则可能表明果糖吸收不良。

如何改善？

由于果糖是一种FODMAP，因此通常建议采用低FODMAP饮食来代替低果糖饮食，特别是对于怀疑患有伴随功能障碍的患者。先前的调查表明，诊断为IBS或FGID的个体中，很大一部分（35%~73%）表现出与果糖吸收不良一致的特征。

木糖异构酶已被提议作为果糖不耐受的潜在治疗方法，因为它能够将果糖转化为葡萄糖。一项双盲、安慰剂对照研究表明，口服木糖异构酶与摄入果糖后呼吸氢显著减少有关，并且恶心和腹痛显著改善。目前，经验疗法包括采取限制饮食和评估症状。

蔗糖由一种葡萄糖和一种果糖分子组成。这两个分子之间的结合被膜结合酶蔗糖酶-异麦芽糖酶破坏。先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症（CSID）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，染色体3q25-26上的蔗糖酶-异麦芽糖酶基因发生突变。

功能性蔗糖酶-异麦芽糖基因变异似乎在具有提示IBS症状的患者中更为常见。然而，如上所述，最近的指南不建议对这些患者进行碳水化合物测试。

使用来自酿酒酵母产生的酶糖化酶来水解蔗糖，作为这种不耐受的可能治疗方法。因为一项古老的双盲研究显示，与安慰剂相比，这种酶与食物一起服用可以显著预防在含蔗糖饮食中的患者的不耐受症状。

组胺一般在哪些食物中出现？

发酵食品、酒精、贝类、熏肉、豆类、巧克力、某些水果和蔬菜等。

doi.org/10.3390/nu13051638

组胺不耐受是如何发生的？

由于二胺氧化酶（DAO）活性低，肠道中组胺降解途径受损或减慢，导致组胺在血浆中积聚并出现不良反应，特别是在高饮食摄入的情况下。然而，这种因果关系尚未得到证实。

组胺不耐受有哪些表现？

由于组胺受体普遍分布在身体的不同器官和组织中，组胺不耐受的临床表现包括多种非特异性胃肠道和肠外症状。

这种多形性的表现导致难以就组胺不耐受的诊断标准达成共识。

组胺不耐受的发病率

缺乏可靠的诊断系统对目前报告的组胺不耐受发生率产生了影响，估计约占人口的1-3%。随着更多关于组胺不耐受的知识和诊断工具的出现，这种情况可能会增加。

肠道微生物会影响组胺不耐受的发生

肠道微生物群也会影响组胺不耐受的发生。最近的研究表明，组胺不耐受可能是由肠道微生物群的改变引起的。肠道中大量的组胺分泌细菌可能会导致组胺不耐受。健康人体内双歧杆菌的数量较多。而在血清二胺氧化酶活性降低的人群中观察到变形菌属数量较多。

组胺不耐受的治疗建议

组胺不耐受疗法的基础是基于低组胺含量食物的消除饮食。一般来说，公认的饮食指南尚未制定；但是，建议避免食用富含组胺的食物如奶酪、油性鱼类和贝类，以及生发酵肉制品、腌菜、发酵豆制品、葡萄酒和啤酒、鸡蛋、巧克力和蘑菇。

此外，应避免食用会刺激内源性组胺释放的蔬菜和水果(如菠菜、西红柿、柑橘类水果、草莓、茄子、鳄梨、木瓜、香蕉、猕猴桃、菠萝和李子)。

过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

茄属植物是属于茄科的一组蔬菜。超过3,000种植物属于这一类。常见的品种有茄子、西红柿、土豆、青椒等。有些人对茄属蔬菜不耐受。

那些对茄属植物敏感或过敏的人可尝试一些替代品。其中包括：

亚硫酸盐

白葡萄酒和干果中含有大量的亚硫酸盐等，亚硫酸盐也会添加到其他食品中，增强脆度或防止霉菌生长，而FDA禁止亚硫酸盐作为新鲜水果和蔬菜的喷雾防腐剂。

摄入后，不良反应最常见于易感人群，例如哮喘患者。所提出的机制包括吸入摄入的亚硫酸盐产生的二氧化硫、亚硫酸盐氧化酶缺乏以及IgE介导的反应。

此外，有人提出可能涉及副交感神经系统，亚硫酸氧化酶不足会导致亚硫酸盐积累，引起胆碱能介导的支气管收缩。

谷氨酸钠

另一种被认为是不良非免疫反应罪魁祸首的食品添加剂是谷氨酸钠(MSG-E621)，它通常作为咸味增强剂添加。然而，富含天然结合或游离形式谷氨酸的食物以与味精相同的方式代谢，并且没有证明它会引起与添加味精的食物相同的症状。

食物不耐受的存在会影响患者的心理健康。与对照组相比，食物不耐受患者的焦虑、抑郁和躯体症状更常见。

此外，研究表明，食物不耐受也可能与IBS中的食物厌恶重叠，并且这可能在食物不耐受中也很重要。事实上，如果摄入某种特定食物同时伴随着心理障碍，那么胃肠道症状就会在摄入某种食物后出现，并且可以习得对该食物的厌恶。

针对IBS人群的研究表明需要更好的沟通，积极的医患关系可以改善症状管理。因此，可以假设这对于食物不耐受的患者来说会是成功的。

饮食日记可以帮助你了解自己的饮食习惯和模式，帮助你识别对某些食物或成分的反应。

每天列出你吃的食物和出现的症状。一旦你确定了一种似乎会引发你症状的食物，就几个星期不吃它，看看会发生什么。过了几个星期后重新再吃它。如果症状随着它的减去而消失，但随着重新开始吃又复发，这样你就逐渐找到罪魁祸首。

编辑

在每周结束时，寻找任何可能的模式或潜在的食物触发因素。一旦确定了可能存在问题的食物，请遵循消除饮食至少两周，有些认为4-8周，具体取决于严重程度。

每次最好只排除一种食物，以免其他因素干扰。

关于写饮食日记的小技巧：

饮食日记是一场马拉松，所以要对自己宽容一点，一开始不必面面俱到把所有的都记下来，那样只会变成日常生活的负担，轻松一点有利于坚持。

如果要记录的话，尽量在吃完几个小时内就写，不要拖太久，不然等过两天回忆再写会很麻烦。可以随身带个小本子或者记在手机等电子设备中。

如果在外面吃饭来不及记录，可以迅速把吃的东西拍个照，回去再写。

注：这里列的饮食日记的样式仅供参考，也可以用自己习惯的样式来进行。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

TuckCJ,BiesiekierskiJR,Schmid-GrendelmeierP,PohlD.FoodIntolerances.Nutrients.2019Jul22;11(7):1684.

FacioniMS,RaspiniB,PivariF,DogliottiE,CenaH.Nutritionalmanagementoflactoseintolerance:theimportanceofdietandfoodlabelling.JTranslMed.2020Jun26;18(1):260.

JanssenDuijghuijsenL,LooijesteijnE,vandenBeltM,GerhardB,ZieglerM,AriensR,TjoelkerR,GeurtsJ.Changesingutmicrobiotaandlactoseintolerancesymptomsbeforeandafterdailylactosesupplementationinindividualswiththelactasenonpersistentgenotype.AmJClinNutr.2023Dec28:S0002-9165(23)66349-X.

BrandaoGoisMF,SinhaT,SpreckelsJE,VichVilaA,BolteLA,WeersmaRK,WijmengaC,FuJ,ZhernakovaA,KurilshikovA.Roleofthegutmicrobiomeinmediatinglactoseintolerancesymptoms.Gut.2022Jan;71(1):215-217.

TagliamonteS,BaroneLumagaR,DeFilippisF,ValentinoV,FerracaneR,GuervilleM,GandolfiI,BarbaraG,ErcoliniD,VitaglioneP.Milkproteindigestionandthegutmicrobiomeinfluencegastrointestinaldiscomfortaftercowmilkconsumptioninhealthysubjects.FoodResInt.2023Aug;170:112953.

Sánchez-PérezS,Comas-BastéO,DueloA,Veciana-NoguésMT,BerlangaM,Latorre-MoratallaML,Vidal-CarouMC.IntestinalDysbiosisinPatientswithHistamineIntolerance.Nutrients.2022Apr23;14(9):1774.

GarganoD,AppannaR,SantonicolaA,DeBartolomeisF,StellatoC,CianferoniA,CasolaroV,IovinoP.FoodAllergyandIntolerance:ANarrativeReviewonNutritionalConcerns.Nutrients.2021May13;13(5):1638.

HonE,GuptaSK.GastrointestinalFoodAllergiesandIntolerances.GastroenterolClinNorthAm.2021Mar;50(1):41-57.

LégeretC,LohmannC,FurlanoRI,KhlerH.FoodintolerancesinchildrenandadolescentsinSwitzerland.EurJPediatr.2023Feb;182(2):867-875.

OnyimbaF,CroweSE,JohnsonS,LeungJ.FoodAllergiesandIntolerances:AClinicalApproachtotheDiagnosisandManagementofAdverseReactionstoFood.ClinGastroenterolHepatol.2021Nov;19(11):2230-2240.e1.

CaioG,LungaroL,SegataN,GuarinoM,ZoliG,VoltaU,DeGiorgioR.EffectofGluten-FreeDietonGutMicrobiotaCompositioninPatientswithCeliacDiseaseandNon-CeliacGluten/WheatSensitivity.Nutrients.2020Jun19;12(6):1832.

BascuánKA,ArayaM,RoncoroniL,DonedaL,ElliL.DietaryGlutenasaConditioningFactoroftheGutMicrobiotainCeliacDisease.AdvNutr.2020Jan1;11(1):160-174.

CalabrisoN,ScodittiE,MassaroM,MaffiaM,ChieppaM,LaddomadaB,CarluccioMA.Non-CeliacGlutenSensitivityandProtectiveRoleofDietaryPolyphenols.Nutrients.2022Jun28;14(13):2679.

AlkalayMJ.NutritioninPatientswithLactoseMalabsorption,CeliacDisease,andRelatedDisorders.Nutrients.2021Dec21;14(1):2.

LeisR,deCastroMJ,deLamasC,PicánsR,CouceML.EffectsofPrebioticandProbioticSupplementationonLactaseDeficiencyandLactoseIntolerance:ASystematicReviewofControlledTrials.Nutrients.2020May20;12(5):1487.

Roszkowska,A.;Pawlicka,M.;Mroczek,A.;Baabuszek,K.;Nieradko-Iwanicka,B.Non-CeliacGlutenSensitivity:AReview.Medicina2019,55,222

CenniS,SesennaV,BoiardiG,CasertanoM,RussoG,ReginelliA,EspositoS,StrisciuglioC.TheRoleofGluteninGastrointestinalDisorders:AReview.Nutrients.2023Mar27;15(7):1615.

LosurdoG,PrincipiM,IannoneA,AmorusoA,IerardiE,DiLeoA,BaroneM.Extra-intestinalmanifestationsofnon-celiacglutensensitivity:Anexpandingparadigm.WorldJGastroenterol.2018Apr14;24(14):1521-1530.

Barbaro,M.R.;Cremon,C.;Wrona,D.;Fuschi,D.;Marasco,G.;Stanghellini,V.;Barbara,G.Non-CeliacGlutenSensitivityintheContextofFunctionalGastrointestinalDisorders.Nutrients2020,12,3735.

BelliniM,TonarelliS,NagyAG,PancettiA,CostaF,RicchiutiA,deBortoliN,MoscaM,MarchiS,RossiA.LowFODMAPDiet:Evidence,Doubts,andHopes.Nutrients.2020Jan4;12(1):148.

Hrubisko,M.;Danis,R.;Huorka,M.;Wawruch,M.HistamineIntolerance—TheMoreWeKnowtheLessWeKnow.AReview.Nutrients2021,13,2228.

Cotton,C.;Raju,S.A.;Ahmed,H.;Webster,G.;Hallam,R.;Croall,I.;Coleman,S.;Trott,N.;Rej,A.;Shiha,M.G.;etal.DoesaGluten-FreeDietImproveQualityofLifeandSleepinPatientswithNon-CoeliacGluten/WheatSensitivityNutrients2023,15,3461.

卵巢衰老是指卵巢功能随着年龄的增长而逐渐衰退。其特点是卵母细胞数量和质量逐渐恶化，并伴有月经周期不规律、不孕，最后导致月经停止。

随着全球预期寿命的延长，卵巢衰老将逐渐成为女性的主要健康问题。卵巢衰老是一个极其复杂的过程，包括，性激素的水平，促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)和抗缪勒管激素(AMH)等。此外，近年来越来越多的证据表明肠道微生物群与卵巢功能之间存在联系，肠道微生物群-卵巢轴有助于卵泡发育。肠道微生物群的组成和功能特征的改变对卵巢功能具有深远的影响。肠道微生物群和卵巢之间的相互作用是双向的。

本文带大家综合了解卵巢-微生物群串扰的不同方面，并提供有意义的结论。另外还尝试解释微生物群在一些抗衰老方法中的潜在作用。

更年期是卵巢自然衰老的标志事件。自然更年期多发生在49岁至52岁之间。随着卵巢卵泡的有限储备耗尽，剩余卵泡失去对促性腺激素的敏感性，卵泡停止发育和分泌卵巢激素雌激素和黄体酮。

雌二醇(E2)水平仅在围绝经期过渡过程相对较晚的情况下下降。然而，在最后一个月经周期期间，血浆E2水平急剧下降，绝经后卵巢停止合成E2。

√肠道微生物是循环雌激素的重要调节因子

肠道微生物β-葡萄糖醛酸酶(gmGUS)可以将雌激素从失活形式转化为活性形式，并进一步影响宿主体内的雌激素水平。

√雌激素也能发挥微生物调节作用

此外，雌激素或雌激素样化合物在患有代谢综合征的小鼠中发挥微生物组调节作用并维持肠道上皮屏障完整性。在绝经后妇女中，补充大豆异黄酮等类雌激素食物可增加双歧杆菌属（Bifidobacterium）和真杆菌属（Eubacterium）的丰度，同时抑制乳杆菌属（Lactobacillus）和未分类的梭菌科细菌。

√更年期的变化影响女性肠道菌群及其代谢

众所周知，更年期状态会影响肠道微生物群。不同绝经状态的女性肠道微生物群的组成和功能特征的差异已经有报道，如下所述。

罗氏菌属(Roseburia)被确定为区分绝经前群体(n=17)和绝经后群体(n=20)的显著的细菌分类群，并且观察到绝经前妇女的丙酸和丁酸代谢较高。

在动物模型中，也描述了卵巢衰老引起的肠道微生物群的变化。4-乙烯基环己烯二环氧化物(VCD)是一种化学物质，可直接杀死卵巢的原始卵泡和初级卵泡，但对卵巢外组织没有毒性，可诱导卵巢衰老，类似于自然卵巢衰老。研究人员确定，VCD组和对照组小鼠在α多样性和β多样性上都存在显著差异。

VCD组占主导地位的微生物群中，包括幽门螺杆菌、Odoribacter和另枝菌属(Alistipes)水平较低，而梭菌XIVa群(ClostridiumXIVa)、巴恩斯氏菌(Barnesiella)、拟杆菌属和Mucispirillum属的水平较高。

随着雌性的年龄增长，肠上皮恶化，导致微生物群负荷增高、屏障功能受损和寿命减短。

肠道微生物群在卵巢自然衰老过程中的生理演替

HuangF,etal.GutMicrobes.2024

为了进一步探讨肠道微生物群与卵巢自然衰老之间更复杂、更深入的因果关系，将粪便微生物群移植(FMT)应用于自然衰老的小鼠。使用来自年轻供体(5周龄)FMT治疗的老年小鼠(42周龄)肠道微生物组呈现出“年轻动物样表型”，卵泡闭锁和细胞凋亡减少，从而提高了老年小鼠的生育能力。

这些卵巢衰老延迟效应可能是通过改善炎症状态和免疫微环境来解释的。老年斑马鱼的大量证据也证明了年轻微生物群对生殖调节的影响。从年轻供体到老年斑马鱼的FMT可以抵消随后接触有毒污染物的不利影响，有效降低膜结合孕激素受体转录物的水平，促进卵子发生的进展，并降低有毒污染物引起的畸形率，及其后代表现出更强的运动能力并且游得更快。

总体而言，在卵巢衰老过程中维持“年轻”的肠道微生物群可能会限制卵巢衰老并提供额外的好处。

人群中的一些女性并非卵巢自然衰老，而是卵巢功能过早衰退，即卵巢早衰(POI)。POI是一种临床综合征，定义为40岁以下患者正常卵巢活动衰竭，表现为月经失调（闭经或月经稀发），促性腺激素水平升高和雌二醇水平低。

√卵巢早衰患者β多样性减少

研究注意到，卵巢早衰患者的β多样性有所减少。在门层级，观察到卵巢早衰患者中拟杆菌门(Bacteroides)的丰度较高，而厚壁菌门(Firmicutes)的丰度较低。

而在属(genus)层级，与健康女性(n=18)相比，卵巢早衰患者(n=35)中的丁酸弧菌(Butyricimonas)、Dorea、Lachnobacterium和萨特氏菌（Sutterella）的丰度较高，而Bulleidia和普拉梭菌（Faecalibacterium）的丰度较低。

此外，与对照组(n=10)相比，在卵巢早衰(POI)患者(n=10)中，观察到埃格氏菌属(Eggerthella)和葡萄球菌属(Staphylococcus)的丰度降低，而Comamonas和巴恩斯氏菌(Barnesiella)的丰度增加。

√健康的肠道微生物可能保护卵巢

动物实验证实，E.lenta灌胃可诱导小鼠卵巢纤维化，而雌激素治疗可缓解卵巢纤维化。

综上所述，这些研究结果显示，肠道微生物群失调，如核心微生物群Lachnoclostridium和拟杆菌属扰动，短链脂肪酸产生菌Bacteroides和Faecalibacterium的减少，以及机会致病菌如埃格特氏菌属(Eggerthella)的增加，可能参与了原发性卵巢功能衰竭(POI)的病理生理过程。

肠道微生物群的逆转可能在一定程度上成为新的卵巢保护策略。尽管卵巢早衰与肠道微生物存在潜在关联，但这种关系的因果性仍需深入研究。

如上所述，大多数卵巢早衰病例是特发性的。但在少数已知原因的病例中，医源性因素占很大比例。许多医疗因素会损害肿瘤患者的卵巢功能，例如盆腔放疗、化疗和手术，这可能导致卵巢功能过早衰退甚至完全丧失。

√接受过卵巢手术的患者发生卵巢早衰概率较高

治疗剂量越高、照射面积越大、手术面积越大，对卵巢功能的影响就越大。接受过卵巢手术，尤其是腹腔镜手术的患者是医源性卵巢早衰的主要人群。由于医源性卵巢损伤，骨质流失和泌尿生殖系统萎缩是许多年轻癌症患者和术后妇女面临的两大挑战，严重影响了她们的整体生活质量。

一项研究对接受不同抗癌治疗的卵巢癌患者肠道微生物群的变化进行了分析，发现与手术后样本相比，拟杆菌门和厚壁菌门的丰度显著下降，变形菌门的丰度显著增加。然而，使用化疗呈现出了不一样的结果。与化疗前相比，化疗后的样本显示出拟杆菌门和厚壁菌门的丰度显著增加，变形杆菌门的丰度降低。

√肠道微生物群的变化与医源性卵巢早衰有关

根据卵巢切除(OVX)小鼠模型的许多研究显示，医源性绝经可能影响肠道微生物。在OVX组和假手术组的肠道微生物之间观察到β多样性和α多样性有显著差异。几项研究发现，OVX组在门水平上厚壁菌/拟杆菌比例更高，变形菌相对丰度更低。

在属水平上，假手术组中优势属的丰度在OVX组中显著下降（87%VS29%）。相反，假手术组中丰度较低的属在OVX组中显著富集（<5%VS63%）。

在卵巢切除大鼠中确定了四个重要的关键属：IncertaeSedis、Anaerovorax、Anaerotruncus和Helicobacter。此外，卵巢切除组表现出明显的体重增加、肠屏障受损、骨丢失和阴道萎缩。

√补充益生菌有助于预防和治疗卵巢早衰

肠道微生物群对于卵巢切除诱导的破骨细胞分化是必不可少的。

厚壁菌门和拟杆菌门的比例对于破骨细胞分化至关重要，补充来自厚壁菌菌门的益生菌唾液乳杆菌（LactobacillussalivariusLI01）可以预防卵巢切除诱导的骨质疏松症。

而来自卵巢完整小鼠的粪菌移植抑制了卵巢切除诱导的肠道微生物群变化和体重增加，抑制了促破骨细胞因子的释放，增加了粪便短链脂肪酸水平（主要是乙酸和丙酸），降低了肠道通透性，并最终防止了卵巢切除引导的骨丢失。

虽然没有研究直接探讨这些抗衰老药物、卵巢功能和肠道微生物群之间的关系，但一些间接证据表明这些药物的有益作用可能与肠道微生物有关。如图所示表格，这些药物可能通过肠道微生物发挥作用。

1

辅酶Q10

辅酶Q10(CoQ10)是一种脂溶性的，类似维生素的苯醌化合物，在细胞能量生产中起关键作用，并且以还原形式起抗氧化剂的作用。

给予CoQ10改善卵巢反应

在小鼠中，CoQ10治疗不仅保留了卵巢卵泡储备，还促进了能支持正常发育的配子的排卵。CoQ10的饮食补充对老年母鸡、高胎次妊娠母猪和红罗非鱼引用的生殖变量也有益效果。然而，在接受辅助生殖技术的不孕妇女中，CoQ10增加了临床妊娠率，但对活产率或流产率没有影响。

CoQ10影响肠道微生物群组成，保护肠道屏障

CoQ10还影响肠道微生物及其产生的后续生物标志物。给予CoQ103周结果使瘤胃球菌（Ruminococcus）和LachnospiraceaeAC2044群的相对丰度分别增加2.4倍和7.5倍，以及丁酸盐增加了1.26倍。

富含CoQ10的南瓜汁灌胃增加了小鼠肠道中乳酸菌和双歧杆菌的丰度，并通过减少变形菌门进一步保护了肠道屏障。

2

褪黑素

作为一种强大的抗氧化剂，褪黑素已被证明可以延缓雌性动物生育力的衰退。氧化应激被认为是卵巢老化的关键因素，它加速卵泡的损失和闭锁，同时也伴有显著的肠道微生物群失调。

褪黑素的抗氧化作用可以延缓卵巢老化

而褪黑素可以逆转氧化应激导致的表型，并改善肠道微生物群落。在小鼠身上，褪黑素治疗不仅显著增加了卵子的数量和质量，而且在体外受精后产生了更多的囊胚，产仔数也比对照组的更多。

褪黑素可能增加老年产蛋母鸡的雌二醇和黄体生成素水平，以及免疫球蛋白的水平和生长卵泡的数量。褪黑素预处理减少了厚壁菌门的丰度和厚壁菌门与拟杆菌门的比例，并在门的层面上增加了拟杆菌门的含量。

口服褪黑素可以逆转高脂饮食导致的菌群失调

此外，口服褪黑素补充剂显著逆转了高脂肪饮食诱导的肠道微生物群失调，包括肠道微生物群的α多样性降低，拟杆菌属和Alistipes属的相对丰度降低，以及乳杆菌目和乳杆菌属的相对丰富度增加。

扩展阅读：

褪黑素的产生、功能、干预及其与肠道菌群的关系

3

烟酰胺单核苷酸

NAD+是一种重要的辅酶，存在于所有活细胞中，对于能量代谢、DNA修复、基因表达调控以及细胞信号传递等生命过程都至关重要。

延缓卵巢衰老，提高卵母细胞质量

NMN是另一种有前途的抗卵巢衰老药物。随着生殖衰老，卵母细胞质量的下降伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平的下降，作为NAD+生物合成的中间体，可以通过补充NMN来补偿，发挥延缓卵巢衰老的作用。

中年小鼠口服NMN20周，改善发情周期状况，增加不同阶段卵泡数量以及黄体和血清FSH，与对照处理相比增强颗粒细胞(GCs)线粒体生物发生、自噬和蛋白酶活性。

在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中，给予NMN可以减少卵巢炎症和腹部脂肪组织的脂肪大小，并提高卵母细胞质量。NMN处理增加了产生丁酸的细菌属的丰度，如RuminococcaeUCG-014,PrevotellaceaeNK3B31group和Akkermansiamuciniphila，同时降低了几种有害细菌属的丰度，如Oscillibacter和嗜胆菌属(Bilophila)。NMN还减少肠粘膜损伤并维持粘膜屏障完整性。

4

白藜芦醇

白藜芦醇提高短链脂肪酸浓度并调节卵巢功能

一项研究揭示，白藜芦醇改善了氧化应激引起的产卵率下降和血清激素水平变化，以及肠道微生物群失调，并提高了产蛋母鸡体内主要短链脂肪酸的浓度。

这项研究直接证明了白藜芦醇通过肠道微生物调节卵巢功能。富集的微生物群，包括拟杆菌、LachnospiraceaeNK4A136群、Blautia、Lachnoclostridium，Parabacteroides和Ruminiclostridium9（统称为白藜芦醇微生物群），显示出抗肥胖功能。

5

雷帕霉素

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在女性生殖细胞的卵泡发生中发挥着至关重要的作用。已有报告称，卵巢早衰患者激活了AKT/mTOR信号通路。

在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中抑制mTOR信号，逆转了卵泡丢失并延长了卵巢寿命。

雷帕霉素延长卵巢寿命，改善卵子质量

雷帕霉素是一种最初从细菌中分离出来的天然大环内酯化合物，作为TOR信号的抑制剂。雷帕霉素治疗增加了卵巢储备，并延长了卵巢寿命，特别是在老年小鼠中，改善了卵子质量。

在环磷酰胺诱导的卵巢早衰模型中，雷帕霉素防止了原始卵泡的损失，并保护了卵巢储备。在雷帕霉素处理的小鼠中观察到分段丝状细菌水平的显著增加。

然而，尽管雷帕霉素挽救了果蝇的肠道屏障功能障碍并增加了微生物负荷，但其抗衰老效果似乎与肠道微生物群无关。

6

乙酰氨基酚

乙酰氨基酚(NAC)有助于刺激谷胱甘肽的合成，发挥抗氧化作用。一项在小鼠身上进行的研究提出，NAC的给药可以改善植入前卵子的质量，并增加囊胚总细胞数和窝仔数，从而延缓生殖老化带来的生育能力下降。

NAC通过促进几种有益细菌的生长并影响肠道细菌的代谢途径，缓解了高脂饮食小鼠的肠道菌群失调。

除了抗衰老药物之外，抗衰老饮食似乎是更受欢迎的选择，其中热量限制目前被认为是最可重复的策略。热量限制是指减少能量摄入，但不会导致营养不良或缺乏必需营养素。

热量限制调节卵巢功能

热量限制引起的肠道微生物群变化

抑制卵泡的丢失和保护卵泡库

肥胖、过多的体脂和胰岛素抵抗对卵巢卵泡的发育有不利影响，从而损害了雌性动物的生殖能力。

热量限制(CR)与体重减轻、腹部内脏脂肪积聚减少和胰岛素敏感性增加有关。因此，通过抑制卵泡丢失和保护卵泡库，实施了延缓卵巢老化的效果。

与对照组啮齿类动物不同，接受CR治疗的啮齿类动物显示出原始卵泡数量显著增加，并抑制了不同阶段卵泡的发育。

十周的热量限制喂食降低了血清黄体生成素、卵泡刺激素和雌激素水平。热量限制在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中产生了类似的效果。由CR引起的p53下调可能因其对细胞周期和凋亡的影响而抑制卵泡萎缩。

40%的热量限制喂食30天增加了Lactobacillaceae,Erysipelotrichaceae，Bacteroidaceae和Verrucomicrobiaceae丰度，并减少了厚壁菌门丰度。

改善葡萄糖代谢，降低脂多糖水平

热量限制还改善了葡萄糖代谢、脂肪棕化和耐寒能力，降低了脂多糖结合蛋白和循环脂多糖水平。

此外，严格的热量限制减少了体脂沉积，改善了葡萄糖耐受性。但富集了能够以宿主糖原为食的Akkermansia，并消耗了专门用于代谢植物多糖的Roseburia、Ruminococcus和Eubacterium，这些都是在人类肠道的核心菌。

热量限制可以减少炎症有助于防止卵巢衰老

慢性炎症是衰老以及卵巢衰老的另一种常见状况。炎症可能是导致生殖衰老的机制之一。卵巢内B细胞、CD4+T细胞和巨噬细胞比例的增加与卵巢衰老的过程一致，并且在生殖衰老过程中观察到多种促炎细胞因子(包括IL-6、TNF-α和IL-1α/β)以及炎症小体基因NLRP3和ASC的年龄依赖性过表达。

!

不足之处

值得注意的是，上述这些抗衰老干预措施要么检查了对肠道微生物组或卵巢功能的影响，但很少有研究同时推测抗衰老药物、肠道微生物组和卵巢功能。

基于微生物群的干预来延缓卵巢衰老是一种有吸引力的方法，并且可能为肠道微生物群调节提供新的治疗策略，以提高女性生育能力。

特定菌株及其代谢物在卵泡发育中的作用和分子机制仍不确定，并且在很大程度上尚未得到探索。多项研究报告卵巢早衰样本中同时存在肠道和血清代谢紊乱，一些代谢物可能介导下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。

发现支链氨基酸不足可能导致卵巢早衰，补充支链氨基酸可改善活性氧诱导的小鼠的卵巢功能障碍。

此外，卵泡闭锁是随着出生后GC细胞的凋亡而开始的。一项研究表明，肠道微生物群可能通过短链脂肪酸影响GC细胞凋亡来参与调节卵泡发育。其他某些代谢物对GC细胞凋亡的影响也值得探索。

尽管卵巢衰老是不可避免的，但维持平衡的肠道微生物群是延缓卵巢衰老和随后不良后果的潜在方法。

HuangF,CaoY,LiangJ,TangR,WuS,ZhangP,ChenR.Theinfluenceofthegutmicrobiomeonovarianaging.GutMicrobes.2024Jan-Dec;16(1):2295394.

FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease.NatRevMicrobiol.2021Jan;19(1):55-71.

LingZ,LiuX,ChengY,YanX,WuS.Gutmicrobiotaandaging.CritRevFoodSciNutr.2022;62(13):3509-3534.

数据显示，全球大约每3秒就有一例骨质疏松性骨折发生，大约50%的女性和20%的男性在50岁后患有原发性骨质疏松性骨折。

骨质疏松症是一种慢性疾病，其特征是骨组织微结构恶化和骨量减少。研究表明，体内激素失衡和氧化炎症可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

多酚可以通过影响骨形成和骨吸收而在骨重建中发挥作用。多酚作用于破骨细胞、成骨细胞和骨髓间充质干细胞，调节多个重要信号通路，在骨重塑中发挥重要作用。此外，多酚还通过抗炎、促进骨形成等机制抑制骨质疏松症。

通过产生代谢物，肠道微生物影响和调节肠道屏障功能。正常的肠道屏障对于隔离有害物质、促进营养吸收和提供免疫保护非常重要。肠道屏障功能受损被认为是导致骨质疏松症的致病因素之一。

肠道微生物紊乱削弱了肠道屏障功能，导致有害物质进入体内，从而促进激活破骨细胞并导致骨吸收因子的产生，影响骨形成和骨吸收，最终导致骨质疏松。

而多酚等膳食成分还与肠道微生物群存在相互作用。肠道微生物群可以将多酚降解为更容易吸收的代谢物，从而提高其生物利用度。多酚可以塑造肠道微生物群并增加其丰度和活性，增强肠道屏障功能。在两者的协同作用下，可能对骨质疏松症的治疗效果最大化。

WangK,etal.FrontImmunol.2023

随着人口老龄化的不断加重，骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。这种全身性骨骼疾病的特点是骨矿物质密度(BMD)低，骨组织微结构恶化和骨量减少。

世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨密度T值低于相应年龄和种族的健康年轻人平均密度2.5或更多标准差。

骨质疏松症的特点是破骨细胞功能增加，随后骨吸收增加，骨形成相应减少。成骨细胞和破骨细胞失衡是骨密度低和骨愈合不良的标志。成骨细胞是骨骼生长和维持的重要细胞，它们形成骨组织。

★年龄增加和女性绝经是骨质疏松的最常见原因

骨质疏松症最常见的原因是绝经和年龄，因为骨重塑过程受到雌激素、甲状旁腺激素、炎症细胞因子和维生素D的调节。

因此，老年女性的患病率(30%)高于老年男性(16%)

研究表明，体内激素失衡和局部氧化炎症也可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

每年估计有890万起骨折是由于骨质疏松症而造成的。

由于骨骼是一种可塑性物质，它会根据生理和体外因素不断进行重塑，因此骨吸收增加以及随之而来的骨质流失，呈现出一种复杂的病理生理学，可能受到年龄、激素水平、遗传倾向，以及药物(如糖皮质激素)、生活方式和饮食的影响。

骨质疏松症分为原发性和继发性二大类。

原发性骨质疏松症

老年性骨质疏松症患者的全身性骨质减少，尤其是脊椎、髋部和前臂骨。因此一些老人在不慎摔倒后特别容易出现髋部骨折。

绝经后骨质疏松症：绝经后骨质疏松症是绝经后女性最常见的骨质疏松症类型。在绝经后，女性体内雌激素水平下降，导致骨质流失加速。

绝经后骨质疏松症主要影响脊椎骨和髋部骨，增加骨折的风险。

特发性骨质疏松症：特发性骨质疏松症是指非目前所知的任何原因引起的骨质疏松。它包括特发性青少年骨质疏松和特发性成年骨质疏松，它们的病因和发病机制有很大不同。特发性青少年骨质疏松是一种比较罕见的病症，而特发性成年骨质疏松较常见。

特发性骨质疏松原因尚未明确，可能的原因是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。骨量减少可能在早年就已经开始，并持续至成年。

继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由其他疾病、药物或疗法引起的骨质疏松症。它可以是由以下原因引起的：

激素失衡：某些激素失衡，如甲状腺功能亢进、垂体功能减退、库欣综合征(皮质醇增多症)等，都可能导致骨质疏松症。

药物：长期使用某些药物，如糖皮质激素、抗癫痫药物、抗抑郁药物等，也可能导致骨质疏松症。

慢性疾病：一些慢性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性肾病等，会增加骨质疏松的风险。

营养不良：缺乏足够的钙、维生素D和其他营养素，也可能导致骨质疏松症。

其他原因：骨质疏松症还可能与酗酒、吸烟、久坐不动、低体重指数等因素有关。

骨质疏松症是一种骨骼疾病，其主要特征是骨组织的密度和质量下降，导致骨骼变得脆弱和易碎。但骨质疏松症还可能带来以下其他危害：

骨折风险增加

骨质疏松症使骨骼变得脆弱，易于发生骨折。常见的骨折部位包括腕部、脊椎、髋部和股骨颈。即使是日常活动中的轻微压力或摔倒，也可能导致骨折，严重影响生活质量。

身体功能受限

骨质疏松症引起的骨折可能导致疼痛、残疾和功能受限。脊椎骨折可能导致身高减少、姿势异常和背部疼痛，严重影响日常活动和生活质量。

骨骼变形

慢性疼痛

骨质疏松症可能导致慢性骨痛，尤其是脊椎骨折引起的背部疼痛。这种疼痛可能会影响日常活动、睡眠和心理健康。

增加死亡风险

经济负担

骨质疏松症有多种合适的治疗方法，目前的治疗建议包括锻炼、补充钙和维生素D，以及最终的双磷酸盐治疗。

正确的临床管理需要采取分阶段的方法，并仔细考虑具体干预措施的时机。

许多女性在绝经后会出现骨质减少，但尚未达到骨质疏松症的诊断标准；这可能是开始更保守治疗的理想时机，以防止骨质减少发展为骨质疏松症，并可能获得更好的长期疗效。

临床治疗可分为四个主要领域，其侵入性各不相同，分别为改变生活方式、补充营养、药物干预和手术治疗。

对于有骨质疏松症风险的患者，一致建议改变生活方式以防止骨质流失。充足的钙和维生素D、锻炼、戒烟、预防跌倒咨询和避免大量饮酒都是应注意的生活方式，特别是对于有骨质疏松症家族史的人来说。

高纤维饮食有助于预防骨质疏松症

饮食调整和运动是两种最有益和保守的治疗方法之一。对啮齿动物的研究表明，高纤维饮食以及由此增加肠道微生物群中短链脂肪酸的产量，特别是丁酸。

短链脂肪酸似乎可以防止小鼠绝经后和炎症性骨质流失、修复肠道屏障并预防骨质疏松症的发展。这些结果适用于人群，其中膳食纤维消耗增加与骨矿物质密度之间的关联已被证明。

避免使用促进骨质流失的药物

此外，处于骨质疏松症初始阶段或经历骨质减少的个体应避免使用促进骨质流失的药物，例如糖皮质激素。

在糖皮质激素引起骨质流失的情况下，发现饮食中添加山奈酚(一种在水果和蔬菜中发现的黄酮类化合物)可诱导成骨标志物的更高表达，并且在功能上似乎可以改善愈伤组织骨损伤部位形成并减少骨质流失，有效对抗糖皮质激素对骨骼健康的不利影响。

适度运动可以减少骨质疏松的发生

运动已显示出多种有益的健康效应，包括改善肌肉组织以预防跌倒和改善骨矿物质密度。

关于骨骼健康的运动训练，还发表了一篇有价值的文献，他们采用更多的细胞方法来考虑运动有益效果的机制。无论具体的获益机制如何，生活方式改变的证据表明，运动应该成为一线临床建议，以防止患者从骨质减少进展为骨质疏松症。

营养干预措施比较容易实现，而且相对便宜，应考虑将其作为骨质减少和骨质疏松症临床管理的措施。

增加钙与维生素D的摄入

增加钙摄入量并补充维生素D已被证明可以降低骨矿物质流失率，且不会损害肠道微生物群。膳食钙摄入不足的患者应在膳食中分次补充钙(通常为500至1000毫克/天），将总钙摄入量提高到约1200毫克/天。

需要注意的是，钙的总摄入量(饮食加补充剂)通常不应超过2000毫克/天，因为钙摄入过高可能会出现不良反应，包括肾结石、心血管疾病、消化不良、铁和甲状腺激素失调以及便秘等。

关于维生素D的剂量存在争议。众所周知，维生素D3(胆钙化醇)可促进小肠中钙的吸收；因此，确保足够的水平是必要的。

益生菌与益生元有助于钙代谢和骨骼健康

益生元和益生菌已被发现有助于治疗各种慢性炎症性疾病，并且越来越多的证据表明它们还有助于钙代谢和骨骼健康。

此外，向长期接受糖皮质激素治疗的小鼠添加益生菌、抗生素或粘液补充剂可预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发生。

deSireA,etal.Cells.2022

除了生活方式和其他保守的干预措施之外，骨折风险高或经历过脆性骨折的患者最有可能受益于药物辅助治疗。

具体药物需要根据患者的情况进行评估

值得注意的是，尽管有许多药物可以支持骨骼平衡和重塑，但它们的成功通常取决于患者对药物治疗的依从性。因此，最好根据患者的骨折风险设计治疗策略，并结合骨矿物质密度和临床风险因素进行评估。

此外，在开始药物治疗之前，所有患者的血钙和25-羟基维生素D水平应在范围内，如果食物摄入不足，应给予营养干预。骨质疏松症的药物治疗可分为抗吸收剂、合成代谢剂或激素调节剂。

重点来了

然而，还有其他方法可以治疗或预防骨质疏松症，这些方法可能更有效且副作用更少。本文接下来讲述的多酚等膳食成分与肠道菌群的协同作用可能就属于一种新型疗法。

多酚是存在蔬菜、谷物、水果、咖啡、茶等植物性食物中的次生代谢产物，具有潜在促进健康作用。

多酚按结构可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类等。

流行病学研究表明，长期食用植物多酚可以预防心血管疾病、癌症、骨质疏松症、糖尿病和神经退行性疾病。

研究人员广泛研究了多酚类物质的有益作用，已知多酚可以增强骨形成并抑制骨吸收。

淫羊藿苷促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成

淫羊藿苷(ICA)是8-异戊烯基黄酮苷。研究发现淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化，增加骨密度。骨形成主要通过成骨细胞的增殖和分化促进骨基质的合成和矿化，成骨细胞在骨形成和骨质疏松中发挥重要作用。

淫羊藿苷具有类似雌激素的药理活性，可以刺激成骨细胞的分化和矿化，调节破骨细胞的分化，并增加成骨细胞分化为成熟成骨细胞的数量。

淫羊藿苷抑制破骨细胞的形成，ICA抑制前破骨细胞向破骨细胞的分化。它还抑制参与破骨细胞形成和骨吸收的各种基因的表达。

研究表明，淫羊藿苷可以通过抑制NF-κB的激活，阻断MCF7和MDA-MB-231诱导的破骨细胞形成。

芒柄花素增加骨量、减少骨吸收

芒柄花素(FO)是从黄芪中提取的主要异黄酮之一。研究表明，它可以刺激成骨细胞的形成，从而增加骨量，改善骨的微观结构。

葛根素对骨吸收也有调节作用

葛根原产于中国，历史悠久，是亚洲最常用的中药之一。由于异黄酮含量高，它已被广泛用作绝经后激素疗法的天然替代品。

研究表明，葛根素(PUE)对骨吸收也有调节作用。葛根素能够下调破骨细胞标志基因CTR、CATH-K、NFATc1和c-fos的mRNA水平，表明PUE抑制破骨细胞功能。

在体外，葛根素减弱骨吸收而不损害破骨细胞活力，并通过抑制骨吸收而不改变骨形成来显著防止骨丢失。此外，随着葛根素浓度的增加，葛根素会在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞活化、骨吸收能力和F-肌动蛋白环形成。

白藜芦醇和淫羊藿苷控制成骨分化的分子机制

抗氧化应激

当活性氧的产生和消除不平衡时，就会发生氧化应激。过多的活性氧会导致细胞损伤和凋亡，影响细胞功能，引发疾病。

氧化应激可以影响骨髓间充质干细胞的功能，从而影响间充质干细胞的骨生长和成骨分化。因此，这可能导致成骨细胞功能受损并加速成骨细胞的形成和分化。

多酚化合物含有大量酚羟基，可作为抗氧化剂，防止活性氧引起的损伤。将单线态氧还原为活性较低的三线态氧，从而降低氧自由基产生的概率，终止自由基引发的链式反应。

有研究证据表明，摄入富含食源性多酚化合物的天然浆果，如蔓越莓和蓝莓，可以通过清除自由基来对抗氧化应激，预防和治疗骨质疏松症。

抗炎作用

多酚类化合物通过负调节炎症途径，特别是对关键的NF-κB转录因子的调节，发挥抗炎作用。雌激素受体能够参与与NF-κB的蛋白质相互作用，导致复合物的形成以及随后NF-κB与特定反应元件的结合。这些特异性反应元件以细胞类型特异性的方式调节NF-κB依赖性基因的转录，在调节炎症过程中至关重要。

例如，可以通过调节转录因子NF-κB并在HMC-1细胞中作为雌激素受体ERK来抑制脂质过氧化和对抗氧化应激。诱导型一氧化氮合酶表达受损会减少炎症因子TNF-1、IL-6、IL-8和NO的产生和释放。这一过程会产生抗炎作用，并有助于减轻骨丢失。

此外，多酚化合物已被证明通过下调受体激活的NF-κB配体(RANKL)来抑制骨吸收，并通过下调NFATc1和炎症介质来直接抑制成骨细胞的产生，从而降低成骨活性。

激活Wnt/β-Catenin信号通路

β-Catenin是通路中的关键因子，是Wnt/β-Catenin信号通路的中心调节因子。β-Catenin可以增强碱性磷酸酶(ALP)的活性，同时促进骨骼生长。

在一项研究中，发现淫羊藿苷对大鼠骨髓基质细胞的干预通过刺激β-连环蛋白的激活来增加总β-连环素和核转位。此外，Wnt信号传导成员(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和细胞周期蛋白D)的表达显著上调。

雌激素受体(ERα)的激活可增强成骨基因的表达，从而促进BMSCs的增殖和成骨分化。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，具有雌激素样作用。一些研究人员通过白藜芦醇介导的Wnt/β-catenin途径得出结论。白藜芦醇通过刺激Runx2的表达，下调GSK38的表达水平，阻止β-连环蛋白降解复合物的有效形成，确保β-连环素在细胞质中的稳定积累和向细胞核的移位，从而激活Wnt/B-连环蛋白通路，促进成骨分化，提高骨密度，在预防和治疗骨质疏松症中发挥作用。

多酚调节骨形成或骨吸收的多种信号通路

LiY,etal.FrontPharmacol.2022

抑制NF-κB通路

NF-κB信号通路在骨代谢中也具有重要作用，并且还可以与其他信号通路相互作用，影响骨质疏松症的进展。

应用芍药苷干预RAW264.7细胞系分化的破骨细胞模型，观察芍药苷对破骨细胞信号通路的影响。结果表明，芍药苷减弱了p65NF-κB的磷酸化水平，即抑制了NF-κB信号通路的激活。NF-κB途径是破骨细胞分化的主要生物学途径之一。已经证实，芍药苷通过抑制p65NF-κB的激活，降低NF-κB信号通路的活性，降低破骨细胞的活性，减少骨吸收，并进一步维持骨稳态。

芍药和蛇籽都是中药，都含有多酚类物质。通过抑制NF-κB信号通路，抑制破骨细胞的产生，来达到骨质疏松的治疗效果。

许多研究还揭示了肠道微生物群与骨质疏松症之间的显著联系。肠道微生物群调节骨稳态，并可以通过多种机制影响骨质疏松症。

肠道微生物群组成的变化会导致肠道炎症并破坏免疫调节网络的平衡，许多研究表明这与骨质疏松症有关。

SeelyKD,etal.IntJMolSci.2021

1.增加无机盐的溶解度，以改善其在肠壁的吸收

磷酸盐等无机盐的可用性对于成骨细胞的骨矿物质沉积和骨稳态至关重要。这种效应可能部分归因于微生物合成植酸酶将矿物质复合植酸代谢为无机磷酸盐和磷酸肌醇衍生物。

2.增强肠道矿物质吸收表面

通过促进肠上皮细胞和结肠细胞的增殖，介导肠道微生物群稳态，并支持肠道矿物质吸收。结肠细胞代谢的增加已被证明可以促进专性厌氧菌的产生，专性厌氧菌可以代谢纤维，从而增加短链脂肪酸，这对于骨稳态以及其他生理功能都至关重要。

3.恢复和维持肠道上皮屏障

肠道微生物群稳态有助于构建肠道上皮屏障，而健康的肠道上皮屏障可以防止因紧密连接受损而导致的通透性过高。通透性过高或“肠漏”会渗出异常高水平的炎症细胞因子，产生全身炎症并导致破骨细胞过度活跃和骨质退化。

4.通过微生物群代谢物增加骨密度

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过抑制活化B细胞的核因子kappa轻链增强子的活化来提供抗炎作用，从而减少自身免疫炎症。此外，短链脂肪酸，特别是丙酸和丁酸，通过下调TRAF6和NFATc1来抑制破骨细胞生成和骨吸收，从而有效增加骨密度，而不直接改变成骨细胞。

5.减少氧化应激

氧化应激被证明会导致过度的骨细胞凋亡，从而导致破骨细胞生成的失衡，导致骨重塑、周转和损失增加。特异性益生菌可以通过产生几种抗氧化分子(如谷胱甘肽、叶酸和胞外多糖)来缓解氧化应激。此外，几种肠道微生物群产生的短链脂肪酸还可以通过促进抗氧化分子的产生来帮助缓解氧化应激。

6.调节免疫反应

7.增加抗诱变活性

尽管这种能力已在癌症领域得到广泛探索，但某些产乳酸微生物群可以有效的结合诱变剂，例如热解产物和杂环胺在肠道中降低这些化合物的诱变活性。减少DNA损伤可以减少炎症、保护肠壁、增加矿物质吸收并抑制骨质疏松症。

8.增加肠壁钙结合蛋白的表达

增加肠壁钙结合蛋白D9k基因的表达可以增加吸收钙的能力，通过抑制甲状旁腺激素的作用，有效抑制骨降解和促进骨沉积。此外，增强钙吸收以及抑制甲状旁腺激素活性和胰岛素样生长因子1的产生也可以改变破骨细胞和成骨细胞的发育。

9.调节生长因子和激素的分泌

肠道微生物群可以被视为基于大量分泌分子的内分泌器官。具体来说，肠道微生物群通过短链脂肪酸介导的途径促进胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生。已知IGF-1可刺激成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化。

肠道微生物群也可能通过皮质醇介导的相互作用增强骨降解。肠道微生物群还调节肠道血清素的产生，这是一种与骨细胞相互作用的分子，被认为可以充当骨量调节剂。

人类肠道微生物群和宿主相互作用，影响骨量的动态平衡，以及骨骼生长、骨骼老化和病理性骨质流失的过程，这催生了骨微生物学领域的兴起。

骨微生物学的最新研究将骨表型的变化与肠道菌群的变化联系起来。平衡、健康的微生物组似乎对于防止骨质流失是必要的，这一假设有证据支持，在小鼠的饮食中补充益生菌可逆转骨质疏松症的致病过程。

ZhangYW,etal.GutMicrobes.2024

骨质疏松症患者肠道菌群的多样性减少

评估骨质疏松症患者肠道内细菌种群数量和多样性的几项研究检查表明，骨质疏松症成年人的生物多样性似乎有所减少，某些物种如梭菌属(Fusobacterium)，戴阿利斯特杆菌属(Dialister)，Faecalibacterium，甲苯单胞菌属(Tolumonas)以及拟杆菌属(Bacteroides)和罗氏菌属(Roseburia)减少。

注：上述这些基本都是肠道核心菌甚至是对人体健康非常重要的益生菌。

肠道菌群影响免疫细胞进而影响骨稳态

事实上，肠道微生物群与骨骼愈合和重塑之间的部分关联是由免疫细胞调节的。

免疫细胞成熟和功能所必需的许多细胞信号级联在一定程度上取决于肠道微生物群在整个生命过程中持续的最佳功能和体内平衡。尽管非常复杂，但近期文献中关于整体骨骼健康与肠道微生物组之间联系的主要假设以T细胞和Th17免疫细胞为中心。在T细胞依赖性机制中，免疫系统对微生物群刺激的反应会增加循环的破骨细胞因子。

此外，虽然其作用尚不完全清楚，但Th17免疫细胞似乎是破骨细胞群的一个组成部分。因此，可以假设肠道微生物群的任何不平衡可能反过来影响骨稳态所需的关键免疫机制。

除了所提出的T细胞介导的相互作用之外，更广泛的免疫系统对微生物组的反应导致产生许多循环细胞因子和基于细胞的免疫效应物，这些效应物对骨细胞具有显著影响，这表明考虑肠道微生物群的健康可能会有益于骨愈合障碍。

肠道微生物影响微小RNA进而影响骨骼健康

尽管肠道微生物群对宿主免疫系统的影响有着相对较长的记录历史，但这并不是肠道微生物群影响骨骼健康的唯一潜在机制。类固醇激素、甲状旁腺激素和维生素D代谢物都可能受到微生物群的影响。

此外，细菌衍生的化合物(例如维生素)可能会进入血液并直接影响骨细胞活性。或者，肠道微生物群可能通过对宿主微小RNA(miRNA)的影响来影响骨质疏松症的发展，宿主微小RNA是参与基因表达调节的非编码RNA分子。

总的来说，肠道微生物群通过破骨细胞生成影响骨愈合和重塑有多种潜在途径。

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，定植于人体肠道和生殖系统等部位，能够产生精准的健康益处，改善微生态平衡，发挥有益作用。随着生命结构的不断改变，越来越多的益生菌被开发和利用，这与维持机体功能的稳定密不可分。

除了食品之外，益生菌的应用范围也越来越广，牙膏、啤酒等都在添加益生菌。益生菌对骨质疏松症的调节是一个新兴领域，研究益生菌如何改善骨代谢、预防或治疗骨质疏松症已成为研究热点，并已取得一定进展。

益生菌恢复肠道微生物平衡利于骨骼健康

目前的研究证据表明，补充益生菌以恢复肠道微生物群及其代谢产物的平衡对骨骼健康有益。

最近的研究还表明，益生菌治疗可以通过抑制IL-6的分泌和肠道炎症反应来抑制卵巢切除术(OVX)诱导的小鼠破骨细胞的活性，从而增强骨量。

例如补充BacteroidesvulgatusATCC8482可以缓解骨质疏松小鼠肠道微生物群的失衡，下调脂多糖/TLR-4/p-NF-κB通路，改善腰椎的骨丢失和骨微结构破坏，这表明BacteroidesvulgatusATCC8482可能是一种具有改善绝经后骨丢失潜力的益生菌。

同时补充益生菌对改善绝经后女性的骨质疏松比单一常规药物更有效

目前益生菌防治骨质疏松的研究多集中于动物实验，临床试验报道较少。但一项基于人群的试验表明，在治疗绝经后骨质疏松症方面，施用Bifidobacteriumanimalissubsp.lactisProbio-M8与常规药物/补充剂的组合比单独使用常规药物/补充剂更有效。

在一项双盲、安慰剂对照研究中，75至80岁且骨矿物质密度较低的女性被随机分配每天口服10^10菌落形成单位的罗伊氏乳杆菌ATCCPTA6475或安慰剂，并且结果表明，补充罗伊氏乳杆菌ATCCPTA6475可能是预防骨质疏松症的新方法。

此外，在一项随机对照试验中，补充罗伊氏乳杆菌ATCCPTA6475有可能预防骨密度低的老年女性肠道微生物群恶化和炎症状态，这可能对骨代谢产生有益影响。

由此可见，越来越多的学者开始从补充益生菌的角度探讨调节肠道菌群及其代谢物的深层机制，益生菌也成为预防和治疗骨质疏松症的潜在候选者。

不同食物中营养素的组成和含量显著影响肠道微生物群的组成和丰度，进而影响骨代谢，调节骨质疏松。

同时，多酚还可以充当肠道屏障-骨-免疫系统的调节介质和诱导剂。多酚可以通过两种方式影响肠道微生物群，即促进有益细菌的增殖和增加其丰度。

多酚可作为益生元增加有益菌的丰度

多酚具有益生元的属性并改变人类肠道微生物群组成。富含多酚的食物已被一致证明可以有效改变肠道微生物群。

大多数研究一致证明多酚可以引起肠道微生物群组成的有利改变。具体来说，当个体食用富含多酚的饮食时，人体肠道菌群会发生显著变化，乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌、肠球菌和拟杆菌的数量增加，而梭菌和厚壁菌与拟杆菌的比例显著下降。

富含多酚的食物改变肠道微生物组成的证据

例如，富含多酚的红酒被发现可以刺激肠道微生物群中某些细菌的生长，例如拟杆菌和罗氏菌属。

发酵木瓜汁中发现的某些类型的多酚，例如没食子酸和咖啡酸，可以影响肠道微生物的组成。研究表明，这些多酚可以减少肠球菌、产气荚膜梭菌和艰难梭菌等有害细菌的数量，同时促进双歧杆菌等有益细菌的生长。

此外，某些多酚还可以促进肠道微生物群中真菌的生长。食用富含原花青素的葡萄籽可以增加肠道中乳酸杆菌、梭菌和瘤胃球菌的数量。

蔬菜与水果类似，富含多酚和益生元纤维。摄入胡萝卜中的膳食多酚可以增加拟杆菌和乳杆菌的数量，并减少产气荚膜梭菌、科氏梭菌、球状拟杆菌和肠杆菌。

利用16SrRNA和宏基因组测序分析研究了白藜芦醇对肠道生物屏障的影响。研究结果表明，白藜芦醇对肠道微生物群的多样性和结构具有积极影响。具体来说，它增加了益生菌的丰度并调节肠道微生物群的功能以对抗免疫抑制。

多酚衍生代谢物具有抗炎作用增强肠道健康

除了上述益生菌作用外，多酚衍生的代谢物可以增强肠道健康和表现出抗炎特性。例如，可可多酚的生物活性代谢物可以增强肠道健康，具有抗炎作用，对免疫系统有积极作用，并降低各种疾病的风险。

摄入多酚可以通过促进短链脂肪酸的产生、增强肠道免疫功能和其他生理过程来改善肠道微生物群的健康效应。

多酚减少有害细菌的水平

据观察，在含有人类粪便细菌的培养基中加入茶多酚，特别是儿茶素，可以减少有害细菌的水平，包括大肠杆菌、产气荚膜梭菌。

这一发现表明，在肠道环境中引入茶多酚可能对抗这些特定病原菌的增殖。强调了茶多酚对肠道微生物群平衡的积极影响。

因此，多酚和肠道微生物群之间的协同作用成为治疗骨质疏松症的关键因素。

营养因素也对骨质疏松症有着至关重要的影响，低钙摄入、维生素D缺乏、高磷和钠饮食、过量饮酒以及碳酸饮料的摄入被普遍认为是骨质疏松症的危险因素，而充足的蛋白质摄入有利于骨骼健康。

膳食营养素通过作用于肠道微生物群及其代谢物对骨质疏松症产生影响:

人体的膳食蛋白质摄入可以通过细菌发酵、甲烷化、脱羧反应和硫还原来改变呼吸链中的电子受体，从而对转化为对健康具有不同影响的物质。

改变细菌生长环境，调整肠道菌群的组成

例如，含硫氨基酸如蛋氨酸和半胱氨酸可以在硫还原作用下生成硫化氢，而氨基酸和肽可以在厌氧菌的作用下通过脱羧反应产生胺类。这些代谢产物改变了细菌的生长微环境，并使细菌获得了一定的生长优势，从而改变了肠道菌群的组成和丰度。

同时，研究表明，高蛋白饮食者的肠道菌群中Bacteroides,Prevotella,Treponema,Fusobacterium,Clostridiumperfringens和Bacillus的数量相对于传统饮食者增加，而厚壁菌门的数量减少。这种改变也已被证实与骨质疏松症的逆转一致。

蛋白质的代谢产物影响骨吸收和骨形成

研究人员揭示，肠道菌群发酵的蛋白质、氨基酸和肽的主要代谢产物是短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，而短链脂肪酸参与了骨形成和骨吸收的调节。

学者们还发现，肠道厌氧菌能够从甘氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸中合成乙酸，从苏氨酸、谷氨酸和赖氨酸中主要合成丙酸。

适量的不饱和脂肪酸可助肠道菌群有益改变

不饱和脂肪酸通过提高拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群的组成和丰度。Omega-3脂肪酸可导致肠道微生物群的有益改变，包括增加双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌、脱硫弧菌和阿克曼菌。

高脂饮食会导致骨代谢紊乱和骨质疏松

研究发现，长期高脂饮食会导致骨量下降、微生物群失调、肠漏和全身炎症，而低聚果糖或低聚半乳糖的施用可以显著增强肠道微生物群的生物多样性和短链脂肪酸浓度，逆转高肠道通透性和炎症细胞因子，最终预防高脂饮食诱导的骨质疏松症。

研究结果还表明，高脂饮食引起的骨质流失伴随着骨髓脂肪组织的扩张和骨形成的抑制。

高脂饮食对骨骼结构和健康具有至关重要的影响，肠道菌群失衡、肠道屏障恶化、炎症反应、氧化应激、脂肪因子改变和骨髓脂肪组织堆积被认为是潜在的机制。

研究还发现，运动可以预防高脂饮食对男性骨骼健康的多种负面影响，运动引起的肠道微生物群变化(降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例)可能表现出一种新的机制，有助于运动诱导的骨骼健康益处。

可消化和不可消化的碳水化合物都可能影响肠道微生物群的组成和丰度，这两者都已被证实可以增加双歧杆菌的数量。各种水果中的可消化碳水化合物（例如葡萄糖、蔗糖和果糖）已被证明会降低拟杆菌和梭菌的丰度。

高膳食纤维的摄入有助于骨骼健康

更重要的是，研究人员总结，摄入更多富含纤维的食物（包括粗粮、新鲜水果和蔬菜），再加上充足的运动、适当的饮水和规律的排便，可能有助于维持人体肠道和骨骼的健康，尤其是中老年人，以预防骨质疏松症。因此，食用多种食物中的膳食纤维对维持肠道健康和防止骨质流失至关重要。

肠道菌群在调节宿主健康中发挥着至关重要的作用，不同个体肠道菌群的组成存在显著差异，并受到饮食、环境等多种因素的影响，其中饮食是不可忽视的重要因素。

★饮食模式和膳食成分都会影响健康

此外，饮食不仅会影响肠道微生物群的结构和组成，还会影响其基因和功能。即使是同一属的细菌，在不同饮食模式的影响下，其功能和核心基因也存在显著差异。

纯素食和地中海饮食可以增强肠道微生物群的多样性，促进有益细菌的生长，如双歧杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌，而西方饮食可以减少肠道微生物群多样性，增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

不同饮食对骨骼健康的影响

多元化的饮食更利于骨骼健康

因此，合理的膳食结构、正确的膳食习惯和方法、适当的营养配比是保证人体健康的基础，而不合理的膳食结构则是高血压、糖尿病、骨质疏松等多种慢性病的罪魁祸首。在此基础上，还必须根据肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的调节影响提出合理的饮食建议。

合理的饮食模式融合了地中海饮食、抗炎饮食等健康饮食模式的特点，主要包括食物多样化、高纤维摄入、低糖摄入、低脂肪摄入、高谷物摄入。

合理的膳食结构主要以食物多样化为原则，建议多食用蔬菜、水果、豆类及其制品、鱼类、海鲜，同时少吃红肉和饱和脂肪酸，保证充足的摄入以植物性食物为主，适量动物性食物为主，从而获得种类齐全、数量充足、比例适当的膳食营养素，满足中老年人群维持骨骼健康、预防骨质疏松的生理需要。

合理的饮食模式也为塑造肠道稳态、有益菌繁殖、消除有害菌、维持肠道菌群多样性奠定了坚实的基础。

骨质疏松症作为一种中老年人常见的慢性疾病，在日常生活中如何更好地预防和改善非常重要。

除了常规的日常护理外，肠道微生物群与饮食也起着至关重要的作用。肠道微生物群可以将多酚等膳食成分分解为更容易吸收的有益代谢物，如短链脂肪酸，而多酚可以增加肠道中有益菌的丰度和活性，增强肠道屏障，从而促进骨健康。

两者协同作用下，更大程度地发挥各自的功能和作用，可能作为预防和治疗骨质疏松症的新方法。

主要参考文献：

ZhangYW,SongPR,WangSC,LiuH,ShiZM,SuJC.Dietsinterveneosteoporosisviagut-boneaxis.GutMicrobes.2024Jan-Dec;16(1):2295432.

WangK,HuS.Thesynergisticeffectsofpolyphenolsandintestinalmicrobiotaonosteoporosis.FrontImmunol.2023Oct23;14:1285621.

SeelyKD,KotelkoCA,DouglasH,BealerB,BrooksAE.TheHumanGutMicrobiota:AKeyMediatorofOsteoporosisandOsteogenesis.IntJMolSci.2021Aug31;22(17):9452.

ZhouRX,ZhangYW,CaoMM,LiuCH,RuiYF,LiYJ.Linkingtherelationbetweengutmicrobiotaandglucocorticoid-inducedosteoporosis.JBoneMinerMetab.2023Mar;41(2):145-162.

CheungKCP,JiaoM,XingxuanC,WeiJ.Extracellularvesiclesderivedfromhostandgutmicrobiotaaspromisingnanocarriersfortargetedtherapyinosteoporosisandosteoarthritis.FrontPharmacol.2023Jan6;13:1051134.

deSireA,deSireR,CurciC,CastiglioneF,WahliW.RoleofDietarySupplementsandProbioticsinModulatingMicrobiotaandBoneHealth:TheGut-BoneAxis.Cells.2022Feb21;11(4):743.

MartiniakovaM,BabikovaM,MondockovaV,BlahovaJ,KovacovaV,OmelkaR.TheRoleofMacronutrients,MicronutrientsandFlavonoidPolyphenolsinthePreventionandTreatmentofOsteoporosis.Nutrients.2022Jan25;14(3):523.

InchingoloAD,InchingoloAM,MalcangiG,AvantarioP,AzzolliniD,BuongiornoS,ViapianoF,CampanelliM,CiociaAM,DeLeonardisN,deRuvoE,FerraraI,GarofoliG,MontenegroV,NettiA,PalmieriG,ManciniA,PatanoA,PirasF,MarinelliG,DiPedeC,LaudadioC,RaponeB,HazballaD,CorrieroA,FatoneMC,PalermoA,LorussoF,ScaranoA,BordeaIR,DiVenereD,InchingoloF,DipalmaG.EffectsofResveratrol,CurcuminandQuercetinSupplementationonBoneMetabolism-ASystematicReview.Nutrients.2022Aug26;14(17):3519.

LiY,LiL,LiX,LuoB,YeQ,WangH,YangL,ZhuX,HanL,ZhangR,TianH,WangP.Amechanisticreviewofchinesemedicinepolyphenolsonboneformationandresorption.FrontPharmacol.2022Oct12;13:1017538.

如今，全球约有26亿人（约占世界人口的40%）受到超重或肥胖的影响。除非采取果断的行动来遏制这一日益严重的流行病，否则预计到2035年，将有超过40亿人，也就说世界人口的一半受到超重或肥胖的影响（世界肥胖联合会的研究统计）。

超重和肥胖的特点是能量摄入超过能量消耗时产生过多的脂肪量积累。控制能量消耗的一种可能的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和/或棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径。

脂肪组织分为白色、棕色和米色，在体内能量储存、产热和新陈代谢中具有不同的作用。环境因素极大地影响能量代谢，其中饮食、运动和睡眠是主要影响因素。

在能够影响宿主代谢和能量平衡的不同环境因素中，肠道微生物群现在被认为是关键因素。肠道细菌参与肠道和脂肪组织之间的双向通讯，影响能量代谢、营养吸收、食欲和脂肪组织功能。

开创性研究表明，缺乏肠道微生物（即无菌小鼠）或肠道微生物群耗尽（即使用抗生素）的小鼠产生的脂肪组织较少，许多研究调查了肠道细菌之间存在的复杂相互作用，其中一些它们的膜成分（即脂多糖）及其代谢物（即短链脂肪酸、内源性大麻素、胆汁酸、芳基烃受体配体和色氨酸衍生物）以及它们对WAT褐变和/或米色脂肪的贡献以及BAT活动的变化。

一种有前途的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径，这可以帮助控制能量消耗并有助于减肥（下图）。此外，肠道微生物群已成为调节宿主代谢和能量平衡的关键角色，通过有针对性的方法对其进行调节可能有望治疗超重和肥胖。

CaniPD,etal.,NatRevGastroenterolHepatol.2023

除了储存脂质（白色和米色脂肪组织）和产生热量（米色和棕色脂肪组织）外，人体脂肪组织还通过产生脂肪因子参与各种代谢功能。

本文我们一起来了解关于白色、棕色、米色脂肪组织的一般生理学，人类和小鼠之间的区别，同时也了解一下肠道菌群及其不同代谢物，它们的受体和信号通路如何调节脂肪组织的发育及其代谢能力，通过呈现具体的关键示例，深入阐述了肠道微生物群和脂肪组织代谢之间的复杂机制，同时也展示了从实验室转向临床的主要挑战与前景。

肥胖人数翻倍

自1975年以来，全球肥胖人数几乎增加了两倍，目前有超过6.5亿人的体重指数(BMI)≥30kg/m2被归类为肥胖。

由于肥胖与其合并症（包括2型糖尿病、心脏病、中风以及罹患多种癌症的风险增加）之间的密切关联，肥胖每年导致全球超过470万人过早死亡。因此，开发新的疗法至关重要，不仅可以减少体重过度增加，还可以限制体内脂肪过多的人患病的风险。

肥胖是如何形成的？

什么是白色脂肪组织？它有什么作用？

白色脂肪组织最初被认为是一种不良的结缔组织，但越来越清楚的是，白色脂肪组织发挥着广泛的重要生物功能，而且缺乏WAT与脂肪量过多一样对代谢健康有害。

因此，如今脂肪组织被认为是一个中央代谢器官，通过营养物质交换和脂肪源性激素和细胞因子的分泌（统称为脂肪因子）密切参与能量代谢的系统调节。

HagbergCE,etal.,NatRevMolCellBiol.2023

人体脂肪组织大致可分为：

BAT主要在瘦人的颈部、锁骨上、椎旁和肾周区域。此外，瘦人还含有乳房（粉红色）脂肪组织、骨髓脂肪组织和真皮白色脂肪组织（WAT），后者在解剖学上与SAT是分开的。

在肥胖个体中，脂质开始异位累积在肝脏和肌肉等器官中，并且在更大程度上累积在VAT库中，包括网膜、纵隔、腹膜后、网膜和肠系膜库。脂肪也开始在血管周围积聚为血管周围脂肪组织(PVAT)和心脏周围的心包位置。

BMI，身体质量指数；DXA，双能X射线吸收测定法；MDCT，多探测器计算机断层扫描；MRI、磁共振成像；MRS、磁共振波谱；WHR，腰臀比。

脂肪组织的复杂性与功能多样性

脂肪组织远非均匀的能量储存室。相反，它体现了一个由不同细胞类型组成的动态生态系统，这些细胞类型的相互作用决定了其生理和病理作用。这些细胞群（包括脂肪细胞、巨噬细胞、T细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪干细胞和祖细胞、中性粒细胞和B细胞）之间的相互作用形成一个高度整合的网络，协调脂肪组织功能和体内平衡。

每个脂肪库都显示出其独特的功能模式、细胞组成和疾病倾向，以及脂肪细胞类型的变化。

肥胖白色脂肪组织的特征

例如，人类皮下脂肪组织（SAT）主要由白色单房（含有单个脂肪滴）脂肪细胞以及基质血管细胞组成，而血管周围脂肪垫通常包括多房（含有多个较小的脂肪滴）生热米色/brite脂肪细胞和乳腺脂肪组织含有粉红色脂肪细胞，有利于哺乳。

尽管这些特殊的脂肪细胞亚型对其各自的组织功能非常重要，但成人中的大多数人类脂肪细胞驻留在WAT中并发挥能量储存的作用。

脂肪细胞功能与代谢疾病

体重增加和肥胖与罹患各种慢性、身体和精神疾病的风险增加有关，其中描述了其中一些疾病。

肥胖和脂肪细胞功能障碍对心血管疾病、癌症和生殖的影响。

心血管：血管周围脂肪细胞功能障碍改变脂肪因子和促炎细胞因子的分泌，从而促进血管收缩、平滑肌细胞增殖和内皮细胞渗漏，加剧动脉粥样硬化中发现的许多病理变化，从而增加发生症状性心血管疾病的风险疾病。

生殖：功能失调的白色脂肪组织改变脂肪因子分泌可直接损害生殖器官功能，并导致多囊卵巢综合征（PCOS）和生育能力下降。肥胖还会增加患妊娠糖尿病的风险。

IL-6、白介素-6；PAI1，纤溶酶原激活剂抑制剂1；TNF，肿瘤坏死因子。

长期以来，脂肪组织只是以脂肪形式被动储存多余能量的场所。然而，研究表明，它是一个活跃、动态的内分泌器官，能分泌激素，在调节体内新陈代谢和其他生理过程中发挥着至关重要的作用。

人体内的脂肪组织可以根据其位置（皮下和内脏）或根据其形态（WAT或BAT）来划分，每个脂肪库都有其独特的生理和代谢特征。

脂肪因子有什么用？

脂肪因子可以局部作用（自分泌、旁分泌）或分泌到血流中，对远处的器官和组织发挥作用（内分泌）。

脂肪因子在调节体内各种生理过程中发挥着至关重要的作用，包括能量代谢、胰岛素敏感性、食欲调节、脂质代谢、生殖以及免疫和心血管功能。

脂肪因子在不同的脂肪室中差异表达

例如，与皮下脂肪组织（SAT）相比，内脏脂肪组织（VAT）中的vistatin、网膜素(omentin)、chemerin、BMP2、BMP3和RBP4更高，SAT中的脂联素、瘦素、抵抗素、脂素(adipsin)和颗粒蛋白前体(progranulin)更高。

多种细胞分泌600+脂肪因子

脂肪因子可由成熟脂肪细胞以及基质血管细胞（包括脂肪细胞前体细胞、内皮细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等）分泌。已鉴定出超过600种潜在的分泌蛋白从脂肪组织中分泌。

脂肪细胞表达的脂肪因子的选择、它们的关键生物学作用以及表达水平随肥胖的变化如表所示。为了更深入地回顾脂肪因子（包括非脂肪细胞表达的脂肪因子）及其在健康和病理学中的作用。

持续的代谢改变可能会导致脂肪组织从健康变为功能失调，从而产生系统性后果。

人体皮下脂肪的增加，对新陈代谢具有中性或有益的影响

人们越来越认识到皮下脂肪可能对新陈代谢具有保护作用。与此相一致的是，人体试验表明，皮下WAT的大容量吸脂术提供的代谢优势极小甚至没有。

来自小鼠模型的证据进一步表明，将皮下WAT移植到受体小鼠的内脏腔中会导致体重、总脂肪量、葡萄糖和胰岛素水平下降，并提高胰岛素敏感性，而移植的内脏脂肪则没有效果。这些数据表明皮下脂肪本质上不同于内脏脂肪。

不同类型的脂肪组织和脂肪细胞

白色脂肪组织包含单房白色脂肪细胞，其特征在于单个大脂滴和少量线粒体。

棕色脂肪组织由具有小多房脂滴和高线粒体密度的棕色脂肪细胞组成。

白色脂肪细胞在特定刺激下（例如寒冷暴露）可以呈现棕色样特征，这一过程称为白色脂肪组织米色化。

皮下脂肪组织是体内最丰富的脂肪组织类型，是身体里存放多余能量的地方，以甘油三酯的形式。

白色脂肪组织WAT由脂肪细胞组成，脂肪细胞是一种特殊细胞，可以根据身体的能量需求储存和释放脂质。除脂肪细胞外，WAT还含有基质细胞、免疫细胞和细胞外基质成分。

这种白色脂肪组织主要位于两个地方

皮下的脂肪组织比较活跃，而包围内脏的脂肪组织跟身体的一些代谢问题，比如胰岛素抵抗有更直接的联系。

人类和啮齿动物不同类型的脂肪组织

与人类一样，小鼠的脂肪组织由多个储存库组成。皮下白色脂肪组织(WAT)遍布全身皮肤下，而内脏WAT则包裹着腹部的器官。

然而，人类有两个主要的皮下脂肪库位于腹部和臀股区域，而小鼠的两个主要皮下脂肪垫位于前面和后面。在成年人中，大多数产热米色脂肪组织(BAT)库位于颈部的锁骨上区域。相比之下，肩胛间库是小鼠中最主要的BAT。

值得注意的是，与成年人相比，BAT在成年小鼠中更为明显和可见。性腺WAT库位于卵巢和睾丸附近，在研究中经常用作内脏WAT的代表。

在这些脂肪组织类别（VAT和皮下WAT）中，有多种储存亚型。内脏脂肪组织VAT包括位于胃肠道的心外膜脂肪组织、肾周脂肪组织、腹膜后脂肪组织和肠系膜脂肪组织。

这些库具有不同的解剖位置、细胞特征、代谢功能和健康影响

例如，肾脏周围的脂肪组织主要充当缓冲垫和隔热体。它还通过分泌脂肪因子和促炎细胞因子影响肾功能和血压调节。

另一方面，肠系膜脂肪组织在肠道免疫、屏障功能和营养吸收方面发挥作用。它还通过与肠道神经系统和肠道微生物群相互作用来调节肠道蠕动、分泌和激素释放。

人体中的WAT库及其与代谢病理学的关系

皮下脂肪组织(SAT)是储存多余脂肪的首选部位，这一过程有助于保护个体免受代谢疾病的影响，在肥胖症中也是如此。

SAT扩张保护代谢，超量则引发异位脂质沉积与疾病

代谢健康的一个主要决定因素是SAT安全扩展以响应能量需求和储存多余脂肪的能力。SAT减少，如发生在脂肪营养不良综合征（全身或部分缺乏脂肪组织）中，由于缓冲过量脂质的能力下降，导致心脏代谢风险增加。

相反，当肥胖期间超过SAT储存容量时，游离脂肪酸(FFA)就会在VAT和异位位点积聚。

异位脂质沉积——代谢疾病的独立危险因素

WAT库在储存和释放脂肪酸以及产生脂肪因子的能力方面彼此不同。此外，它们的细胞特征也因区域分布而异，包括细胞组成、神经支配、代谢、血管化、细胞外基质（ECM）组成和分泌因子的库差异。

身体脂肪的位置和数量，在确定疾病风险中发挥着重要作用

上半身的脂肪堆积（即VAT，但在某种程度上，腹部SAT）会增加患糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血脂异常和癌症的风险，而外周或下半身脂肪（臀部皮下和股骨）可能会代谢保护。

这些差异是如何产生的？

储存库之间的差异可能是由于微环境造成的，例如独特的神经支配和血管方面（例如，内脏脂肪的静脉引流排空到门静脉循环中，并使肝脏沐浴在脂肪代谢和脂肪因子的副产物中），和/或由于细胞内在差异。

储存差异也可能是由于前脂肪细胞表型的不同造成的，因为WAT可以通过前脂肪细胞分化成新的脂肪细胞（增生）或通过预先存在的脂肪细胞增大（肥大）来扩张。与此相一致的是，前脂肪细胞的基因特征和分化潜力已被证明在不同的脂肪库之间存在差异，即使在相同条件下分离和长期培养后，这种情况仍然保持不变，表明脂肪细胞特征的强表观遗传调节。

不同仓库之间WAT的相对分布由多种因素决定，包括性别、遗传、年龄、疾病状态、食物摄入量以及对药物和激素的反应。

性别：女性更容易肥胖？

女性的肥胖率通常高于男性，并且在外围（雌性脂肪分布）储存脂肪的效率比在中央（机器人脂肪分布）储存脂肪的效率更高。男性往往有更多的肝内脂肪积累，这与男性比女性更高的胰岛素抵抗有关。

然而，这种情况在女性绝经后发生了变化，脂肪储存变得更加集中，代谢风险变得与男性相似。性激素对脂肪生成的影响不同，睾酮会损害脂肪生成，雌激素会刺激前脂肪细胞，孕激素会刺激分化，这也许与许多女性孕育生产后更容易肥胖有关系。

遗传和环境因素也会影响脂肪分布

不同种族之间的内脏脂肪分布存在差异，南亚人比欧洲人后裔有更多的中心性肥胖，白人比非裔美国人和西班牙人有更多的内脏脂肪，我国北方人群比南方有更多的皮下脂肪。

年龄与腹部脂肪的优先增加以及下半身SAT的减少有关

随着年龄的增长，心脏、肝脏和骨骼肌等异位部位的脂肪沉积会增加，从而增加胰岛素抵抗和心血管疾病的风险。

功能失调的WAT的特征

★脂肪细胞大小和数量

在体重增加期间，脂肪组织需要储存更多的能量，这通常表现为甘油三酯的形式。脂肪细胞可以通过两种方式来适应这种增加的能量储存需求：

这两种机制都是人体调节能量储备和脂肪组织大小的方式。

脂肪细胞——先肥大，后增生？

在某些情况下，脂肪细胞可能首先通过肥大来适应增加的脂肪存储需求，但当它们达到一定的容量限制时，脂肪组织会通过增生来进一步扩张。这个过程是复杂的，并且受到多种因素的调节，包括遗传、饮食、生活方式和激素等。

早期长胖时，脂肪细胞大小随BMI线性增加

一项对超过89项比较人类脂肪细胞大小的研究进行的荟萃分析表明，脂肪细胞大小随BMI线性增加。

脂肪细胞大小的增加——代谢功能障碍最一致的标志之一

脂肪细胞大小与代谢疾病之间的关系

其他研究证实了内脏脂肪细胞大小与代谢功能障碍之间的关系，包括胰岛素抵抗、糖化血红蛋白和血脂异常。

增加小脂肪细胞数量（通过促进脂肪生成和增生）的治疗可显著改善2型糖尿病患者的代谢功能。

此外，大脂肪细胞在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取能力也受到损害。这种损害包括GLUT4到细胞膜的运输缺陷。

注：GLUT4是胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白，负责将血液中的葡萄糖转运进细胞，供细胞使用。在大脂肪细胞中，GLUT4功能受损会导致葡萄糖摄取减少，这是糖尿病发病机制的一部分。

★慢性低度炎症

肥胖的特点是脂肪组织中存在慢性低度炎症。脂肪细胞本身可以分泌促炎分子，这种分子在患有肥大性WAT的肥胖个体中会增加，导致免疫细胞的募集和激活，从而进一步放大炎症。这种慢性炎症会导致胰岛素抵抗、心血管疾病和其他合并症。

例如，在啮齿类动物中，肿瘤坏死因子(TNF)的分泌可以直接降低脂肪细胞的胰岛素敏感性。

为什么在肥胖小鼠中“王冠状结构”较为常见，而在人类中不太常见？

“王冠状结构”（crown-likestructures），是由巨噬细胞和其他免疫细胞形成的环状聚集体，它们环绕在濒临死亡的脂肪细胞周围，试图吞噬这些细胞的脂质，以防止这些脂质渗漏到血液循环中去。

新出现的数据还表明，肥胖患者的胰岛素抵抗与脂肪组织炎症无关。这可能强调了通过针对WAT炎症来治疗代谢疾病的临床策略的失败，这在一定程度上削弱了脂肪组织炎症作为引发人类肥胖诱发代谢疾病的致病因素的观点。

然而，最近的研究表明，针对某些炎症介质如MCP1的信号传导途径在治疗糖尿病患者中显示出了一些积极的效果。这说明完全排除炎症作为改善白色脂肪组织功能障碍的治疗目标可能还为时过早。

同时也应该认识到，WAT炎症在一定程度上具有生理上的组织调节作用。虽然这一点在小鼠身上的证据更为充分，但在人类中也有例证，比如健康的网膜和肠系膜脂肪组织内的驻留巨噬细胞，很可能有助于肠道的免疫防御。

总结来说，尽管在肥胖和代谢疾病中脂肪组织炎症的角色可能没有之前想象的那么直接或者重要，但炎症和免疫反应在这一过程中仍然扮演着一定的角色，并且可能是未来治疗策略的一个潜在目标。同时，脂肪组织中的炎症反应也具有生理上的正面作用，这一点在治疗策略的设计中需要考虑。

★血管生成和血管化

在瘦状态下，人体脂肪组织血管化良好，每个脂肪细胞都与至少一个毛细血管微血管相邻。脂肪组织的扩张需要同时从现有血管形成新血管（血管生成），以便为扩张的组织提供营养和氧气。

早期体重增加是通过增加血管生成生长因子的分泌和血管萌芽来进行的。然而，随着固有脂肪细胞增大，微血管之间的距离增大，组织的血管密度逐渐减小。

此外，增大的脂肪细胞会减少促血管生成因子，例如血管内皮生长因子A(VEGFA)的分泌，进一步减少氧扩散并导致肥胖期间组织的相对氧压降低。这导致肥胖WAT(白色脂肪组织）血管生成潜力降低、毛细血管密度降低（毛细血管稀疏）甚至血管退化。

此外，WAT氧合减少会激活缺氧诱导因子1A(HIF1A)和下游缺氧反应通路（例如NF-κB通路），并促进促炎因子和纤维化胶原蛋白的分泌。因此，脂肪组织炎症可以被视为组织低氧环境的症状表现，这可能解释了为什么仅针对促炎细胞因子信号传导不足以改善整个组织功能和代谢健康。除了增加炎症外，组织缺氧的增加还会激活肥胖者脂肪组织的促纤维化硬化。

★脂肪细胞外基质（ECM）改变

所有脂肪细胞都被一个丰富的三维细胞外基质（ECM）网络所包围，这个网络为脂肪细胞提供了机械支持，帮助保持脂肪组织的结构，并且在细胞信号传递中起着重要作用。

细胞外基质的作用与结构

在人类的脂肪组织中，细胞外基质网络主要由多种类型的胶原蛋白构成，尤其是COLI-VII，此外还有层粘连蛋白、纤连蛋白、透明质酸、弹性蛋白和糖胺聚糖等成分，这些都是由脂肪细胞和组织基质细胞所产生的。

在健康的脂肪组织中，细胞外基质会经历一个连续的重塑过程，这个过程中合成和降解细胞外基质的成分，以便适应脂肪量的变化、细胞信号的传递以及组织血管化的需要。

肥胖对脂肪组织重塑的影响

然而，在肥胖症状态下，细胞外基质的这种重塑能力受到损害，导致某些细胞周围的细胞外基质胶原蛋白过度积累，最终可能导致脂肪组织的纤维化。其中包括胶原蛋白6（COL6），在小鼠研究中可以限制脂肪细胞扩张，这种限制作用可能直接导致在体重增加期间脂肪组织的功能障碍。

具有高水平脂肪ECM的肥胖受试者同样被证明在减肥手术后体重减轻减少。除了ECM重塑减少之外，肥胖还与WAT中ECM成分之间较高水平的交联有关，这会增加组织硬度。较高的WAT硬度与胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损和炎症增加有关，可能是因为它阻止了必要的组织重塑。

这在一定程度上可以通过分泌基质金属肽酶(MMP)和其他促进肥胖症ECM降解的酶的免疫细胞来解释，促进免疫细胞侵入WAT，同时通过降解限制性ECM促进脂肪细胞扩张。这一假设仍有待彻底检验，但可以解释为什么WAT形态学的许多病理变化（肥大、炎症、ECM重塑）经常同时发生。这些病理性ECM变化的主要上游引发因素和驱动因素被认为是脂肪组织氧合作用的减少。缺氧还直接加剧炎症，进一步加速ECM变化和WAT纤维化的发展。

棕色脂肪组织（BrownAdiposeTissue,BAT）含量低于白色脂肪组织，主要位于身体的锁骨上和肩胛间区域，并且其分布在个体之间差异很大。它由多房脂肪细胞组成，其中含有大量具有中央核和线粒体的细胞质脂滴，赋予它们特有的棕色。

这种特殊类型的脂肪组织负责通过称为非颤抖产热的过程燃烧储存的脂质来产生热量。这一过程是通过解偶联蛋白1(UCP1)的高表达来实现的，UCP1是一种线粒体内膜蛋白，负责呼吸和产热活动的解偶联。BAT的代谢活性比WAT更高，并且已被证明在调节能量稳态和葡萄糖代谢方面具有作用。

此外，还在小鼠的WAT库和肌束之间发现了可诱导的非表达MYF5的棕色脂肪细胞祖细胞。

2023年，两篇补充论文证明，来自不同人类脂肪库（包括BAT和WAT）的脂肪祖细胞具有相似的转录组，表明有一个共同的祖细胞。这些祖细胞分化为两种主要细胞命运之一：脂肪形成细胞或多能细胞，称为结构性WNT调节脂肪组织驻留（SWAT）细胞，提供了终生维持的祖细胞池。研究人员认为，这两种细胞命运（分化的脂肪细胞和未分化的多能祖细胞）之间的微妙平衡可能是脂肪组织组成和功能的决定因素。

米色脂肪组织（有时称为浅色脂肪组织）是一种介于WAT和BAT之间的脂肪组织。米色脂肪组织存在于一些WAT库中，具有BAT的形态和功能特征，例如燃烧储存的脂质和产生热量的能力。

脂肪组织内可以诱导生热作用来调节能量稳态并对抗肥胖的发展，这引起了人们对鉴定所谓的褐变剂（即可以增加UCP1数量或活性的条件或试剂）的高度兴趣。

从功能上讲，肥大脂肪细胞的早期变化之一是对生理胰岛素信号产生抵抗，同时对许多其他外源信号的反应性降低，如肾上腺素能刺激和有益代谢调节因子成纤维细胞生长因子21（FGF21）的信号传导。这对脂肪细胞功能具有广泛的影响，最值得注意的是脂肪细胞通过脂解释放脂肪酸的失调。

肥胖→胰岛素不能正常限制脂肪分解→脂质渗漏

在健康的餐后状态下，胰岛素有效地限制基础脂肪分解和激素诱导的脂肪分解。两餐之间，儿茶酚胺会诱导脂肪分解，以便为肌肉和其他器官提供营养。

肥胖期间脂肪细胞胰岛素抵抗的发生降低了胰岛素限制食物摄入后脂肪细胞脂解的能力。这种脂肪分解失调导致脂肪酸从肥胖脂肪组织持续低级渗漏到循环系统中，并在肝脏中早期积累。

随着脂质渗漏的继续，从脂肪组织释放的脂肪酸也开始在其他器官中积累，例如骨骼肌、胰腺β细胞和肾足细胞，以及作为氧化脂蛋白的一部分在较大血管的壁中积累。

肥胖矛盾：脂肪释放减少与体重增加

重要的是，在体重增加的女性中，激素驱动的脂肪分解水平的降低与基础代谢健康状况不佳的关系比基础（胰岛素控制的）脂肪分解水平的增加更为密切。几项测量脂肪酸通量的研究还指出，每公斤脂肪释放的脂肪酸速率随着体重的增加而下降，再次表明肥胖症中脂肪细胞的总脂肪分解能力受到损害。

肥胖者的脂肪组织在储存脂肪方面存在问题

除了肥胖者脂肪组织中脂肪酸释放的变化之外，WAT的储存能力也受到循环中脂质摄取率降低的负面影响。使用稳定同位素或测量内脏（腹部）脂肪组织清除率的研究表明，肥胖者SAT摄取的脂肪酸较低。

脂蛋白脂肪酶的水平下降，可能导致肥胖和代谢综合征

需要更全面地了解肥胖症中介导脂质储存缺陷的机制，但一种已确定的分子机制涉及脂解酶脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL是主要的脂肪分解酶，参与从循环中富含TG的脂蛋白（例如乳糜微粒和极低密度脂蛋白VLDL）中利用脂肪酸。

患有肥胖和代谢综合征的女性，她们体内的脂蛋白脂肪酶（LPL）水平通常会降低。LPL是一种重要的酶，它在脂质代谢中起着关键作用，可以帮助分解血液中的三酸甘油脂，从而使脂肪酸能够被肌肉和脂肪组织吸收并用作能量。较高的LPL水平通常被认为具有保护作用，因为它有助于维持脂质代谢的正常运作，减少脂肪积累，从而降低患上代谢疾病的风险。

不同人群和个体在脂肪组织的脂质代谢速度上存在显著差异

通过测量稳定同位素氘（一种氢的重同位素）的掺入情况来研究脂肪组织中的脂质周转，在人体内发现了脂质代谢的种族差异和储存模式。具体来说，他们发现与胰岛素敏感的人相比，胰岛素抵抗者体内的甘油三酯（TG）合成速度明显降低。

研究发现，相比瘦人，肥胖者的皮下脂肪组织（SAT）中的TG去除率降低，这反映了脂肪分解和随后的脂肪酸氧化过程的减缓；同时，他们的脂质储存率增加，即脂肪组织每年吸收的脂质量更多。

降低的TG周转率可能导致肝脏中脂肪酸异常积累，引起血脂症

脂肪组织中TG周转率的降低可能会促进脂肪酸在肝脏中的异位沉积，从而导致血脂异常。因此，脂肪细胞脂质周转已成为预防和治疗代谢疾病的新目标。

应该指出的是，除了脂质储存缺陷之外，肥胖脂肪细胞还表现出细胞内能量代谢和底物利用的普遍功能障碍。例如，研究表明，代谢不健康个体的脂肪细胞表现出柠檬酸循环代谢物的消耗，以及组织氨基酸水平和氨基酸分解代谢酶表达的显着改变。

脂质信号传导是指一个复杂的生化过程，其中脂质（例如脂肪酸）在细胞通讯和各种生理和病理过程的调节中发挥着关键作用。特别重要的是肥胖对脂质信号通路的影响，这可能为脂肪肝和高脂血症等有害疾病的出现铺平道路。

胰岛素抵抗引发的脂肪分解失调及对健康的影响

如上所述，脂质信号传导的关键参与者之一是胰岛素。胰岛素抵抗会损害脂肪细胞响应胰岛素而有效调节脂肪分解的能力。因此，脂肪细胞释放的FFA水平升高，涌入血流，导致脂毒性现象。

过剩脂肪如何导致肝脏疾病和血脂异常

过量的脂肪酸会进入肝脏，在那里重新组装成甘油三酯。这种流入压倒了肝脏处理脂肪的能力，导致脂质在肝细胞内积聚，称为脂肪肝或肝脂肪变性。此外，肥胖扰乱了不同脂肪因子（例如脂联素和瘦素）之间的平衡。

肥胖导致的脂联素和瘦素水平变化

脂联素通常具有抗炎和胰岛素增敏作用，但在肥胖时会减少。相反，调节食欲和能量消耗的瘦素也可能失调，导致脂质稳态被破坏。脂质信号通路错综复杂的网络还涉及转录因子，例如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)。

代谢指挥官出错：肥胖影响关键转录因子

在肥胖症中，这些转录因子表达错误，导致参与脂肪酸合成和储存的基因上调，同时抑制负责脂肪酸氧化的基因。这些破坏的最终结果导致高脂血症——一种以血液中脂质水平升高为特征的疾病。

脂肪过多，健康受损：高脂血症与肥胖代谢问题

因此，肥胖对脂质信号通路的多因素影响对代谢稳态产生深远的影响，由此产生的脂质失调为脂肪肝和高脂血症的发展奠定了基础。

诱发炎症和发生合并症的风险

不同的脂肪组织库会带来更大或更小的疾病风险。例如，肌内脂肪比SAT（和VAT）具有更大的心脏代谢疾病风险，这在某种程度上归因于脂肪细胞代谢和分泌特性的差异。

肥胖症中脂肪因子分泌改变背后的新兴机制之一是细胞过早衰老或衰老，这也已知会影响细胞代谢。除了在人类脂肪组织中已充分确定的前脂肪细胞和内皮细胞衰老。之外，据报道，免疫细胞（T细胞、巨噬细胞）衰老也在小鼠和人类肥胖症中累积VAT。

减少脂肪细胞衰老——减少WAT炎症

衰老细胞通过启用衰老抗凋亡途径来避免凋亡。人们发现一类被称为senolytics的化合物可以诱导衰老细胞凋亡，并对小鼠和人类的健康产生有益的影响。

两种抗衰老药物达沙替尼和槲皮素的短暂全身给药，可以减轻糖尿病肾病患者人体脂肪组织中的衰老细胞负担，已知这种疾病的脂肪组织衰老细胞负担会增加。其他人在小鼠和人类研究中也报告了类似的结果。因此，减少脂肪细胞衰老可能是减少肥厚性肥胖期间WAT炎症的有效方法。

值得注意的是，肠道微生物群还可以在调节脂肪组织代谢和产热方面发挥作用，并且人类和小鼠肠道微生物群的组成和功能可能有所不同。这些差异凸显了研究人类和小鼠模型以充分了解脂肪组织在代谢健康和疾病中的作用的重要性。

肠道菌群是一个动态的生态系统，其组成和功能受到饮食、吸烟、吸毒、睡眠、运动和情绪压力等多种环境和外部因素的影响。然而，这些因素的变化引起的调节程度在个体之间可能存在很大差异。

这种变异性受到肠道微生物群的初始组成以及年龄、生物性别和遗传易感性等内在因素的影响。这种微妙的平衡是我们的生活方式选择和固有特征之间复杂相互作用的结果，任何干扰都会深刻影响我们的整体健康。

饮食是影响能量代谢的最重要的环境因素之一。除了消耗的卡路里数量外，研究表明饮食质量还可以显着影响能量摄入、能量消耗和能量代谢。

饮食质量也会影响能量消耗

体力活动和锻炼是能量消耗的重要因素，但食物的热效应(TEF)也占总能量消耗的约10%。

TEF是消化、吸收和代谢食物所需的能量；它因人而异，并取决于体力活动水平和饮食的常量营养素成分。蛋白质的TEF高于碳水化合物或脂肪，这意味着与低蛋白饮食相比，高蛋白饮食可能会增加能量消耗。

饮食结构也会影响能量代谢

高糖和精制碳水化合物的饮食与胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损有关，影响身体有效利用能量的能力。相反，富含纤维、全谷物、水果和蔬菜的饮食可以提高胰岛素敏感性并促进更有效的能量利用。

运动可以通过促进瘦肌肉质量的发展、提高胰岛素敏感性和减少炎症来增加能量消耗并改善代谢健康。此外，运动可以增加参与能量代谢的基因的表达。

AMPK途径

一种重要的途径是AMP激活蛋白激酶(AMPK)途径，该途径在运动过程中被激活，并增加肌肉细胞中的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。AMPK还调节线粒体生物发生和氧化代谢，改善能量代谢和代谢健康。

PGC1α途径

另一个重要途径是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活剂1α(PGC1α)途径，该途径参与线粒体生物发生和氧化代谢。运动可以增加PGC1α表达，从而增加线粒体生物合成并改善能量代谢。

运动可以直接影响棕色脂肪组织中特定生物活性脂质的产生

12,13-DiHOME是一种棕色脂肪组织衍生代谢物，也会因寒冷而释放。然而，在运动背景下，对小鼠进行的研究表明，单次运动和定期运动训练均可直接增加来自棕色脂肪组织的循环12,13-diHOME水平。如果通过手术切除棕色脂肪组织，则12,13-diHOME的增加就会消失。此外，给小鼠施用12,13-diHOME会导致骨骼肌中脂肪酸的摄取和氧化增强，但不会影响葡萄糖的摄取。

这些发现表明，这种12,13-diHOME代表了一类由运动引起的新型循环因子，可能有助于身体活动期间发生的代谢变化。

睡眠是一个经常被忽视的环境因素，它会影响能量代谢。对于人类来说，睡眠不足或睡眠质量差与肥胖和代谢紊乱的风险增加有关。睡眠不足会扰乱食欲激素的调节，导致饥饿感和食物摄入量增加。

睡眠不足的人的血液样本显示出与肥胖者相似的代谢特征

长期睡眠不足——下丘脑-垂体-肾上腺轴失调

受睡眠剥夺影响的一个重要联系是下丘脑-垂体-肾上腺轴，负责释放应激激素皮质醇，调节葡萄糖代谢和食欲。长期睡眠不足会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，导致人体皮质醇释放增加和葡萄糖代谢受损。

睡眠不足——扰乱生物钟

睡眠不足——损害胰岛素信号与代谢

睡眠不足还会通过AKT途径损害胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。AKT是葡萄糖代谢的关键调节因子，睡眠剥夺已被证明会降低AKT磷酸化并损害人类和小鼠脂肪细胞和肌肉细胞的葡萄糖摄取。

睡眠不足——影响人类食欲激素的调节

包括生长素释放肽和瘦素。胃饥饿素是一种刺激食欲的激素，睡眠不足已被证明会增加胃饥饿素水平，导致饥饿感和食物摄入量增加。瘦素是一种发出饱足感的激素，睡眠不足已被证明会降低瘦素水平，进一步促进人类食欲增加。

肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统，包括驻留在胃肠道中的细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌。肠道细菌由于其可培养性、相对较大的基因组大小、复杂的功能多样性和有前景的治疗潜力，是迄今为止该菌群中研究和理解最广泛的成员。

肠道微生物群可以通过调节营养物质的吸收和利用、调节食欲以及影响脂肪组织的发育和功能，对能量代谢产生重大影响。

肠道微生物群可以产生多种影响能量代谢的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸，不同的生物活性脂质包括内源性大麻素(eCB)、氧脂素和氨基酸衍生物。

肠道微生物群与肥胖和代谢疾病的发展有关，肠道微生物群可以调节小鼠脂肪组织的发育和功能。例如，特定的肠道微生物群可以促进或消除WAT的褐变，从而增加小鼠的能量消耗并改善代谢健康。

前面提到的影响能量的环境因素，如饮食、睡眠和运动，都与肠道微生物群组成的变化有关。一些临床前研究表明，肠道微生物群可能是影响能量代谢的关键因素之一，通过胆汁酸、SCFA、生物活性脂质等多种代谢物的变化发挥作用。

以微生物群为靶点改变脂肪组织代谢的方法

这里列出的所有饮食成分都被描述为会增加脂肪组织的米色或褐色并影响微生物群。它们都能防止小鼠因饮食引起的肥胖。这些化合物中的大多数通过改变脂肪褐变和脂肪氧化的相同标记物在棕色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织中发挥作用，例如增加解偶联蛋白1(UCP1)、DIO2、CPT1α、Cidea、过氧化物酶体增殖物的水平。激活受体-γ共激活因子1α(PGC1α)、SIRT1和BMP7。其中一些会增加冷诱导的生热作用和线粒体的数量和/或活性。

辣椒素：一种存在于辣椒中的生物碱化合物。

槲皮素：一种重要的类黄酮，常见于人类饮食中，存在于苹果、浆果和洋葱中。

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯：一种多酚化合物，存在于茶树(Camelliasinensis)264植物未发酵的干叶中。

小檗碱：一种天然衍生的生物碱，存在于小檗科、黄连和加拿大水螅等特定开花植物中，用于传统中药。

大黄提取物：源自大黄根的富含蒽醌的粗提取物。

卡姆果(CamuCamu，Myrciariadubia)：一种具有独特植物化学特征的亚马逊水果。

特定细菌

Akkermansiamuciniphila：增加褐变、脂肪酸氧化和BAT活性，与增强肠道屏障功能有关。

DysosmobacterwelbionisJ115T：是一种丁酸盐生产者，最近被鉴定并描述为通过产生多种生物活性脂质（包括12,13-diHOME）来减少BAT白化并增加线粒体活性。

微生物组对肥胖影响的最新研究分析

禁食诱导脂肪因子(FIAF)，也称为血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)，是多种组织（包括肠道、肝脏和脂肪组织）响应禁食而产生的循环蛋白，它是主要的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)蛋白的作用位点。

FIAF在小鼠体内可通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)（循环脂蛋白中甘油三酯核心水解的限速酶），来调节脂质代谢，从而减少脂肪酸进入脂肪组织和肌肉的摄取。

肠道微生物群与FIAF表达的相互作用

小鼠研究表明肠道微生物群调节FIAF的产生。FIAF在无菌小鼠中组成型表达，而常规化（非无菌小鼠肠道微生物群的定植）会降低FIAF表达并增加LPL活性，从而导致体脂肪量增加。

此外，FIAF基因被敲除的无菌小鼠失去了对高脂肪饮食引起的肥胖的抵抗力。然而，谨慎对待这些发现至关重要。

FIAF与肥胖抵抗力的复杂关系

这一证据强调了肠道细菌与代谢疾病之间关系的复杂性，并表明需要进一步探索。FIAF的产生是否与肠道微生物群介导的脂肪储存效应之间存在因果关系仍存在争议，特别是在无菌小鼠中，高脂肪饮食诱导的肥胖仅增加了肠道中FIAF的蛋白表达，而没有增加循环中的蛋白表达。

多项研究表明，施用某些细菌可以增加小鼠体内循环FIAF水平，并增加其在人肠上皮细胞中的表达，这表明肠道微生物群的调节可以影响FIAF的产生。

尽管FIAF似乎还通过抑制小鼠下丘脑AMPK活性在能量代谢的中枢调节中发挥着至关重要的作用，但肠道微生物群调节FIAF蛋白表达的确切机制仍不完全清楚。肠道微生物群是否调节下丘脑FIAF尚不清楚。

人类不具备分解膳食纤维所需的消化酶。因此，不可消化的碳水化合物在穿过上胃肠道并到达大肠时保持不受影响，在大肠中它们可被厌氧细菌发酵。该发酵过程导致产生各种代谢物，其中短链脂肪酸是主要的代谢物。消耗的纤维的数量和类型对肠道微生物群的多样性和组成有重大影响，进而影响短链脂肪酸的产生。

肠道微生物群产生的分子机制和代谢产物

作用于肠道或白色和棕色脂肪组织中的特定受体

AHR，芳烃受体；CB，大麻素受体；CD14，分化簇14；GLP1，胰高血糖素样肽1；GPR，G蛋白偶联受体；MYD88，骨髓分化初级反应88；PPAR，过氧化物酶体增殖物激活受体；PYY，肽YY；TGR5，武田G蛋白偶联受体5；TLR，Toll样受体。

短链脂肪酸的浓度平衡与健康

在人类、小鼠和大鼠中，低SCFA浓度与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等慢性代谢紊乱的发展有关，对小鼠和大鼠的研究已经证实，膳食纤维或SCFA补充剂可以缓解高脂饮食引起的肥胖的发展。

短链脂肪酸：从食欲控制到能量平衡

其中一种机制是SCFA作为信号分子的作用。SCFA，特别是丁酸盐和丙酸盐，充当信号分子，可以调节涉及食欲调节、饱腹感和能量消耗的各种激素的分泌。例如，SCFA可以刺激GLP1、PYY和瘦素的释放。GLP1和PYY是促进饱腹感和减少食物摄入的激素，而瘦素则通过向大脑发出有关能量储存的信号来帮助调节能量平衡。

此外，SCFA可以与肠内分泌L细胞表面的G蛋白偶联受体(GPR)，特别是GPR41和GPR43相互作用，刺激肠肽的分泌。SCFAs除了直接刺激肠肽分泌（参与食欲调节）外，还提出SCFAs在这些受体激活后触发细胞内信号通路，最终影响不同细胞类型的能量代谢、炎症和胰岛素敏感性（即白色和棕色脂肪细胞、肝细胞、神经元和免疫细胞）。

SCFA与脂肪组织之间的关系很复杂且尚未完全了解。例如，一些研究表明，SCFA浓度升高可能会导致肥胖和胰岛素抵抗，而其他研究则发现SCFA可以提高小鼠、大鼠和人类体内的胰岛素敏感性并有助于减轻体重。

不同的SCFA对脂肪组织代谢的影响有所不同

例如，丁酸盐可通过GPR43激活来诱导脂肪生成，而丙酸盐则通过GPR41激活来刺激成熟脂肪细胞中的脂肪生成。

事实上，在脂肪组织中，GPR41和GPR43的激活可以促进脂肪细胞分化和脂肪生成，导致新脂肪细胞的形成（增生）和脂肪组织质量增加。

SCFA对BAT的影响

一项体外研究表明，乙酸盐可促进小鼠棕色脂肪细胞中脂肪细胞蛋白2（AP2；脂肪细胞分化标志物）、PGC1α和UCP1的基因和蛋白表达上调，从而增加线粒体生物发生，但这些作用在细胞中受到损害GPR43表达减少。

在人类白色脂肪细胞中，结果却有所不同

从培养13天的人网膜脂肪组织中分离出的前脂肪细胞，并暴露于不同的GPR43激动剂（即生理的或合成的）以研究对脂肪细胞分化的影响，没有显示出对AP2基因表达和最终分化的任何影响。

相反，曲格列酮（一种PPARγ激动剂）增加这些细胞中的AP2基因表达，并降低GPR43基因表达的趋势(P=0.06)。这一观察结果表明，与小鼠不同，GPR43与人类脂肪细胞分化之间没有关系。

丁酸盐对食欲的调节

丁酸盐还抑制大脑不同区域的食欲神经元的活动。研究人员证实，在饮用水中长期补充丁酸盐可以预防饮食引起的肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和肝脂肪变性，但他们主要将这种效应归因于食物摄入量的减少。

丁酸盐还适度增强脂肪酸氧化并激活BAT

增加脂肪酸的利用率，这不仅是由于食物摄入量减少，而且主要是由于BAT的交感神经流出增加。研究人员最终发现，膈下迷走神经切断术消除了丁酸盐对食物摄入的影响和对BAT代谢活动的刺激。

总之，这些发现表明丁酸盐作用于肠-脑神经回路，通过减少能量摄入并通过激活BAT增强脂肪酸氧化来改善能量代谢。

然而，除了典型的感染或炎症性肠病外，某些因素也会损害肠道屏障的完整性，使内毒素渗入循环系统。这些因素包括高脂肪饮食、过量饮酒、肥胖、高血糖和缺乏膳食纤维，所有这些都会导致肠道屏障完整性的明显改变。这些改变涉及紧密连接蛋白的排列和定位的变化、抗微生物肽的产生的变化以及粘液层的组成的修改。

已经提出了多种机制，通过这些机制，肠道衍生的化合物（例如脂多糖）可以影响脂肪组织代谢。其中之一是通过TLR4及其辅助受体CD14刺激炎症途径，从而触发脂肪组织中的免疫反应。

LPS暴露，抑制脂肪细胞分化

当暴露于LPS时，脂肪细胞和前脂肪细胞会发生变化，干扰正常的脂肪生成。例如，LPS可以通过破坏参与脂肪形成的关键转录因子（例如PPARγ和CEBPA）的表达来抑制小鼠前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。LPS触发促炎细胞因子的释放，例如TNF，它通过WNT-β-连环蛋白-T细胞因子4(TCF4)途径干扰分化过程。

具体而言，在体外，TNF增强TCF4依赖性转录活性，并促进β-连环蛋白和阻碍脂肪生成的促炎环境的稳定。

LPS可以改变不同脂肪因子的分泌

除了LPS和炎症对脂肪生成过程的直接影响外，在小鼠中也发现LPS可以改变不同脂肪因子的分泌，包括增加apelin、脂联素和瘦素的分泌，这些在调节能量代谢中具有重要作用和炎症还有脂肪生成。在体外，LPS也可能在脂肪生成受损和脂肪组织细胞衰老的发生中发挥作用，特别是在肥胖和衰老的情况下。

大肠杆菌产生的LPS影响肠道健康，葡萄糖代谢问题

为了研究肠道中的LPS是否足以促进葡萄糖和胰岛素耐受性以及WAT中巨噬细胞的积累，用大肠杆菌单定植无菌小鼠，发现这种产生LPS的细菌在肠道定植会导致葡萄糖代谢受损、巨噬细胞积累增加以及WAT中促炎M1表型的极化。

相反，用表达LPS但免疫原性降低的大肠杆菌（即大肠杆菌MLK1067）对无菌小鼠进行单定植不会诱导WAT中的巨噬细胞积聚或炎症。

同样，数据表明，来自特定细菌的LPS可以对TLR4产生拮抗作用，但根据内毒素单位测量，仍会导致内毒素血症。来自大肠杆菌的LPS损害了肠道屏障的完整性并加剧了小鼠的血糖控制。

然而，当比较来自其他细菌（例如，球形红杆菌）的等量内毒素单位剂量的LPS时，研究人员发现，小鼠并没有产生相同的负面影响，甚至抵消了等量的大肠杆菌LPS引起的血糖异常。肥胖小鼠的脂多糖。

这些发现表明，代谢性内毒素血症不应仅仅局限于LPS负荷，还应考虑LPS分子的具体特征，例如脂质A酰化。

NOD1等受体通过激活多个信号途径促进肥胖个体中的脂肪分解

细菌肽聚糖可以通过激活含有核苷酸结合寡聚结构域的蛋白1(NOD1)来诱导脂肪细胞中的脂肪分解。这种NOD1介导的脂肪分解涉及应激激酶（ERK1和ERK2）、PKA和NF-κB途径，汇聚于激素敏感脂肪酶。内质网应激肌醇需求蛋白1作为炎症期间脂肪分解和血液甘油三酯的关键调节剂。

鞭毛蛋白（细菌鞭毛的蛋白质成分）、细菌DNA和细菌脂蛋白也是作用于特定TLR的分子，并且由于肥胖和糖尿病患者肠道通透性增加或易位而被释放到血流中。然而，这些化合物在代谢紊乱发生中的作用仍然存在争议。

同样与肠道微生物群组成的特定改变有关，缺乏Tlr2（一种检测细菌中许多配体的模式识别受体）的小鼠表现出代谢综合征表型，其特征是胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、脂肪量和体重增加以及循环LPS水平升高和亚临床炎症。

最后，缺乏Nod2（检测肽聚糖）的小鼠在脂肪组织和肝脏中表现出更高的炎症，在高脂肪饮食喂养期间加剧了胰岛素抵抗，并且增加了共生细菌从肠道到脂肪组织和肝脏的易位。

总而言之，这些发现强调了研究细菌成分检测以及更好地了解肥胖和2型糖尿病背景下肠道微生物、炎症和脂肪组织之间联系的重要性。

犬尿氨酸途径负责将色氨酸降解为犬尿氨酸(Kyn)、犬尿酸(Kyna)和喹啉酸。相反，在肥胖个体的血浆中Kyn水平升高，这可能归因于吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的酶活性增强。然而，一些肠道细菌编码与真核Kyn途径同源的酶。

AHR信号通路

来自肠道微生物群的色氨酸衍生物和吲哚可以通过激活芳烃受体（AHR）信号通路促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，从而调节脂肪组织发育。AHR信号通路参与脂肪生成和脂肪细胞代谢的调节。

Kyna和GPR35

Kyna通过激活GPR35，促进脂肪组织中的脂肪酸氧化、产热和抗炎基因表达，从而抑制高脂肪饮食喂养的小鼠体重增加并改善葡萄糖耐量。

Kyna和GPR35增强了脂肪细胞中PGC1α的表达和细胞呼吸，并增加了Rgs14的基因表达水平，从而增强了β-肾上腺素能受体的信号传导。相反，Gpr35的基因缺失会导致体重逐渐增加、葡萄糖不耐受以及对高脂肪饮食的敏感性增加。

此外，Gpr35基因敲除小鼠表现出运动引起的脂肪组织褐变受损。这些发现揭示了一种新的途径，肠道微生物群衍生的代谢物通过该途径进行交流以调节能量稳态。

IDO1酶活性

体内研究表明，IDO1基因和蛋白质在脂肪细胞中表达。消耗脂肪细胞中的Ido1可以防止Kyn的积累，并保护小鼠免于肥胖。有趣的是，这种效应背后的机制仍然涉及AHR的激活，因为从脂肪细胞中基因去除Ahr会抵消Kyn171的影响。

肠道微生物影响miR-181表达，调节脂肪代谢

研究还表明，肠道微生物群产生的色氨酸衍生代谢物控制小鼠白色脂肪细胞中miR-181家族的表达，从而调节能量消耗和胰岛素敏感性。此外，肠道微生物群-miR-181轴的失调会导致小鼠肥胖、胰岛素抵抗和WAT炎症的发生。在一组按体重百分位数分类的儿童中发现，肥胖患者WAT中的miR-181表达和色氨酸衍生代谢物的血浆丰度失调。

生物活性脂质是一类源自脂质（脂肪酸、磷脂和鞘脂）的信号分子，参与广泛的生物活动，包括炎症、疼痛调节、血压调节、细胞生长和分化、细胞凋亡（程序性细胞死亡）和免疫反应。

宿主和肠道微生物群产生的生物活性脂质可以影响微生物群的组成和活性以及各种宿主代谢过程。

★胆汁酸

胆汁酸的生产和调节

胆汁酸由肝脏产生，但受到微生物群的活性和组成的高度调节。胆汁酸在与甘氨酸或牛磺酸结合后，被储存在胆囊中，随后在进食时释放到小肠中。

脂质消化和吸收

胆汁酸的释放有助于膳食脂肪的消化和吸收。它们使脂肪乳化，增加了脂肪酶的作用效率，从而促进了脂质的分解和脂溶性维生素的吸收。

胆汁酸循环

大约95%的胆汁酸在小肠的回肠部分被重吸收，并被运回肝脏重新分泌，形成了一种高效的循环。这个过程影响了胆固醇的代谢和体内胆汁酸的总量。

胆汁酸作为信号分子

胆汁酸不仅仅是消化助手，它们还能作为信号分子，发挥激素的作用，影响葡萄糖、脂质和能量代谢。胆汁酸通过激活特定的受体，如G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），来调节代谢过程。

TGR5受体的作用

胆汁酸对能量代谢的影响

胆汁酸可以增加脂肪分解和底物可用性，改善线粒体功能和线粒体β-氧化，从而影响能量代谢。例如，口服补充CDCA可以增加棕色脂肪组织的活性和全身能量消耗。

胆汁酸与肠内分泌激素的相互作用

在肠内分泌L细胞上表达的TGR5受体与胃肠道激素如PYY和GLP1的释放有关，这些激素对维持能量平衡和代谢调节至关重要。

★内源性大麻素

eCB系统以其广泛的生理作用而闻名，包括调节食欲（即能量代谢）、葡萄糖和脂质代谢，以及其在免疫、炎症以及微生物群与宿主之间相互作用中的作用。

对小鼠、大鼠和人类的几项开创性研究表明，eCB参与脂肪组织的代谢，并且eCB系统的激活促进脂肪生成。

eCB系统在肠道屏障功能、肠道微生物群和脂肪组织代谢发挥重要作用

具体来说，在小鼠中，肥胖和糖尿病期间anandamide的存在增加，这通过CB1依赖性机制触发肠道通透性。此外，当使用有效的eCB激动剂药理激活eCB系统时，它会增加脂肪生成并破坏肠道屏障。渗透性的增加进一步放大了血流中LPS（即代谢性内毒素血症）的水平，扰乱了肠道屏障并影响了整个肠道和脂肪组织中的eCB系统。

在肥胖的病理状态下，eCB张力的改变和LPS水平的升高导致脂肪生成失调，使最初的不平衡长期存在，并建立一个有害的循环，导致脂肪组织代谢发生改变。这是一种将肠道微生物群与肠道eCB系统连接起来的新型病理生理学机制，在调节脂肪生成方面发挥着重要作用。

脂肪生成与eCB系统

脂肪生成受到内源性大麻素系统和脂多糖（LPS）之间反馈回路的影响。肥胖与eCB系统的变化、血浆LPS水平升高以及肠道微生物群组成的破坏有关。

肠道微生物群与代谢

肥胖和糖尿病小鼠的肠道微生物群组成发生了变化，这与代谢功能的变化和eCB系统功能的变化有关。这些发现在饮食诱导的肥胖小鼠模型和无菌小鼠中也得到了证实。

NAPEPLD酶的重要性

NAPEPLD酶在脂肪细胞中参与生物活性脂质的合成，对维持正常的代谢功能至关重要。小鼠模型显示，缺乏NAPEPLD酶导致自发的肥胖、胰岛素抵抗和炎症，即使在正常热量饮食下也是如此。

NAPEPLD酶缺陷小鼠的肠道微生物群转移到无菌小鼠后，可以复制出类似的代谢表型，包括减少的产热程序和肠道微生物群的改变。

NAPEPLD酶的失调可能导致代谢并发症。

总之，所有证据都表明宿主eCB系统和肠道微生物群之间存在双向通讯。然而，还需要进一步研究来找出几个潜在的新治疗靶点。

★氧脂质

氧脂质是一类多样化的生物活性脂质分子，源自多不饱和脂肪酸的氧化。肠道微生物群对氧脂素介导的炎症过程有影响。

12,13-DiHOME是一种由亚油酸通过细胞色素P450和可溶性环氧化物水解酶的作用形成的氧脂素。12,13-DiHOME主要由BAT或米色脂肪组织产生，运动、饮食和温度等因素会影响其在体内的浓度。它具有调节脂肪组织中脂肪酸的摄取和寒冷暴露期间的体温调节的作用。

研究发现，28名肥胖青少年男性的12,13-DiHOME浓度低于28名体重正常的同龄男性，并且随着剧烈运动而增加。在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中，给予12,13-diHOME两周可促进脂肪酸转运至BAT，降低循环甘油三酯浓度并增加BAT中LPL（一种水解脂蛋白中甘油三酯的酶）的基因表达。

一些肠道细菌可以产生并分泌12,13-diHOME。例如，在WelbionisDysosmobacter产生的几种生物活性脂质中发现了12,13-diHOME，将这种细菌给予小鼠可显著减少（P<0.001）高脂饮食引起的BAT变白并增加线粒体活性。

★琥珀酸和GPR91的作用

琥珀酸是三羧酸循环（也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环）的中间体，是细胞代谢和能量稳态的核心。

代谢调节

琥珀酸通过在脂肪细胞上的GPR91参与代谢调节，它可以由微生物通过碳水化合物发酵产生，作为分解代谢物出现。

微生物产物的重要性

克罗恩病中的琥珀酸水平

克罗恩病患者的血浆琥珀酸水平显著高于健康对照组，且在活动性克罗恩病患者的脂肪组织中，SUCNR1的表达更高。

琥珀酸盐可能在克罗恩病中促进白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转变。

GPR91的作用

GPR91在小鼠白色脂肪组织（WAT）中高度表达，并调节脂肪量和葡萄糖稳态。在Gpr91敲除的小鼠模型中，GPR91的缺失影响新陈代谢和体重，但具体效果（增重/减重）取决于实验条件。

Gpr91敲除小鼠在常规饮食下表现出较小的WAT隔室、较小的脂肪细胞、增加的能量消耗和改善的葡萄糖调节。

GPR91可能是肥胖、高血压和糖尿病治疗的潜在靶点。

这些研究结果揭示了琥珀酸和GPR91在能量代谢和脂肪组织功能中的重要作用，以及在疾病状态下可能的病理作用。这为未来的治病策略提供了新的方向。

1）检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战；

3）脂肪组织微生物群在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用；

4)对未来研究和治疗干预的影响和前景。

检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战

微生物从肠道转移到脂肪组织的可能途径

微生物从肠道转移到脂肪组织的起源和途径尚不完全清楚，但已经提出了几种机制。

1.

一种可能性是细菌或其成分通过增加肠道通透性穿过肠道屏障，这通常在肥胖和2型糖尿病中。

2.

3.

第三种可能性是细菌或其成分由门静脉或淋巴系统携带至肝脏或其他器官，在那里它们可以影响局部或全身炎症和代谢。

脂肪组织微生物群，在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用

脂肪组织微生物群的多样性和功能作用可能会因多种因素而异，例如脂肪库的解剖位置、宿主的代谢状态以及与其他宿主因素的相互作用。

例如，患有或不患有2型糖尿病的肥胖个体的不同脂肪组织库（皮下、肠系膜、网膜和肝脏）具有不同的微生物特征，并且这些特征与BMI无关。

母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系

脂肪组织微生物群背景下的另一个重要挑战，涉及母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系，以及最终与“粉红色”脂肪细胞发育的可能联系。

“粉红色”脂肪细胞是一种可以发现的独特脂肪细胞在怀孕和哺乳期小鼠的皮下脂肪库中。这些粉红色脂肪细胞是源自皮下白色脂肪细胞的特殊细胞，产生并释放乳汁。

越来越多的证据表明，它们经历了一个转分化的过程，成为乳腺肺泡上皮细胞。证据还支持这样的假设：转分化可以以可逆的方式从白色到粉色、粉色到棕色以及棕色到肌上皮细胞发生。

在母乳中发现了具有独特组成的微生物群。健康女性的乳汁中细菌含量通常较低，主要包括葡萄球菌、链球菌、乳酸菌和其他革兰氏阳性菌，如棒状杆菌、丙酸杆菌和双歧杆菌，但也可以发现来自严格厌氧菌的DNA。它由协调的微生物群和互连网络构成。

关键的未知因素之一是乳腺组织以及最终母乳中微生物群的改变是否可能影响乳房健康、乳腺脂肪组织以及从白色脂肪细胞到粉红色脂肪细胞的转分化。值得注意的是，除了初乳和牛奶之外，无论是否哺乳的女性的乳腺组织都可能含有微生物群，这可能对乳腺癌的发生、进展和治疗产生影响。

对未来研究和治疗干预的影响和前景

脂肪组织微生物群的研究是一个新颖且有前途的研究领域，可能为代谢疾病的病理生理学和治疗提供新的见解。然而，许多悬而未决的问题和挑战仍然需要解决。例如：

需要更多的纵向、介入和机制研究，以及脂肪组织微生物群数据采样、处理、分析和报告的标准化方案，来回答这些问题。

对肠道微生物群和脂肪组织之间复杂相互作用的研究揭示了一种有趣的相互作用，这种相互作用远远超出了消化和新陈代谢的范围。

肠道微生物群影响各种生理过程，包括能量稳态、炎症和胰岛素敏感性。肠道-脂肪轴代表了一个双向通讯系统，涉及肠道微生物群和脂肪组织之间交换的信号分子、代谢物和免疫介质。

这种相互作用产生的潜在生物标志物有望识别有代谢紊乱风险的个体，从而实现早期干预和个性化策略，以减轻肥胖的影响并提高胰岛素敏感性。

微生物多样性和组成

代谢物

微生物代谢物，例如短链脂肪酸、次级胆汁酸和三甲胺-N-氧化物，可以反映肠道微生物群活动，并可能预测肥胖和胰岛素抵抗的风险。

短链脂肪酸水平的增加还与体重、脂肪量、腰围、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症的减少有关。

次级胆汁酸水平升高与体重指数、腰臀比、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症降低有关。

脂肪因子和炎症标志物

对饮食的代谢反应

微生物-宿主相互作用基因

影响肠道微生物与宿主之间相互作用的遗传变异可能导致肥胖和胰岛素抵抗易感性，为风险评估提供遗传标记。

尽管过去几年人们对肠道微生物群和脂肪组织之间的相互作用获得了宝贵的见解，但将体外和动物研究的发现转化为人类仍然特别具有挑战性。

动物模型固有的局限性

无菌小鼠在没有肠道微生物群的情况下饲养，可以深入了解某些肠道细菌或细菌组合的作用。然而，这些小鼠在发育过程中缺乏微生物相互作用，因此代谢发生改变并损害免疫系统功能，这可能无法准确反映人类生理学。

遗传性肥胖小鼠（如ob/ob和db/db小鼠）有助于我们了解肥胖的病理生理学，但它们的遗传基础限制了它们向人类肥胖的转化，因为瘦素和瘦素受体缺陷在人类中很少见，而且突变会导致重大肥胖代谢调节途径的破坏。

物种差异与研究成果转化的复杂性

另一方面，高脂肪饮食的肥胖小鼠模仿了人类肥胖的某些方面，但未能复制该疾病的多因素性质。遗传和生活方式因素在人类肥胖中起着重要作用，并且很难在实验室中复制。

由于物种之间的生物学差异，将动物模型的研究结果转化为人类也具有挑战性。遗传变异、饮食、肠道微生物群组成和环境影响各不相同，使得直接翻译变得困难。动物模型常常过度简化复杂的人类代谢途径，并且无法解释在人群中观察到的异质性。这是动物研究的结果在人类研究中经常得不到证实的主要原因之一，也是为什么仅从动物实验中获得的数据必须谨慎解释的原因之一。

肠道微生物群的个体差异和动态性

肠道微生物干预领域标准化的缺乏延伸到研究设计、样本收集和数据分析，使得比较和评估这些干预措施的有效性变得极其困难。

干预参数的变异性

数据收集缺乏标准化

样本收集方法的变化，例如粪便收集技术、储存条件和运输方案，可能会影响肠道微生物群数据的质量和一致性。此外，元数据（包括饮食信息、生活方式因素、药物使用和临床特征）的收集和报告在研究中通常不一致。缺乏标准化的数据收集程序阻碍了准确解释和比较结果的能力。

粪便样本的局限性

肠道微生物群的空间异质性

肠道微生物群沿着胃肠道的长度而变化，其影响因素包括环境变化、营养可用性以及从胃到大肠的不同氧气水平。不同的微生物群落在这些不同的条件下茁壮成长。

粘膜与肠腔微生物群的差异

此外，肠腔（粪便）中的肠道微生物群可能与靠近肠壁的粘膜的肠道微生物群有很大不同。粘膜层是宿主与微生物相互作用发生的动态界面。附着于粘膜的微生物可以具有与内腔中自由漂浮的微生物不同的作用和效果。此外，肠道不同部位的微生物群落可能具有不同的代谢活动。例如，结肠中的细菌通过发酵产生各种代谢物，对宿主健康产生系统性影响。仅研究粪便代谢物可能无法提供完整的信息，因为它们可能受到不同肠道部分细菌之间相互作用的影响。

微生物易位与系统性影响

最后，某些细菌或代谢物可以从肠腔转移到身体的其他部位，可能影响远处的器官和系统。了解易位动态和所涉及的特定微生物种群需要更全面的采样策略，而不仅仅是粪便样本。然而，迄今为止，尚无明确的易于临床使用的生物标志物来全面反映肠道通透性及其动态。因此，尽管粪便提供了宝贵的见解，但认识到它们的局限性并解决准确描述整个胃肠道肠道微生物群的挑战对于更全面地了解它们在健康和疾病中的作用至关重要。

肠道微生物群分析的技术挑战

由于缺乏标准化技术和工作流程，分析肠道微生物群也面临着自身的挑战。不同的研究采用不同的方法来分析肠道微生物群，例如16SrRNA基因测序、鸟枪法宏基因组学或宏转录组学。每种方法都有其自身的优点和局限性，技术的选择会影响结果的准确性和全面性。

通过识别有助于各种生理过程的功能性细菌基因和途径，使用鸟枪法测序和生化解释的功能性宏基因组方法已成为微生物组研究的强大工具，但即使这种技术也有其局限性。除了高成本、数据解释的复杂性和功能注释的挑战之外，鸟枪法宏基因组测序仅提供有关功能基因存在的信息，但可能无法完全捕获有关基因表达和调控的信息。此外，不存在用于处理和分析肠道微生物群数据的标准化生物信息学流程。不同的质量控制、分类分配和统计分析方法可能会导致比较研究结果的差异和困难。

虽然存在上述困难与挑战，但科研的步伐不会就此停止。随着技术的不断发展和完善，肠道微生物群分析的方法也将不断改进。标准化的技术和工作流程的建立将有助于提高数据的可重复性和准确性，从而推动肠道微生物群研究突破。

与早期将脂肪细胞描述为储存和释放脂质的简单血管不同，我们越来越认识到脂肪细胞的复杂性。

因此，尽管存在挑战，这方面的研究仍然充满着无限的潜力和机遇。微生物组时代的重点是了解和利用肠道微生物群的潜力，包括其在不同脂肪组织中的作用，这无疑是未来医学和医疗保健范式转变的重要组成部分。

HagbergCE,SpaldingKL.Whiteadipocytedysfunctionandobesity-associatedpathologiesinhumans.NatRevMolCellBiol.2023Dec12.

生态学家在分析微生物组和感兴趣的协变量(如临床结果或环境因素)之间的关联时，经常以两种方式查看物种分类计数数据。

一种是将计数视为定量的(即作为相对丰度数据进行分析)；另一种是将计数数据离散化，只表明一个分类单元在样本中是否存在。

虽然第一种方法在医学文献中可能更常见，但这种关联也可能是由于样本中存在或不存在的分类群的变化所驱动的。例如，在人类肠道中，物种丰富度的增加与更稳定的生态系统有关，生态系统往往对饮食、抗生素使用和病原体入侵等环境压力更具有抵抗力。

相比之下，健康的阴道微生物群的特点往往是以Lactobacilli为主的低多样性。研究人员认为当常见的分类群占主导地位时，基于相对丰度的分析可能更合理，而当稀有分类群占主导地位时，基于存在或不存在的分析可能表现更好。

目前最常用的分析方法是基于未加权的UniFrac和Jaccard距离的PERMANOVA统计检验，但是它只给出了整个群落的关联，没有给出与单个分类群的关联。Fisher’s精确检验可以检验协变量与单个分类群是否存在关联，对于更复杂的情况，可以使用精确的逻辑回归，但计算成本较高。

LDM本身是一种线性模型，研究人员对它进行了扩展，使得该方法可以基于稀疏计数数据，来分析协变量与群落或单个分类群之间的关联，同时控制混杂协变量（例如实验中出现的提取和扩增偏差），协变量可以是离散的也可以是连续的。

在LDM中，元数据被放入矩阵X中(行对应N个样本，列对应协变量)。将X的列分为K组，这里可以理解为”子模型“，每个子模型代表一组想要联合检验的变量。

LDM使X的列正交。设Y为N×J（原始）分类群计数表，共有J个分类群。

Hk为子模型的帽子矩阵

H0为完整模型X的帽子矩阵

通过计算完整模型的帽子矩阵可以得到在整个模型下的预测值。帽子矩阵可以用来计算残差，即实际观测值与模型预测值之间的差异。

同时，帽子矩阵也可以用来评估模型的拟合优度，例如通过计算决定系数（R-squared）来衡量模型对数据的解释程度。

研究人员表示由于LDM使用排列法评估显著性，在计算中没有考虑通常涉及自由度的乘法因子，并对通常的F-statisc加1。因此，LDM的检验统计量是在排除子模型k的模型中计算的残差平方和（RSS）与包含子模型k的模型中计算的RSS之比。

Fkj指所有分类群上特定于分类群的检验统计量的比值之和。总而言之，LDM使用残差来衡量子模型的效应，然后计算F-statisc来判断子模型是否对分类群产生显著影响，计算公式：

其中B的元素根据Y是否大于0来确定，I是指示函数。然后使用上面的公式，将矩阵Y替换为矩阵B，计算F-statisc。

最后作者给出来两种方式来结合稀疏的数据，选择取平均值或比值，并通过对协变量进行排列来进行分类群水平和整个群落的检验。但是作者也表示选择平均值较为稳妥。

模拟数据由50个病例和50个对照构成，根据上呼吸道微生物组（URT）的856个物种的相对丰度进行了模拟。

在模拟数据集中，作者比较了不同LDM使用方式的性能。

LDM-F(R)，指通过对R次稀释后的数据计算平均F-statisc，这里的R在文中等于1或5。

LDM-UR，指对未稀释的矩阵（方法中的矩阵B）进行分析。

LDM-L，指在未稀释的数据中将库大小调整为一个协变量，并在LDM中应用。比较的结果基于10000次模拟重复实验。显著性水平定义为0.05。

结果如上图所示，LDM-UR的性能随着病例和对照之间的文库大小差异增加而变差，而其他方法都可以控制文库大小差异带来的影响。其中LDM-L的成功可能是因为文库大小本质上是一个二元变量，如果不是这个数据类型，LDM-L在更复杂的情况下可能表现不佳。

接着作者将平均文库大小统一固定为10k、5k和1.5k、1k，在此基础上比较LDM-A、LDM-F(5)和LDM-L的性能。

结果如下图所示，纵坐标为Power的图表示在整个群落中的表现能力，其中LDM-A表现最出色。

文中的Power指的是统计功效（statisticalpower）值，指在进行假设检验时，能够正确拒绝一个错误的零假设的概率。

纵坐标为sensitivity的图表示在分类群中，检验差异存在的敏感性，其中LDM-A具有最高的敏感性，相比之下，LDM-F(5)和LDM-L较低。

纵坐标为empiricalFDR表示假阳性发现率，所有方法都在可接受范围内（＜10%）。

虽然LDM-UR方法在控制文库大小差异影响表现最差，但作者发现LDM-UR对未稀释的数据进行分析是有效的，并且可以期望达它达到最佳的功效，因为它使用了全部reads。

★使用适当的稀释深度，功效损失将很小

于是作者将LDM-A和LDM-UR进行了比较，给定两个稀释深度水平，即均值库大小的25%和10%（稀释深度也是数据中生成的最小库大小），观察当没有文库大小这类系统差异时，这两种LDM方法在不同稀释比例数据中的表现。

结果如下图所示，与分析完整数据的相比，稀释确实会导致功效损失，但随着均值库大小的增加，功效损失逐渐减小。

在较高的稀释深度下，当均值库大小超过一定阈值时，LDM-A的功效与LDM-UR相当。因此，考虑到现代测序技术产生的大型文库的大小，只要使用适当的稀释深度，预计功效损失将很小。

对来自RISK队列的数据子集进行了分析，该队列研究了新发炎性肠病(IBD)的儿童患者以及非IBD对照组。

作者选择了该数据子集中的来自直肠黏膜组织活检的数据。过滤掉了文库大小＜10000的样本，相当于丢失了10%的样本。此外还过滤掉了在少于5个样本中存在的分类群。

首先调查了所选数据中病例和对照组的文库大小分布，结果如下图所示，发现文库大小分布确实存在系统差异（同模拟数据）。因此对所有样本的读取计数数据进行了稀释，将测序深度稀释到最小值10081。

作者在文中提到在补充数据中，对去除性别和抗生素使用影响后的数据利用Jaccard距离绘制排序图，分别进行了无稀释和一次稀释的分析。

结果显示病例组与对照组在稀释前后都有明显的差异。且在没有稀释的情况下，两组差异更明显，这证实了文库大小的混杂效应。

接着作者对数据集应用LDM-A和LDM-F(R)方法，其中稀释次数R在1到20之间变化。分析结果如下图。

最左的图展示了在群落水平上，直肠微生物组与炎症性肠病状态存在-缺失关联分析的P值，这些P值表明，在群落水平上，炎症性肠病状态与直肠微生物组之间存在非常强的存在-缺失关联。

中间的图展示了在FDR为10%时，在病例和对照之间检测到差异的分类群数量，数据表明随着稀释次数从1增加到5，LDMF(R)检测到的分类群数量急剧增加，并在5次稀释后趋于稳定，这进一步证实数据至少需要进行5次稀释。

最右的韦恩图展示了LDM-UR、LDM-F(20)和LDM-A检测到的唯一或共同存在的分类群数目，数据显示，LDM-F(20)和LDM-A检测到的分类群集合有很大的重叠，而LDM-UR检测到的分类群集合中有很多（94个）与其他任何集合都不重叠，作者认为这些可能是由于文库大小混杂导致的假阳性结果。

作者在文中提出了两种有效的LDM扩展方法，LDM-A和LDM-F(R)，它们分别使用不同的F-statisc计算方法。

LDM-A将分子和分母的残差平方和分别进行平均，取比值。而LDM-F(R)则对R次稀释重复的F-statisc进行平均。

根据测试结果，作者建议使用LDM-A而不是LDM-F(R)，因为它有以下优点：(i)不需要选择稀释重复次数；(ii)在功效以及对于检测个别分类群的敏感性方面比LDM-F(R)更强；(iii)计算效率更高。

//Tips

参考文献：

HuYJ,LaneA,SattenGA.Ararefaction-basedextensionoftheLDMfortestingpresence-absenceassociationsinthemicrobiome.Bioinformatics.2021Jul19;37(12):1652-1657.

病毒-细菌合并或继发感染

在过去20年中，世界经历了六次重大传染病爆发（SARS-CoV：2002-2004年；H1N1流感：2009-2010年；中东呼吸综合征冠状病毒：2012-2020年；埃博拉病毒：2013-2016年；寨卡病毒：2015-2016年；SARS-CoV-2：2019年至今），其中四种病毒（SARS-CoV、H1N1流感、MERS-CoV、SARS-CoV-2）感染会导致呼吸道感染。

病毒感染（尤其是肺部病毒）的一项主要并发症是细菌在病毒感染的器官中定植，这与高发病率和死亡率有关。虽然继发细菌感染或重复感染很大程度上是原发病毒感染引起的免疫易感性的结果，但合并感染是同时发生的多种感染（病毒/细菌/酵母）。病毒大流行期间，合并感染、继发感染或“重复感染”很常见。1918年西班牙流感大流行导致约5000万人死于细菌合并感染，其中许多人是由于细菌重复感染导致继发性肺炎。即使在抗生素时代，在1957年H2N2和1968年H3N2大流行中，超过一半的严重感染患者出现细菌并发症。而在2009年H1N1流感大流行期间，高达34%的死亡是细菌合并感染造成的。这些并发症在临床记录中常常被忽视。

因此，我们需要更好地了解病毒感染后继发细菌性肺炎的发病机制，以便在治疗这种破坏性并发症方面取得进展。

病毒后细菌感染的潜在机制很复杂，包括由病毒、细菌和宿主免疫系统之间的相互作用介导的多因素过程。过去十几年的研究表明，呼吸道病毒常常通过补充机会性细菌病原体的生长而促进继发性细菌感染。病毒感染从组织学和功能上损害呼吸道。

细胞损失、杯状细胞增生、粘液分泌改变、纤毛跳动频率降低、粘液纤毛清除功能不协调以及氧交换减少是病毒感染的特征。这些影响与不同的分子机制有关，通过这些机制，病毒在呼吸道中发生易感性，从而促进细菌感染。

同时病毒感染可能用来驱动急性加重的另一种机制是诱导血管舒张或紧密连接开放因子，这可能会增加浸润率。这也增加了过敏原与气道免疫细胞接触的机会。

呼吸道是一个复杂的器官系统，分为不同的区域；上呼吸道包括鼻腔、咽和喉，而下呼吸道则由传导气道（气管和支气管）、小气道（细支气管）和呼吸区（肺泡）组成。总的来说，这个巨大的表面积蕴藏着一系列不同的微生物群落，其中细菌负荷最高的位于上呼吸道。

呼吸道微生物组的发现始于2008年的人类微生物组计划，这要归功于使用16SrRNA基因的高通量测序的发展。从那时起，各种研究证明了上呼吸道（URT）和下呼吸道（LRT）中微生物组的存在及其对肺稳态的重要性。自过去十年以来，进行了大量研究来了解病毒感染对微生物组的影响。

各种NGS研究表明，呼吸道合胞病毒（RespiratorySyncytialVirus，RSV）和流感病毒通过直接或间接过程改变呼吸道微生物组，导致生态失调。对呼吸道病毒感染的人类样本进行的研究表明，从拟杆菌门到变形菌门的转变，包括许多革兰氏阴性致病菌。

我们评估了以下假设：

i）呼吸道病毒通过改变上呼吸道（URT）的细菌群落结构来影响肺炎的病因；

ii）呼吸道病毒促进或抑制下呼吸道（LRT）的定植）由URT中的某些细菌种类引起。

通过对文献的系统回顾，发现病毒既改变了URT中的细菌群落，又促进了LRT中的细菌定植。

流感和细菌性肺炎是全世界传染病发病和死亡的主要原因。多种病毒、细菌和真菌病原体吸入肺部后可引起肺炎。几乎所有这些严重肺炎病例都用抗生素治疗，因为继发细菌感染会使下呼吸道病毒感染复杂化。因此，即使在确定仅由病毒病因引起的肺炎的病例中，病毒和细菌的细菌相互作用也可能发挥一定作用。

确定肺炎病因的挑战

即使在美国等定期进行肺炎监测的国家，大约65-85%的住院肺炎病例也没有记录微生物病原学信息。重症患者通常不被纳入监测范围，在患者临床出现时或检测之前，由于怀疑肺炎时需要快速使用抗生素治疗，致病途径上的微生物可能已被清除，并且很少对老年人进行尸检。为了最佳地确定病因，需要通过支气管肺泡灌洗直接取样，但由于易于收集、道德问题和成本，通常对血液、痰液和尿液进行致病因子检测。成人肺炎病例中仅7%–13%观察到菌血症，儿童肺炎病例中观察到菌血症为1–5%，痰液可能被URT中的细菌污染，且很难从儿童身上获取，血液和尿液抗原检测需要进一步检测验证或仅限于成人，并且仅针对少数病原体（例如肺炎链球菌和军团菌）。尽管现代分子生物学技术使得对所有存在的细菌、病毒和真菌物种进行非针对性筛查成为可能，但仍然很难区分感染、定植或污染。需要继续努力开发更准确的方法来确定肺炎的病因，从而最大限度地发挥治疗和预防作用。

本文主要探讨了常见的病毒性呼吸道感染以及其可能引起的继发性细菌感染。比较了上呼吸道和下呼吸道微生物组的组成差异，并分析了病毒感染后细菌性肺炎发生的潜在机制。接下来着重讨论了肠道微生物组与呼吸道感染之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响宿主的健康和疾病进程。通过这些分析，本文旨在为预防和干预病毒感染后的继发细菌感染提供重要的见解和警示。

病毒感染是一个常见的问题，尤其是在年轻人和老年人中。呼吸道是微生物暴露的主要门户，病毒感染可导致无症状、轻度和自限性或严重且有时致命的感染。尽管已经确定病毒特异性特性（例如寿命和复制动力学）会影响临床表现，但人们不太清楚为什么在感染同一病毒株的人群中可能会出现不同的感染结果。新出现的证据表明肺部和胃肠道微生物组的组成存在人际差异，特别是乳酸菌的成员属，作为定义呼吸道病毒感染结果的关键组成部分。

甲流病毒变异与疫苗挑战

甲型流感病毒(IAV)是一种由负义片段化RNA病毒引起的人类和动物高度传染性上呼吸道(URT)疾病。它被认为是一个主要的公共卫生问题，每年都会造成严重的疾病和经济负担。

注：负义片段化RNA病毒是指RNA病毒的基因组由负义片段组成。在这种病毒中，基因组的信息被存储在负义链上，而不是通常的正义链。负义链的信息需要通过反向转录过程转化为正义链，以便进行蛋白质合成。

频繁的核苷酸替换会导致甲流病毒颗粒表面的血凝素和神经氨酸酶糖蛋白发生变化（也称为抗原漂移），从而需要持续更新疫苗。在疫苗设计和病毒突变之间的这种进化“军备竞赛”下，平均每年导致3-500万例重症病例和高达291,000~646,000人死亡。

甲型H1N1流感病毒的传播

分段甲流病毒基因组的模块化结构允许与其他不同的甲流病毒进行遗传重配（抗原转移），从而导致能够引起大规模流行病或大流行的新型病毒的零星出现。过去，新的甲流病毒在未接触过的人群中传播曾引起过大流行，导致严重的发病率和死亡率，其中最引人注目的是1918年和1919年，当时的西班牙流感导致全球约20至5000万人死亡。

上呼吸道合并感染

对1918年大流行病尸检标本的回顾性分析揭示了由上呼吸道细菌引起的继发性重复感染的流行。然而，细菌合并感染在疾病预后中的作用不仅限于流行病；季节性流感流行期间细菌和病毒的双重感染通常会导致住院人数、重症和死亡人数增加。

微生物组与甲流病毒感染

尽管非患病个体的微生物组相对稳定，但甲流病毒感染已被证明会增加上呼吸道中存在的细菌类群的多样性。具体而言，甲流病毒可导致葡萄球菌属和拟杆菌属以及嗜血杆菌属、梭杆菌属和其他类群的相对丰度发生变化。

在急性或慢性疾病期间，由于局部上皮细胞的变化而导致微生物群的暂时紊乱也是感染的诱发因素。上呼吸道微生物群也可能在调节甲流病毒感染期间诱导的炎症反应中发挥有益作用。

此外，肠道微生物组组成在甲流病毒感染后可正向调节Toll样受体7信号通路。不过，甲流病毒复制和诱导先天免疫反应对人类或动物上呼吸道微生物组组成的影响，仍有待在社区范围内进行深入阐明和分析。

人类URT病毒感染期间假单胞菌大量繁殖

对感染者和健康患者菌群分析结果发现，在感染者队列中最常见的类群是γ变形菌，而在健康患者队列中最常见的类群是放线菌。除此之外，所有其他的分类单元都被归类到一个名为“其他”的附加分类单元中。在流感感染个体的所有样本中，假单胞菌是最丰富的分类群。系统发育推断将该分类单元可靠地定位为假单胞菌属，但无法进一步确定到物种水平。

未感染IAV（左）和感染IAV（右）的人类受试者的综合分类分类

每列都是一个特定样本。该图总结了>5%的样本中存在的分类群在类水平上的相对分类丰度（参见下面的图例），按每个队列中最丰富的分类群按降序排序。γ变形菌（假单胞菌，橙色）在感染患者中普遍存在（右），而放线菌在健康患者中最为丰富。

b在感染患者中观察到的γ变形菌目（左）和科（右）水平细分。

流感后细菌性肺炎的严重程度

在美国2003-2004年流感季节的一项全国调查中，传染病专家观察到成人和儿童患者细菌并发症的发生率分别为1.6%和2%，我国的这个调查数据没有查到，应该也差不多。

——死亡人数

1918-1919年流感大流行中的大多数死亡可能直接由常见上呼吸道细菌引起的继发性肺炎造成。肺组织样本表明，估计的20-6000万人死亡中，大部分是由于细菌重复感染，而不是病毒的直接影响。

——住院情况

在季节性流行期间，流感细菌合并感染与住院人数增加有关。入住ICU的四分之一的严重甲型流感感染患者出现细菌或病毒合并感染。系统回顾和荟萃分析显示，细菌合并感染的频率变化很大，范围从2%到65%。

最常见的共感染细菌是：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌

这两种细菌分别占35%（95%CI，14-56%）和28%（95%CI，16-40％）。其他多种病原体，例如肺炎嗜血杆菌或肺炎克雷伯菌，引起了其余的感染。

细菌合并感染可能预测严重程度，并且是院内死亡的独立危险因素。此外，金黄色葡萄球菌和流感的混合感染经常导致致命的协同作用。

呼吸道合胞病毒（RespiratorySyncytialVirus，RSV）是1岁以下儿童细支气管炎的最常见原因。RSV还导致老年人和免疫功能低下的成年人发生急性下呼吸道感染。该疾病通常与同时或继发的细菌感染有关。

RSV和细菌的共同感染

对医院内RSV感染患者进行的多项研究显示，RSV感染患者与下呼吸道细菌合并感染有关，17.5%至44%的患者RSV和细菌合并感染均呈阳性。

SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒，属于β冠状病毒属。它通过飞沫传播和接触传播，感染人类的呼吸道，引起了全球范围内的疫情。

截至发现3年内，SARS-CoV-2已迅速成为全球主要病原体，COVID-19大流行影响了全球超过2亿人，并导致超过超过400万人死亡。

因新冠入院的患者细菌合并感染的频率较低

最近一项大型多中心前瞻性队列研究表明，在英国第一波大流行期间，经微生物学证实的细菌感染（主要是继发性感染）在因COVID-19入院的患者中很少见（低于2.3%）。这一结果与之前的几项观察性研究和荟萃分析一致，这些研究和荟萃分析报告了因COVID-19入院的患者细菌合并感染的频率较低。

细菌合并感染在重症患者中更为常见

最近，对3338名COVID-19患者进行了荟萃分析，以评估细菌合并感染。3.5%的患者出现这种现象（95%CI0.4-6.7%），但14.3%的患者也观察到继发细菌感染（95%CI9.6-18.9%）。

一般来说，出现细菌感染的COVID-19患者比例为6.9%（95%CI4.3-9.5%）。然而，细菌合并感染在重症患者中更为常见（8.1%，95%CI2.3-13.8%）。

在一般住院患者中观察到细菌合并感染的频率较低，可能不需要抗菌治疗。其他荟萃分析研究中也观察到类似的结果。

与单纯感染患者相比，社区获得性混合感染和医院获得性重复感染的COVID-19患者的预后最差。

常见的共感染细菌

主要检出肺炎链球菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌，尤其是危重患者。

相比之下，其他研究声称重症COVID-19患者中存在细菌（和真菌）混合感染，包括鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。

所有临床数据都表明，SARS-CoV-2感染者的细菌或真菌合并感染率低于流感病毒感染者。当然这也可能是由于漏报问题、抗生素的广泛使用或限制几种呼吸道病原体传播的控制措施的实施造成的。迄今为止，对COVID-19患者合并感染的重要性及其对发病机制的影响仍知之甚少。

继发性细菌感染及其在病毒感染期间的免疫反应列表

MannaSetal.,JInfectPublicHealth.2020,1397-1404.

吸道微生物组的多样性与健康关联

上呼吸道栖息着丰富而复杂的微生物组，以健康个体的口腔共生类群为主。

相比之下，健康个体的下呼吸道微生物组（声带下方）的生物量通常相当低，其定义是通过上呼吸道微抽吸输入的竞争动态，以及通过粘液纤毛活动和先天免疫功能清除的竞争动态，可能存在一些有限的局部微生物复制。

因此，上呼吸道微生物组的变化不仅会影响局部微生物组与宿主的相互作用，还会影响下呼吸道的微生物组与宿主的相互作用。

微生物组变化与疾病状态的联系

在各种疾病状态下，通过增加进入下呼吸道、清除缺陷或下呼吸道微生物生长增加，维持低微生物量肺微生物组的平衡可能被破坏。

上呼吸道微生物群在晚期肺病、HIV感染、血管炎和流感等情况下以及吸烟等暴露条件下会发生改变。

下呼吸道（肺）微生物组不仅在化脓性肺部疾病（如囊性纤维化和肺炎）中发生改变，而且在通常不被认为是微生物引起的肺部疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化，以及机械暴露等肺部疾病中也发生改变。

微生物组与病毒感染的关系

上呼吸道微生物组的变化与病毒感染的易感性有关，特别是在流感暴露个体中，并且与RSV感染的疾病严重程度有关。例如，一项家庭传播研究发现链球菌属的丰度增加。病毒感染也可以改变细菌微生物组，从而导致潜在的双向相互作用。因此，人们对气道微生物组在COVID-19中的潜在作用的研究产生了浓厚的兴趣。

呼吸道微生物组对免疫系统的影响

在健康方面，肺部免疫张力受到通过上呼吸道微抽吸获得的生理微生物群的调节，气道生态失调与炎症增加有关，例如哮喘或接触香烟烟雾。

成人上呼吸道的主要细菌属和微生物组种类

doi:10.3390/biology9100318

在COVID-19中，已观察到免疫抑制和失控的炎症，并可能导致更严重的疾病，而保护性免疫涉及诱导体液和细胞介导的反应。感染可诱导多种促炎细胞因子，如IL-1B、IL-6、TNF、IL1RA、CXCL10/IP10、MIP-1α和CCL2。几种SARSCoV-2蛋白能够通过延迟I型干扰素反应来抑制抗病毒免疫。

上面讲过上呼吸道和下呼吸道具有相似的微生物群落组成，尽管前者在健康宿主中的微生物密度要高得多。已知有几个因素会影响气道微生物组的组成，包括感染史、年龄、遗传和结构性肺疾病。

上呼吸道是一个相互连接的系统，由前鼻孔、鼻腔、鼻咽、鼻窦、咽鼓管、中耳腔、口腔、口咽和喉组成，每个系统都作为独特的生态位，拥有自己的微生物群落。

口咽部含有厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门的成员，包括链球菌、奈瑟菌、嗜血杆菌和毛螺旋菌属。皮肤和口腔谱系以鼻咽为代表，例如链球菌、葡萄球菌、棒状杆菌和普雷沃菌。

包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌在内的有限数量的病原体是URT的共生细菌。

呼吸道微生物组的分布与动态

在健康个体中，LRT中的微生物群落丰富度（即细菌类群总数）低于URT中的微生物群落丰富度（即细菌类群总数）。

与正常健康的肺部是无菌环境相反，可以使用测序技术来识别独特且有些动态的肺部微生物组，微抽吸是微生物从URT迁移到LRT的主要途径。

健康/慢性气道疾病中肺部微生物组的特征

健康肺部的主要门是拟杆菌门和厚壁菌门，其中主要包括普雷沃氏菌、韦荣球菌和链球菌。患有慢性气道疾病（例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病）的个体肺部细菌数量增加，并且某些物种的相对丰度存在差异。

微生物群落与呼吸道感染

由于内在或外在因素导致的气道清除受损导致可以利用这种生长机会的细菌种类的增殖。URT的细菌定植通常被认为是侵袭性细菌感染发展的第一步，包括呼吸道病毒感染后的继发性细菌感染。下面将更详细地讨论细菌丰度、物种多样性以及影响后续感染免疫反应的因素。

呼吸道合并感染和重复感染涉及多种机制。长期以来，病毒感染对上皮屏障的影响被认为是细菌二重感染的主要原因。最近，多项研究表明，抗病毒免疫反应也在混合感染中发挥作用。

病毒对继发细菌感染的易感性机制

doi:10.1016/j.jiph.2020.07.003

病毒感染可破坏上皮完整性，导致紧密连接和细胞骨架功能障碍

上皮细胞在防止吸入病原体和颗粒物的入侵方面具有至关重要的作用。上皮细胞通过紧密连接组装成假复层结构，为病原体创造了不可渗透的屏障。SARS-CoV-2感染后，在气液界面培养的人原代上皮细胞（HAE）中观察到跨上皮阻力急剧下降和细胞形态改变，表明上皮完整性被破坏。

呼吸道病毒引起的上皮损伤是导致继发感染的原因之一

原发性流感或RSV感染会引起上皮损伤，导致动物模型对金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的易感性更高。

病毒感染→粘液分泌增加和纤毛损伤→破坏粘液纤毛清除机制

病毒引起的气道功能改变也是呼吸道合并感染的原因。上皮可以通过粘液纤毛清除来阻止感染，粘液纤毛清除重新组合了两种基本机制：

粘液纤毛清除机制受损→气道阻塞→为继发性感染创造条件

RSV和流感病毒增强病原体粘附

原发性病毒感染也会增加呼吸道中的细菌粘附。RSV感染通过G糖蛋白与细菌成分的直接结合，增加肺炎链球菌对上皮细胞的粘附和毒力。

G糖蛋白在感染后锚定在细胞膜上并充当细菌受体。转录组学研究表明，RSV增加了RSV感染细胞表面的粘附分子，例如CD47，导致肺炎链球菌粘附增加。

病毒蛋白质作为细菌受体

流感病毒还通过增加受感染细胞膜上的纤维蛋白原、糖蛋白修饰和唾液酸，来增强各种模型中金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的粘附。血小板激活因子受体(PAF-R)也与细菌相互作用，促进重复感染。流感糖蛋白血凝素和神经氨酸酶也促进细菌粘附，充当或暴露细菌受体。

冠状病毒与特定细菌的重复感染

另一种人类冠状病毒(HCoV-NL63)增强了LLC-MK2和HAE细胞中肺炎链球菌的重复感染，但对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或铜绿假单胞菌等其他细菌没有增强作用。

重复感染加剧病理严重程度

流感和肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌重复感染的各种小鼠模型在流感感染后7天接种细菌时表现出致命的协同作用，这表明重复感染在病毒感染后期的修复过程中增强了病理严重程度。

病毒感染干扰细胞修复机制

观察到修复细胞反应受损，尤其是巨噬细胞和上皮细胞的修复细胞反应受损，细胞再生减少和稳态信号通路改变。RSV可以通过增加MMP或生长因子的产生来干扰修复机制，从而导致纤维化加剧。

感染流感的Ifnlr1/小鼠在重复感染肺炎链球菌后具有更好的存活率，这表明病毒感染后诱导的IFN-λ延迟了上皮修复并导致继发性细菌感染。

共同感染的生理机制总结如下：

原发性病毒感染对上皮完整性和功能的影响（上皮损伤、修复延迟）有助于为继发性细菌感染的建立创造有利的环境。

呼吸道病毒通过URT进入人体，其一种可能的机制是改变上呼吸道的微生物组成，促进病原体的生长，并促进大量细菌随后进入。

横断面研究

病毒感染与细菌定植的互作

考虑到病毒对增强细菌对上皮细胞粘附的影响，对人类受试者以及动物模型的多项研究表明，病毒感染与潜在致病菌的定植增加有关，这也许并不奇怪。

使用qPCR检测感染或未感染甲型流感的成年患者中的特定细菌进行的比较分析显示，感染患者中分别有12%、24%和32%存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，而5%的感染患者中共同存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。在体外实验模型中，病毒感染会增加URT中各种细菌的定植率，包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。

在调整年龄和性别后，较高的肺炎球菌定植密度与呼吸道病毒合并感染和侵袭性肺炎球菌肺炎有关。

另一项比较患有和不患有肺炎的鼻咽细菌的病例对照研究也发现，鼻咽部肺炎链球菌（而非流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）的负荷与病毒合并感染和肺炎之间存在关联。

病毒感染可能会增强细菌的传播

在一项对小鼠定植肺炎链球菌并在3天后感染甲型流感病毒的研究中，只有当所有小鼠都感染流感并被流感中和抗体阻断时，才会发生肺炎链球菌传播。然而，虽然特定细菌可能在病毒感染期间获得竞争优势，但这并不普遍适用于所有细菌类群。最近一项针对患有和未患有呼吸道病毒感染的受试者的研究表明，与未感染的对照组相比，病毒感染受试者鼻咽样本中的总体细菌丰度较低。

急性病毒感染和细菌定植之间的关系是双向的

细菌携带或其配体可以增加或降低病毒感染率，从而对随后的宿主对病毒感染的免疫反应产生积极或消极的影响。接触肺炎链球菌可以增强呼吸道中的病毒复制。

与没有定植的患者相比，携带肺炎链球菌的患者更有可能经历随后的急性呼吸道疾病发作。此外，气道中存在的细菌可以调节宿主针对病毒感染的反应。

鼻咽共生体的存在，可以保护小鼠免受RSV诱导的气道高反应性

感染RSV的小鼠在接受抗生素介导的鼻咽部草绿色链球菌清除后，表现出炎症淋巴细胞数量和气道高反应性增加，以及调节性T细胞数量和转化生长因子-β产生的减少。

特定细菌定植对免疫应答的影响

其他研究表明，金黄色葡萄球菌在上呼吸道的定植可通过将2型CC趋化因子受体+分化簇(CD)11b+单核细胞子集募集到肺部并诱导M2，从而显著降低小鼠中流感引起的急性肺损伤和死亡率。

病毒感染对微生物组多样性的影响不一致，受多因素影响

随着新一代16SrRNA测序的出现，基于微生物组的研究试图辨别病毒感染期间每个解剖生态位的细菌群落的整体变化模式，例如多样性的变化。多样性可以使用各种指数来评估，例如微生物组的独特物种总数（即丰富度）或考虑群落成员的丰富度和相对丰度均匀度的其他衡量标准（例如香农指数）。

多样性与严重程度有关

法国对因流感入院的儿童进行的一项研究表明，随着流感严重程度的增加，鼻咽微生物群的多样性也随之增加。

多样性与病毒感染的类型有关

我国最近一项针对H7N9禽流感患者的研究表明，与健康对照相比，H7N9感染患者的口咽微生物组多样性显着增加，特别是继发细菌性肺炎的H7N9患者。

相反，法国的一项鼻咽样本研究和韩国的一项急性呼吸道病毒感染患者口咽样本研究均显示，与健康对照相比，病毒感染期间多样性指数有所下降。

因此，与多样性降低被认为对宿主有害的其他疾病不同，病毒感染对多样性本身的影响是可变的，目前不被认为是并发症风险的良好指标，包括继发性细菌性肺炎。

微生物组测序研究还使研究人员能够同时识别多个细菌类群之间的丰度变化，而不仅仅是可以单独培养的细菌类群。这使得研究人员能够确定哪些细菌群在病毒感染期间一致变化，哪些细菌群相互竞争。

各种病毒感染中，微生物群的变化

法国最近一项基于宏基因组学的研究报告称，与健康对照相比，确诊呼吸道病毒感染受试者的鼻咽样本中金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌富集。

对感染和未感染2009年甲型H1N1流感大流行病毒感染的肺炎患者的口咽微生物组进行的检查显示，厚壁菌门（包括葡萄球菌和链球菌）和变形菌（主要是杏仁假单胞菌、荧光假单胞菌、假单胞菌UK4、鲍曼不动杆菌）——在流感患者中显着富集。

另一项针对2009年大流行H1N1流感感染患者的研究表明，尽管未包括正常对照，但携带大流行H1N1流感的患者上呼吸道（鼻和鼻咽样本）的主要门是放线菌门、厚壁菌门和变形菌门；然而，作者认为流感与变形菌的扩张有关，而变形菌在健康宿主中的数量通常较少。这些发现得到了另一组的支持，他们发现莫拉氏菌和肠杆菌属（被归类为变形菌门）是从大流行性H1N1流感患者的鼻咽样本中获得的最具代表性的细菌。然而，这些研究表明，受试者之间存在相当大的变异性，强调需要进行纵向研究来破译病毒感染后的变化。

一项针对患有急性RSV或HRV呼吸道感染的婴儿进行的基于16srRNA测序的研究报告称，患有RSV的婴儿的葡萄球菌丰度显著更高。

通过不依赖于培养物的焦磷酸测序对57名健康无症状个体和59名流感病毒、副流感、hRV、RSV、冠状病毒、腺病毒或偏肺病毒患者的URT细菌含量进行分析，揭示了六种不同的细菌谱，即链球菌+普雷沃氏菌+韦荣氏菌、链球菌+嗜血杆菌+奈瑟菌、链球菌、莫拉氏菌、嗜血杆菌和克雷伯氏菌。然而，这些特征与病毒类型无关，但与受试者的年龄有关。

病毒后细菌性肺炎成因复杂，需深入研究

鉴于许多人类研究本质上是横断面的，目前尚不清楚病毒后细菌性肺炎是否可能是病毒感染增强细菌定植或获得、定植细菌影响宿主对呼吸道病毒感染的易感性或两者结合的结果。另一个复杂的因素，特别是在病毒感染期间检查微生物组的横断面研究中，是组群控制不佳，而且考虑到可能影响呼吸道微生物组的变量数量（例如年龄、性别、口腔卫生和挖鼻孔习惯、基于医疗保健的就业状况、吸烟状况、药物使用、接触幼儿等。

纵向研究

在健康儿童中，鼻咽部微生物群的主要门是变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和梭杆菌门，其中莫拉菌、嗜血杆菌、链球菌、黄杆菌、多洛西颗粒菌、棒状杆菌和奈瑟菌为主要属。

不同季节鼻咽微生物组变化的研究不一致

不同季节观察到鼻咽微生物组多样性的变化，秋季冬季以变形菌门和梭杆菌门为主，春季以拟杆菌门和厚壁菌门为主；这些差异与最近的抗生素和病毒合并感染无关。

然而，对40名哮喘儿童和青少年相隔5.5-6.5个月收集的两次鼻咽冲洗液进行的另一项分析表明，不同季节鼻咽微生物组多样性没有显着差异，尽管嗜血杆菌、莫拉氏菌、葡萄球菌和棒状杆菌的平均相对丰度在夏季和秋季样本之间以及不同年龄组之间存在显著差异。

最常检测到的病原体是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、卡他莫拉菌和冠状病毒。相比之下，在夏季测试的100名受试者中，37名受试者至少携带一种细菌（主要是MRSA和肺炎克雷伯菌），四名受试者检测出一种病毒呈阳性。

另一项对31个有小孩的家庭进行纵向鼻拭子采样的研究表明，鼻病毒感染与社区中肺炎链球菌感染的增加以及肺炎链球菌在家庭内传播的增加有关。

与URT微生物组的研究相比，由于难以从肺部获取未污染的样本，因此对病毒感染后的LRT微生物组的研究相对较少。方便的样本（例如痰液）会受到口腔污染，但支气管镜样本是侵入性的，并且定期获取的成本很高。

此外，目前还不清楚，除了慢性肺病（例如慢性阻塞性肺病）患者之外，肺部微生物负荷是否足以对免疫反应和病毒感染期间继发细菌感染的风险产生强大影响。

来自流感感染小鼠模型的数据似乎表明，流感感染对肺部微生物组的细菌计数、多样性和组成仅产生适度的影响。

在hRV感染后患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的受试者中，但在健康个体中则不然，基线时细菌负荷和细菌生长有所增加，特别是流感嗜血杆菌。

研究人员观察到，细菌的生长似乎源于现有的群落。将肺炎链球菌鼻内接种到预先感染流感病毒的小鼠体内，首先在鼻子中定植，几天后气管和肺部出现化脓性炎症。然而，在未感染的动物中没有观察到这种效应。这表明，在流感病毒感染者中，肺炎球菌感染可能从URT顺序发展到LRT。因此，一些流感感染者的肺部微生物组可能会因URT微生物群落的变化而发生变化。

微生物间相互作用

细菌中已经进化出竞争优势的机制，使它们能够在原本恶劣的宿主环境中生存。然而，种间竞争也可以通过捕获稀缺资源（例如铁）的能力或有针对性地杀死其他细菌（例如细菌素）来维持微生物群落的稳态，从而防止一种微生物主宰群落。

了解这些相互作用可能会为旨在减少流感流行或大流行期间致病菌定植的治疗干预措施创造新途径。

一组已被检查其在抑制金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌鼻腔携带中的作用的共生菌是棒状杆菌属。日本的一项早期研究报告了将棒状杆菌菌株引入金黄色葡萄球菌持续携带者的健康成年医院工作人员的鼻孔中的效果，并成功根除71%的受试者，该机制似乎不依赖于细菌素。

相比之下，表皮葡萄球菌植入没有效果。所使用的表皮葡萄球菌菌株是否表达丝氨酸蛋白酶Esp（其抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成和鼻定植）尚不清楚。

另一个小组的后续研究报告称，假白喉念珠菌抑制金黄色葡萄球菌生长，而Corynebacteriumaccolens和金黄色葡萄球菌似乎相互支持彼此的生长。相反，其他研究人员观察到棒状杆菌属。

在未鼻腔定植肺炎球菌的儿童中富集，并证明C.accolens通过表达脂肪酶来抑制体外肺炎链球菌生长，该脂肪酶从皮肤表面三酰甘油释放游离脂肪酸，从而抑制肺炎球菌生长。

因此，对共生体之间种间竞争的鉴定和机制了解，可能会带来新的见解，即病毒感染如何为致病生物赋予竞争优势，以及如何利用共生体采用的自然策略来恢复宿主微生物生态位的稳态。

有趣的是，最近的一项临床前研究使用RSV和肺炎链球菌双重感染的鼠模型，通过假白喉梭菌菌株进行鼻引发，以增强宿主对病毒感染的防御，从而增强对继发细菌攻击的清除并减少肺损伤。

感染病毒后的继发感染

在人体的生态位中，肠道微生物群落是研究最深入的，迄今为止已发表超过20,000篇论文。虽然病毒组和真菌组也在分析中，但大部分文献都集中在微生物组的细菌成分上，因此我们对肠道微生物组与宿主免疫和慢性疾病发病机制之间关系的大部分理解来自主要来自细菌群落的研究。

这里主要介绍肠道微生物组如何维持健康的宿主免疫环境的几个重要方面。

肠道微生物代谢产物与免疫

首先，肠道共生体产生的细菌代谢产物有助于维持完整的上皮完整性、调节性T细胞发育和相对抗炎的免疫状态。

特别是，短链脂肪酸（SCFA），例如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是大肠细菌发酵膳食纤维和碳水化合物的产物。短链脂肪酸可以：

同时，微生物代谢物对于促进肠道针对病原体的免疫反应至关重要，包括诱导IL-18和防御素的分泌。因此，微生物组代谢产物对于粘膜屏障完整性和免疫稳态的适当调节至关重要。

此外，细菌群落的特定成员可以促进免疫系统的正常成熟和发育。虽然这仍然是一个正在深入研究的领域，但一个值得注意的例子是发现分段丝状细菌是肠粘膜IgA产生和Th17细胞诱导的关键促进剂。

肠道微生物失衡与慢性疾病

菌群失调或微生物群组成的不平衡与多种慢病有关，其中许多疾病以慢性炎症或代谢异常为特征，包括炎症性肠病、心血管疾病、糖尿病等。因此，培养平衡的肠道微生物群多样性和组成对于促进健康和免疫稳态至关重要。

肠道微环境影响微生物动态变化

在健康期间，微生物群的组成受到每个解剖生态位特有的许多选择压力的控制，包括温度、营养可用性、pH、氧张力和局部免疫环境。由疾病、抗生素使用或饮食变化（例如饥饿）引起的肠道微环境的短期扰动可以改变肠道微生物群，并随后导致免疫反应的短暂改变。

因此，研究流感和其他呼吸道病毒是否改变胃肠道微生物组可能对病毒介导的抗菌免疫反应抑制具有机制意义。

肠道微生物群在免疫方面的这种有益作用不仅限于肠道区室，还延伸到全身区室和远处器官，例如肺部。

缺乏微生物群（即无菌）或口服抗生素（广谱或靶向抗生素，如新霉素、甲硝唑或万古霉素）治疗的小鼠对全身和呼吸道感染的反应受损。

在由例如甲型流感病毒(IAV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性呼吸道感染的情况下，抗生素治疗对肠道微生物群生态的严重扰乱削弱了宿主的先天防御和适应性防御。

肠道微生物群对肺部产生I型干扰素的影响

众所周知，这些干扰素可控制病毒感染，包括SARS-CoV-2，COVID-19的病原体。在这种情况下，脱氨基酪氨酸（源自类黄酮和氨基酸代谢）和短链脂肪酸等微生物代谢产物至关重要。

例如，研究表明，由专性梭状芽孢杆菌（Clostridiumorbiscindens、对甲硝唑和万古霉素敏感）能够消化植物中黄酮类化合物，产生的脱氨基酪氨酸可以扩散到血液中，到达肺部并启动（先天）免疫系统，帮助身体抵抗流感病毒的感染。

脱氨基酪氨酸促进肺部IFN刺激基因的合成，而肺吞噬细胞在此机制中至关重要。在这种情况下，脱氨基酪氨酸通过IFN-α/β受体和信号转导器和转录激活剂增强I型IFN信号传导。例如，研究表明乙酸盐可以扩散到血液中，并激活基质细胞表达的GPR43。这种激活途径改善了I型干扰素反应并增加了干扰素刺激的基因表达。GPR43促进I型IFN介导的流感感染保护作用的机制需要阐明。

除了微生物代谢物外，源自完整肠道微生物群的微生物膜成分（包括TLR配体）也在宿主防御病毒性呼吸道感染中发挥着关键作用。

事实上，局部和远端接种Poly(I:C)（TLR3激动剂）或肽聚糖（TLR2激动剂）可以挽救抗生素治疗小鼠的免疫损伤。

值得注意的是，除了肠道微生物群发出的这些远端信号外，来自上呼吸道的局部微生物也调节下呼吸道免疫力，并在肺部防御病毒感染方面发挥作用。这些机制在很多研究中得到证实。

↑抗生素改变肠道菌群可能增加严重程度

肠道微生物群不仅影响先天免疫反应，还可以增强CD8+T细胞效应器功能，这一过程也参与病毒（流感）清除。如上所述，用抗生素改变肠道微生物群会增加病毒性呼吸道感染（例如流感）的严重程度。

↓高纤维饮食刺激肠道菌群可能减轻严重程度

用高纤维饮食刺激微生物组会产生相反的效果。就流感而言，高纤维（可发酵菊粉）饮食通过两种不同的途径提供保护。膳食纤维的发酵导致骨髓造血功能改变，导致IAV感染小鼠肺中替代激活的巨噬细胞积聚。这些巨噬细胞产生较少的趋化因子（CXC基序）配体1，从而减少早期中性粒细胞浸润到气道中。

该途径极大地减少了过度的肺部炎症和损伤。该饮食还促进CD8+T细胞代谢，增强CD8+T细胞的效应功能，有效增强病毒清除。

保护作用需要GPR41（也称为游离脂肪酸受体3），口服SCFA（丁酸盐）足以提供保护。在RSV感染期间也观察到了类似的保护作用。高纤维（可发酵果胶）饮食通过调节肺上皮细胞中的I型干扰素反应和增加肺部干扰素刺激基因的表达来防止RSV感染。保护作用需要GPR43，口服乙酸盐足以提供保护。

肠道微生物群在病毒性呼吸道感染中的作用

SencioV,etal.2021,14:296-304.

健康肠道微生物群释放的因子可以帮助肺部抵御病毒性呼吸道感染。相反，抗生素治疗会扰乱肠道内的生态平衡并改变肺部的防御能力。衰老和合并症也与肠道微生物群功能的改变和呼吸道感染的易感性增加有关。

因此，在稳定状态下，肠道微生物群中的常驻细菌可以自然地远程支持肺部对抗病毒性呼吸道感染。

研究表明，除了饮食模式，呼吸道病毒感染及其他压力因素也会影响肠道微生物群的组成。流感和RSV肺部感染的动物模型显示，即使肠道中没有检测到呼吸道病毒，肠道微生物组也会受到感染的显著影响。

流感病毒和肠道菌群

流感感染可导致轻度至重度肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)（临床上定义为急性呼吸衰竭）和多器官功能障碍。尽管肠道内明显没有病毒，但一些患者仍然出现类似胃肠炎的症状，如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。这表明肺-肠轴在流感感染期间可能很重要。

根据可操作分类单位数量评估，细菌负荷和α多样性并未受到甲流病毒感染的强烈影响。在门水平上，观察到的变化很少。

H1N1亚型IAV感染导致拟杆菌门/厚壁菌门比率下降。

H3N2和H1N1亚型感染期间，还观察到疣微菌（主要由阿克曼氏菌属组成）增加。这些细菌会降解肠道粘液层，瘤胃球菌也是如此（这可能与感染期间粘液增加有关），其数量在IAV感染期间也会增加。IAV感染后还观察到放线菌减少（主要是由于双歧杆菌科属减少）。

简而言之，大多数研究发现γ变形菌（潜在致病性大肠杆菌）增加，少数情况下发现芽孢杆菌类减少。微生物群分析还强调了厚壁菌门内部的变化。综上所述，感染过程中下列菌群数量相对较多：

总体而言，来自流感小鼠模型的数据表明，感染促进了潜在有害细菌种类的出现，例如γ变形菌门和粘液降解细菌的成员。相反，感染似乎会抑制促进健康的细菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌）的生长。

此外，小鼠体内IAV感染与分节丝状细菌（梭菌科）比例下降有关。这种细菌与肠上皮细胞密切相互作用，对于宿主抵抗啮齿类柠檬酸杆菌等肠道病原体具有重要作用。

流感感染→SFB及乳杆菌减少→肠道损伤

在流感感染的小鼠模型中，研究人员发现，虽然肠道内的细菌总数没有减少，但分段丝状菌（SFB）和乳杆菌/乳球菌的数量减少，同时肠杆菌科细菌增加。有趣的是，虽然SFB之前已被证明可以诱导Th17细胞，但感染流感的小鼠小肠和结肠中的IL-17A水平和Th17细胞数量增加，这似乎导致肠道损伤。

在这项研究中，流感感染前的抗生素治疗减轻了肠道损伤的程度，但没有改善肺部损伤，这表明肠道菌群失调导致局部炎症，而不是全身炎症。

活病毒感染→变形菌增加→结肠炎易感性增加

注射减毒流感活疫苗（LAIV），表明这些变化需要活病毒感染。变形菌的增加似乎是由I型干扰素(IFN)介导的，它不仅耗尽了厌氧菌，而且还增加了继发性沙门氏菌结肠炎的易感性。然而，热量限制也会导致变形菌门的相对丰度增加，以及拟杆菌门与厚壁菌门的比例增加，这增加了流感期间口服摄入量减少可能导致微生物组变化的可能性。

全身炎症信号介导肠道微生物变化

还表明，流感感染通过招募到肠道的肺源性T细胞产生的II型干扰素来改变肠道微生物群组成。因此，肠道微生物组的变化似乎不是由直接病毒效应引起的，而是由从肺部传播并触发肠道局部炎症反应的全身炎症信号引起的。

肠道微生物群可以调节肺部免疫活性

肠道微生物群可以调节肺部免疫活性的双向假设：脂多糖(LPS)能够与肠粘膜上存在的TLR结合，从而激活树突状细胞，从而有利于各种T细胞的激活（T-reg、T-h17、Th-1、CD4）；随后，获得角受体（CCR6、CCR9、CCR4、a4b7）并通过循环淋巴流迁移至肺部（CCR4/6Treg、CCR4/6Th17、CCR4/6Th1、CCR4/6CD4+）。它还激活（IL-18、INF-y、TNF-a、TGF-b、IL-4、IL-1），这些细胞将进入循环（INF-y、TNF-a、IL-6）。

核因子kappa-轻链增强子(NFkB)激活IL-6、IL-10以及IgA和IgG浆细胞B细胞的产生以及IgG向肺部的迁移。在肺部，CCL17、CCL20增加，并且存在CCR4/6、CD4+、CCR4/6和Th17。

细菌代谢物（例如，短链脂肪酸）通过血流迁移至肺部，导致模式识别受体（PRR）下调，从而减少炎症细胞因子（IL-1、IL-12、IL-18)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFNγ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

反过来，在疾病发生时，肺部会将炎症介质和淋巴细胞输送到肠道。

关于MAIT细胞在粘膜免疫中的关键作用，在病毒呼吸道感染期间改变MAIT细胞配体的合成可能对疾病结果产生重要影响，这一假设需要进行研究。

呼吸道合胞病毒和肠道菌群

在小鼠模型中，RSV导致感染后第7天肠道微生物群多样性（但不是丰度和α多样性）发生显着改变，拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。

拟杆菌门的增加主要是由于拟杆菌科和S24-7科的增加，而厚壁菌门丰度的减少与毛螺菌科和乳杆菌科的减弱有关。RSV感染对肠道微生物群代谢活动的影响很少被讨论。在一项研究中，RSV感染主要增加脂质代谢，包括鞘脂、多不饱和脂肪酸和SCFA戊酸酯。

冠状病毒和肠道微生物群

一项研究通过RNA鸟枪法宏基因组学测序揭示，在患有高感染率的COVID-19患者的粪便样本中存在机会性细菌病原体。

相比之下，粪便样本中SCFA和色氨酸生产者含量丰富，具有低至无SARS-CoV-2感染性的特征。有趣的是，具有高SARS-CoV-2感染性的粪便具有更高的微生物组功能，用于核苷酸从头生物合成、氨基酸生物合成和糖酵解。

急性病毒性呼吸道感染期间肠道微生物群发生变化的原因有多种：这些可能包括炎症细胞因子的释放和食物摄入量的减少。

感染病毒→食欲不振→肠道菌群紊乱

在小鼠中，感染IAV或RSV会导致体重大幅减轻，减轻幅度为初始体重的10%至20%，并在感染后5-7天达到峰值。这种体重减轻主要是由于食欲不振。

众所周知，食物和卡路里摄入量的减少会扰乱肠道微生物群。配对喂养实验的结果清楚地表明，食物摄入量的迅速下降模拟了感染期间观察到的肠道微生物群的变化，即疣微菌门、α变形菌纲和副杆菌属的丰度增加，而毛螺菌科、瘤胃球菌属和乳杆菌属的丰度减少，尽管也观察到差异（梭菌目）。

纤维摄入量减少影响结肠上皮细胞代谢

纤维摄入量的减少一致，配对喂养的小鼠SCFA浓度较低。其中，丁酸盐为结肠上皮细胞提供能量，促进上皮氧消耗，从而导致肠腔缺氧。由于食物（纤维）摄入量减少而导致短链脂肪酸的下降可能会改变上皮细胞的代谢。

炎症细胞因子对肠道菌群的影响

病毒感染期间食欲不振的主要原因之一是炎症细胞因子的过量产生，包括肿瘤坏死因子α。

RSV感染期间这种细胞因子的中和减少了体重减轻，并部分减弱了肠道微生物群的扰动。同样，在RSV感染期间消耗产生细胞因子的CD8+T细胞可减少食欲不振并逆转肠道微生物群的变化。

I型和II型干扰素是宿主抗病毒反应的重要组成部分——尤其是在流感期间。这些细胞因子强烈扰乱肠道微生物群。相对于野生型小鼠，I型IFN受体缺陷的小鼠表现出变形菌（埃希氏菌属）繁殖减少，相反，分节丝状细菌的比例升高。

同样，IAV感染期间IFN-γ的消耗恢复了分段丝状细菌（在IFN-γ活性小鼠中减少）、乳杆菌属（减少）和肠杆菌科（增强型）。因此，炎症细胞因子和食欲不振可能会导致病毒性呼吸道感染期间肠道菌群失调，至少在小鼠系统中是这样。

氧气梯度变化对肠道菌群的影响

其他机制也可能受到牵连。肠道炎症，例如由于浸润的CD4+T细胞或全身性IFN释放而引起，已知会改变上皮细胞的代谢，从而导致一组新的营养物质的积累，而居住在肠腔中的微生物则需要这些营养物质竞争。随着氧气可用性的增加，这种现象似乎可以解释从专性厌氧菌到兼性厌氧菌（例如变形菌肠杆菌科）的转变。

缺氧是呼吸道病毒感染急性期的主要临床症状，包括COVID-19患者。它还与慢性肠道损伤有关。关于氧气在肠道稳态中的作用，包括微生物群的组成和功能，由于SCFA的可用性而造成的氧气梯度破坏，可能在呼吸道病毒感染期间肠道菌群失调和胃肠道疾病中发挥作用。呼吸道病毒感染期间肠道（上皮）免疫功能缺陷（抗菌肽产生减少）也可能参与生态失调。

病毒性呼吸道感染期间的“肠肺轴”

总的来说，病毒性呼吸道感染，例如流感，会改变肺部免疫和基质（上皮）细胞的功能，从而导致继发性细菌感染。与此同时，全身炎症细胞因子、食欲不振（纤维减少）、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。

消化道可能是病毒复制和活动的场所

与IAV和RSV的情况相反，在冠状病毒感染（包括SARS-CoV-2感染）期间，在肠道中检测到病毒RNA。大约一半的COVID-19患者的粪便中含有SARS-CoV-2RNA，即使呼吸道中不再发现它。

重要的是，在COVID-19患者的粪便样本中检测到传染性病毒，表明消化道可能是病毒复制和活动的场所。

同样，最近几项使用人类小肠类器官的研究表明SARS-CoV-2在肠细胞中复制。因此，局部病毒复制可能会扰乱当地生态系统，导致肠道微生物群组成和功能发生变化。

ACE2表达下调与肠道微生态变化

病毒刺突蛋白与细胞表面受体血管紧张素转换酶II(ACE2)的结合导致后者的表达下调。关于ACE2在维持肠道微生物生态中的关键作用（通过氨基酸运输故障、色氨酸缺乏和抗菌肽产量减少），SARS-CoV期间缺乏可用的ACE2很可能-2感染在生态失调中起着至关重要的作用。

粪菌移植实验表明，从流感(H7N9)感染后幸存的小鼠中收集的肠道微生物群可以为受到IAV攻击的受体（未接触过的）小鼠提供保护。这种保护作用是否适用于其他IAV亚型和其他呼吸道病毒尚不清楚，值得未来研究。因此，呼吸道病毒感染引起的肠道微生物群组成和功能活动的改变可能会产生有益的影响。然而，如下所述，急性呼吸道病毒感染引起的菌群失调也会导致有害影响并参与感染的结果。

肠道微生物群对于维持上皮完整性和调节性T细胞的发育至关重要。这一关键作用主要取决于微生物群的代谢物。

在稳态期间，肠道发挥相对抗炎的免疫状态

肠道微生物群的扰动会导致多种肠道疾病，例如炎症性肠病、肠易激综合征、乳糜泻和结直肠癌。根据这些观察结果，研究人员调查了病毒性呼吸道感染期间观察到的肠道菌群失调对肠道稳态和功能可能产生的负面影响。

病毒性呼吸道感染对肠道的影响

如上所述，病毒性呼吸道感染，包括IAV、RSV和冠状病毒感染，可诱发胃肠炎样症状，如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。

感染IAV的小鼠出现肠道损伤，包括结肠长度缩短（炎症标志物）、小肠粘膜层消失和轻度腹泻。同时，观察到炎症细胞因子和IFN刺激基因的mRNA表达增强。

肠道屏障的破坏

肠道的一个重要特征是其屏障功能；在健康条件下，这可以防止微生物成分的过度扩散。许多疾病与屏障功能破坏有关，从而导致细菌移位、全身炎症和休克。IAV对肠道屏障特性的影响值得深入研究。就RSV而言，除了粪便中脂质运载蛋白2（肠道炎症标志物）水平升高之外，在小鼠模型中没有观察到明显结肠炎症的组织学证据。

肠道菌群改变，可能是炎症的结果，也可能是炎症的原因

人们可能会质疑，在病毒性呼吸道感染的情况下，微生物群的改变是否会引发肠道炎症，或者炎症是否会导致菌群失调。这是一个“先有鸡还是先有蛋”的情况。如上所述，炎症可能会影响肠道微生物群的组成。另一方面，失调的微生物群可能直接引发和维持肠道疾病。

事实上，IAV感染期间的抗生素治疗（以限制肠杆菌科细菌的增加）可以减轻肠道炎症。此外，粪便移植实验表明，经历过IAV的微生物群触发了辅助T17细胞的局部积累，随后引起肠道炎症。

与肠杆菌科细菌一样，粘液降解细菌（例如瘤胃球菌和阿克曼氏菌）也可能是肠道炎症维持和/或放大的重要因素。事实上，已知这些细菌会侵蚀结肠粘膜并促进肠腔细菌与肠上皮之间的相互作用。反过来，这会导致炎症和屏障功能受损。

总体而言，病毒性呼吸道感染可能通过改变共生体平衡来影响肠道稳态。肠道疾病的性质以及感染对肠道生理学（例如，摄入的食物和液体的消化和吸收）、代谢和免疫稳态的影响仍有待详细分析。

病毒性呼吸道感染后肠道功能的改变可能会对健康产生直接和长期的影响。例如，肠道屏障对于维持体内平衡至关重要，任何扰动都可能导致细菌成分的系统性传播，从而导致有害的健康结果。

肠道微生物群多样性的减少也可能与继发性肠道感染有关；例如（在小鼠系统中），分段丝状细菌（已知在T辅助细胞17介导的免疫反应中很重要）的比例在IAV感染期间下降。

与此同时，SCFA生产者比例的下降对于继发性肠道感染可能很重要。已知这些脂肪酸可以控制肠道微生物群的平衡，并防止肠道病原体（如粪肠球菌和鼠伤寒沙门氏菌）的发展。IAV感染期间口服补充SCFA是否可以降低继发肠道感染仍有待观察。

呼吸道病毒感染的主要并发症之一是继发细菌感染的易感性增加，主要是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌引起的继发细菌感染。这种并发症主要影响儿童和老年人，并导致流行病和大流行期间观察到的发病率和死亡率过高。动物模型实验表明，敏感性增强部分是由于抗菌先天免疫反应受损。

健康的肠道微生物群在肺部免疫中具有有益的生理作用，包括在控制肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌等机会性细菌的发育方面发挥积极作用。

研究了流感感染期间肠道微生物群的扰动可能增加肺部细菌重复感染发生率的可能性。事实上，粪菌移植实验表明，IAV条件下的微生物群损害了肺部对肺炎球菌感染的防御能力。

从机制上讲，乙酸盐（微生物群产生的主要短链脂肪酸）产量的下降影响了肺泡巨噬细胞的杀菌活性。在流感和肺炎球菌双重感染的情况下，补充乙酸盐可以降低细菌负荷，减少肺部疾病，并提高生存率。因此，流感期间肠道微生物群的变化（以及SCFA产生的减少）与细菌重复感染有关。该领域的进一步研究可能有助于定义预测标记（例如，系统性SCFA）和/或开发针对细菌重复感染的治疗方法，例如通过益生元和/或益生菌利用肠道微生物群的力量。

总的来说，病毒性呼吸道感染（至少是流感）期间的肠道菌群失调会影响肺部的细菌重复感染。微生物变化是否会影响病毒性呼吸道感染期间的其他疾病结果，例如急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和多器官功能障碍，仍然是一个悬而未决的问题。

流感和其他呼吸道病毒感染后常常导致细菌性肺炎，这种现象在历史和现在上已造成大量死亡。病毒感染能导致呼吸道结构和功能的损伤，改变呼吸道的微生物组，增加细菌的侵袭和定植机会，从而促进细菌性肺炎的发生。研究表明，病毒感染不仅影响上呼吸道（URT）的微生物群落结构，而且还可能促进下呼吸道（LRT）的细菌定植，从而增加了肺炎的风险。尽管在临床上普遍使用抗生素以防治细菌性并发症，但病毒与细菌之间的相互作用仍可能在病程中发挥作用。

呼吸道病毒感染后引发细菌性肺炎的机制是复杂的，涉及宿主免疫系统的变化、微生物组的改变以及病原体之间的相互作用等因素。以下是一些可能的机制：

免疫系统损伤

病毒感染，如流感病毒或冠状病毒感染，会损伤宿主的免疫系统，特别是呼吸道黏膜的屏障功能和局部免疫应答。这使得细菌更容易侵犯和定植在下呼吸道，从而导致细菌性肺炎。

微生物组改变

病毒感染可以改变呼吸道的微生物群落结构，这可能破坏了正常的微生物群平衡，使得某些致病细菌（如肺炎链球菌、葡萄球菌和流感嗜血杆菌）得以增殖和引起感染。

病原体协同作用

一些研究表明，病毒和细菌之间可能存在协同作用，病毒感染可能会促进细菌的黏附和侵袭能力，或者细菌可能利用病毒感染后宿主免疫应答的变化来促进自己的生长。

炎症反应

病毒感染引起的炎症反应可能会损害呼吸道的细胞，导致细胞死亡和组织损伤，这为细菌提供了更多的营养物质和一个更易于感染的环境。

抗生素使用

在治疗病毒感染的过程中，过度或不当使用抗生素可能会导致抗生素敏感的细菌被清除，而抗生素耐药的细菌得以生长，这可能增加了细菌性肺炎的风险。

肠道微生物组的改变

感染促进了潜在有害细菌种类的出现，例如γ变形菌门和粘液降解细菌的成员。相反，感染会抑制促进健康的细菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌）的生长。与此同时，全身炎症细胞因子、食欲不振（纤维减少）、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。

7

宿主因素

宿主的年龄、基础疾病、免疫状态等因素也会影响病毒感染后细菌性肺炎的风险。

8

继发细菌感染

在病毒性疾病的紧急情况下，注意力最初集中在原发感染的临床管理上，但必须考虑患者在初次感染期间或之后发生的继发细菌感染。此外，混合感染（同时感染另一种病毒或细菌病原体）也可能发生，并最终导致相同的结果：患者患有由两种不同病原体引起的并发症。

未来诊断细胞性肺炎的项目通常需要综合临床表现、影像学检查以及微生物学检测。微生物学检测可能包括痰液培养、血液培养、支气管肺泡灌洗液（BAL）或粪便培养或分子检测。这些检测有助于确定引起肺炎的具体细菌种类，并为抗生素的选择提供指导。

在干预和管理方面，预防继发性感染策略包括：

改善免疫力

确保患者获得适当的营养和休息，以支持免疫系统的正常功能。对于易感人群，如慢性疾病患者，应考虑接种针对特定细菌的疫苗（如肺炎球菌疫苗）。

这些营养素在免疫健康中发挥作用：

β-胡萝卜素

β-胡萝卜素存在于植物性食品中，如红薯、菠菜、胡萝卜、芒果、西兰花和西红柿。

维生素C

富含维生素C的食物，包括柑橘类水果、浆果、甜瓜、西红柿、青椒和西兰花。

维生素D

锌

益生菌是促进健康的好细菌。发酵乳制品（例如酸奶）和发酵食品（例如开菲尔和泡菜）中有。

蛋白质

抗病毒

对于治疗某些呼吸道病毒感染，如病毒感染，可以使用抗病毒药物来减少病毒复制，从而降低继发细菌性肺炎的风险。

维持微生物群平衡

使用益生菌和益生元可能有助于保持或恢复正常的微生物和落平衡。这可以通过补充或通过饮食调整来实现，例如增加富含纤维或益生菌的食物来促进有益菌的生长。

抗生素的审慎慎用

在病毒感染的患者中，不宜过分使用抗生素，以免造成不必要的抗生素抗性和抗生素失衡。只有在明显有细菌感染或经过微生物学验证的情况下，才应使用抗生素。

症状管理和支持治疗

针对呼吸道病毒感染的症状进行管理，如使用退热药、镇咳药和解痉药。同时，保持良好的水分和营养平衡，维生素B族，氨基酸等，必要时提供氧气支持。

监测和早期识别

对于高风险患者群体，应进行定期监测，以便于早期识别继发性细菌性肺炎的迹象，及时进行干预。

通过这些策略的综合应用，可以有效地管理呼吸道病毒感染后的气道和肠道微生物组的变化，并预防继发性肺炎的发生。然而，每个患者的具体情况可能不同，因此，治疗计划应根据个体的需求和病情进行个性化调整。

HanadaS,PirzadehM,CarverKY,DengJC.RespiratoryViralInfection-InducedMicrobiomeAlterationsandSecondaryBacterialPneumonia.FrontImmunol.2018Nov16;9:2640.

LeeKH,GordonA,FoxmanB.Theroleofrespiratoryvirusesintheetiologyofbacterialpneumonia:Anecologicalperspective.EvolMedPublicHealth.2016Feb15;2016(1):95-109.

KaulD,RathnasingheR,FerresM,TanGS,BarreraA,PickettBE,MetheBA,DasSR,BudnikI,HalpinRA,WentworthD,SchmolkeM,MenaI,AlbrechtRA,SinghI,NelsonKE,García-SastreA,DupontCL,MedinaRA.MicrobiomedisturbanceandresiliencedynamicsoftheupperrespiratorytractduringinfluenzaAvirusinfection.NatCommun.2020May21;11(1):2537.

SencioV,MachadoMG,TrotteinF.Thelung-gutaxisduringviralrespiratoryinfections:theimpactofgutdysbiosisonsecondarydiseaseoutcomes.MucosalImmunol.2021Mar;14(2):296-304.

MannaS,BaindaraP,MandalSM.MolecularpathogenesisofsecondarybacterialinfectionassociatedtoviralinfectionsincludingSARS-CoV-2.JInfectPublicHealth.2020Oct;13(10):1397-1404.

SantacroceL,CharitosIA,BalliniA,InchingoloF,LupertoP,DeNittoE,TopiS.TheHumanRespiratorySystemanditsMicrobiomeataGlimpse.Biology(Basel).2020Oct1;9(10):318.

组胺是人体内的一种生物胺，最为人们所熟知的作用是作为过敏反应的介质，但也是神经系统、肠道、皮肤和免疫系统中重要的信号分子。

花粉之所以会引起人体过敏反应，并不是因为花粉本身，而是由于花粉颗粒携带了能引起过敏的抗原。接触过敏源后，体内的组织会释放组胺，作为一种神经递质，组胺会使毛细血管和微静脉的管壁通透性增加，导致局部组织水肿，造成皮肤发红、疹块；也会使气管平滑肌收缩，造成呼吸道狭窄，引起气喘、呼吸困难。

组胺主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞产生和释放。一些细胞如树突状细胞或T细胞可以表达组氨酸脱羧酶，这是一种在刺激后合成组胺的酶。

尽管如此，一些食物中的微生物群和部分人体肠道微生物群也可以分泌组胺。表明组胺在肠道免疫调节中的潜在作用。事实上，最近的一项研究表明，组胺可以通过抑制肠道中白细胞介素18的产生来发挥抗炎作用。

组胺在免疫反应、神经传递和过敏反应中发挥着重要作用。在某些浓度范围内，组胺起着保护作用，对于维持健康状态至关重要。例如组胺可以刺激胃酸分泌，有助于消化；还会影响排便情况；组胺作为重要的神经递质，参与睡眠调节和体温调节。

然而，在较高浓度下，会导致包括组胺中毒和组胺不耐受或扩张血管，影响血压，导致免疫调节紊乱、胃肠道症状和神经系统疾病。组胺中毒是在食用被大量组胺污染的食物后发生的。如果个体由于基因突变而缺乏生物胺降解能力，或者正在服用单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药来减缓胺的降解，他们就会更容易出现组胺不耐受的症状。

组胺在体内与相应受体(H1、H2、H3、H4)结合而介导的各种症状。不同类型的组胺受体与该化合物之间的相互作用可能会引起多种影响，例如H1R主要介导过敏反应，而H2R具有抗炎作用，而H3R主要影响睡眠、认知障碍等精神健康。

肠道内的组胺对许多细胞过程的广泛影响会导致各种胃肠道疾病，包括食物过敏、肠易激综合征、炎症性肠病、结直肠癌等。谷禾将在本文带大家了解组胺在免疫及各种肠道疾病中的保护或致病作用。

组胺(C5H9N3)是一种重要的生物胺类神经递质，于20世纪初首次发现。从那时起，它的功能开始被逐渐发现并得到越来越详细的描述。

组胺存在于多种细胞类型中，是人体的关键信号分子，具有多种功能。例如作为神经递质或免疫反应调节剂。

拓展知识：组胺的发现

1903年，一位叫威廉·邓巴的医生证明了吸入花粉后的过敏反应并不是由花粉本身引起的，而是机体对花粉的反应引起的一种毒素的释放所造成的。

后来，亨利·戴尔于1910年在研究黑麦的毒性时，从麦角菌中提取出一种叫做组织胺的物质。他发现用组胺可以人工诱发荨麻疹。如果将组胺滴入气管，还会诱发哮喘发作。

★组胺的重要作用

介导过敏反应

组胺最被人熟知的是在过敏反应中的作用。例如在过敏性鼻炎、荨麻疹和血管神经性水肿等过敏性疾病中发挥重要的病理生理学作用。

当免疫系统对过敏原产生过度反应时，免疫细胞（如肥大细胞和嗜酸性粒细胞）会释放存储在细胞内的组胺。释放的组胺会结合到特定的受体上，引发一系列生理反应，例如瘙痒、肿胀、打喷嚏等。

扩张血管，影响血压

组胺对人心血管系统最突出的作用是扩张小血管。血管扩张使外周阻力降低，血压下降，并伴有潮红、头痛等症状。

组胺还增加毛细血管的通透性，使渗出增加，引起水肿，严重时甚至导致循环血量减少，可能引起休克。组胺对心脏的直接作用包括增强心肌收缩力、加快心率和减慢房室传导。

刺激胃酸分泌

首先，组胺可以刺激胃黏膜细胞中的H2受体，当组胺与H2受体结合时，会激活细胞内的信号转导通路，导致胃壁上的壁细胞释放胃酸。

其次，组胺还可以通过刺激嗜酸性细胞(胃窦细胞)来促进胃酸的分泌。嗜酸性细胞是胃黏膜中的一种细胞类型，它们包含大量的组胺。当胃黏膜受到刺激时，嗜酸性细胞会释放存储的组胺。释放的组胺通过与H2受体结合，刺激壁细胞分泌胃酸。

影响排便

一项研究中，发现细菌产生的组胺与小鼠结肠运动和粪便排出量增加有关，并且组胺受体拮抗剂治疗在很大程度上阻断了细菌组胺对结肠运动的影响。

收缩平滑肌

此外，组胺会诱导平滑肌细胞(包括支气管和肠道)收缩，哮喘患者对组胺比正常人敏感100～1000倍，组胺可引起支气管痉挛导致呼吸困难。组胺收缩胃肠平滑肌和子宫平滑肌还会引起痉挛性腹痛。

重要的神经递质

在中枢神经系统中，组胺作为一种神经递质，参与睡眠调节和体温调节等生理过程。组胺对感觉神经末梢有强烈的刺激作用，尤其对调节痛和痒的神经，该效应由H1受体所调节。

除此之外，有研究发现组胺还会影响伤口愈合、食欲和情绪等方面。

组氨酸是组胺的前体物质

Comas-BastéO,etal.Biomolecules.2020

该反应的结果是组胺的形成，组胺随后与其他胺（如5-羟色胺）、蛋白酶、蛋白聚糖、细胞因子/趋化因子和血管生成因子一起储存在细胞质颗粒中，并在细胞致敏和脱颗粒后释放。

过敏时组胺会大量释放

肥大细胞的脱颗粒和组胺的释放主要是由于特异性抗原与FcRI受体结合以及对非免疫刺激（例如神经肽、补体系统的一部分、细胞因子、血小板活化因子）的反应。

IgE抗体是过敏性疾病期间肥大细胞脱颗粒的介质。IgE与其肥大细胞表面的高亲和力IgE受体的结合称为“致敏”。肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的组胺通过激活四种G蛋白偶联受体，即H1R、H2R、H3R(主要在大脑中表达)和H4R，发挥其生物活性。

细菌感染

某些细菌感染也可以引起组胺的释放。例如，胃幽门螺杆菌感染可以导致胃黏膜炎症，促使组胺释放，进而引发胃酸增多和溃疡等胃部疾病。

药物和化学物质

某些药物和化学物质也可以诱发组胺的释放。例如，非甾体抗炎药(如阿司匹林)和某些麻醉药物以及酒精可以引起组胺的释放，可能导致过敏样反应。

物理刺激

组胺释放也可由多种物理因素引起，如极端温度、创伤、摩擦等。这种情况下的组胺释放通常是局部性的，导致局部组织的充血和炎症反应。

运动和应激

剧烈运动、情绪激动和精神压力等也可以促使组胺的释放。这种情况下，组胺的释放通常是全身性的，可能导致血管扩张、心率增加和其他应激反应。

注：组胺也可以由其他细胞类型(例如胃肠嗜铬样细胞、组胺能神经元、树突状细胞、T淋巴细胞、血小板等)合成和释放。

一部分组胺通过食物进入人体或由肠道微生物产生。最受欢迎的富含组胺的食物是鱼和海鲜、发酵食品（如奶酪、葡萄酒、泡菜等）和一些蔬菜（如菠菜、茄子、番茄等）。

组氨酸主要在自溶或细菌过程中产生，因此高浓度的组胺主要存在于微生物发酵产物中。食品中生物胺形成的条件是游离氨基酸的可用性、脱羧酶阳性微生物的存在以及细菌生长和脱羧酶活性的条件。

影响细菌组氨酸脱羧酶活性的因素

细菌分泌脱羧酶受许多因素（例如，发酵碳水化合物、氧气或氯化物浓度的存在）调节。在酸性环境中，氨基酸脱羧酶活性的表达增加。

组氨酸脱羧酶活性较高的细菌种类有：

Morganellamorganii，Escherichacoli，Hafniaalvei，Proteusvulgaris，Proteusmilabilis，Enterobacteraerogenes，Raoultellaplanticola,Raoultellaornithinolytica,Citrobacterfreundii,Pseudomonasfluorescens,Photobacteriumdamselae。其中一些细菌具有代谢组胺的能力。

我们将在下面的一个段落中展开讲述肠道中的组胺与微生物群。

在人体内，组胺降解主要有两种途径，涉及二胺氧化酶(DAO)或组胺-N-甲基转移酶(HNMT)。组胺降解酶缺失会导致组胺浓度过高甚至中毒，组胺不耐受患者就是组胺降解酶的酶活性降低或受到抑制，并且不足以灭活食物中的组胺并阻止其进入血液。

ShulpekovaYO,etal.Nutrients.2021

组胺-N-甲基转移酶负责细胞内的组胺降解

组胺-N-甲基转移酶(HNMT)主要负责细胞内组胺的降解。HNMT在肾脏和肝脏以及脾脏、结肠、前列腺、卵巢、脊髓细胞、支气管和气管中的表达最高。一小部分组胺在HNMT的作用下转化为N-甲基组胺。

注：在原始形式中，约2%-3%的组胺被排泄。

二胺氧化酶负责细胞外的组胺降解

二胺氧化酶(DAO)是一种分泌蛋白，负责细胞外组胺的降解。DAO的最大活性记录在小肠、结肠、胎盘和肾脏中。DAO在细胞内囊泡中积累，然后进入细胞外空间，在那里降解组胺。绝大多数组胺通过DAO转化为咪唑乙酸。

保护身体免受组胺过高的侵害

二胺氧化酶执行“屏障功能”，从而限制组胺从肠道进入血液;组胺-N-甲基转移酶通过B族维生素和S-腺苷甲硫氨酸的参与使组胺甲基化，从而调节细胞内的组胺含量。

尽管二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶这两种酶都存在于肠上皮中，但吸收组胺进入血流的主要障碍是二胺氧化酶，组胺-N-甲基转移酶在此过程中仅发挥次要作用。在正常情况下，这种酶屏障足以防止组胺被吸收到血流中。

注：二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶基因的多态性可能是组胺代谢个体差异的基础。在突触中，乙醛脱氢酶在组胺降解中发挥作用。

虽然健康人体内的组胺很快就会被二胺氧化酶降解，但即使在健康人体内，也可能会因摄入组胺含量高的食物(例如鲭鱼)导致血液中组胺浓度升高而出现严重症状——组胺中毒。

组胺中毒的症状

组胺中毒症状多种多样，可能包括口腔麻木、头痛、头晕、心悸、低血压、吞咽困难、脉搏微弱、荨麻疹、面部肿胀、潮红、呕吐、恶心和腹泻等。

组胺中毒的症状可能持续数小时或一天，但在极少数情况下，症状可能会持续数天。

组胺中毒的主要原因是食用鱼类和海鲜

不仅是鲭鱼，一些非鲭鱼(鲯鳅鱼、蓝鱼、沙丁鱼等)都含有大量组胺，此外发酵产品(奶酪、葡萄酒、罐头食品、腌制蔬菜和一些饮料)中组胺和血清素的含量也较高。

一项针对科学报告的分析显示，在98%的病例中，组胺中毒的原因是食用鱼类和海鲜，其余2%是由于食用奶酪等发酵食品。

鱼组织中的组胺是由多种细菌对游离组氨酸进行转化而产生的，这些细菌包括摩氏摩根菌（Morganellamorganii）、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes),Raoultellaplanticola,Raoultellaornithinolytica和Photobacteriumdamselae。

鱼分解产生的其他物质会增强组胺的毒性并促进吸收

组胺中毒的发病机制不能仅用组胺的作用来解释。与口服等效剂量的纯组胺相比，鲭鱼毒性较高。还提出了其他机制，例如控制组胺的酶的抑制或增强、导致肥大细胞脱颗粒的物质的存在、其他组胺激动剂的存在。

鱼分解过程中产生的其他物质(尸胺和腐胺)会增强组胺的毒性，这些物质还会抑制肠道单胺氧化酶和二胺氧化酶，或从与粘膜粘蛋白的结合中释放组胺，促进其吸收。

组胺中毒后的干预及治疗

对于严重的组胺中毒病例，需要进行治疗干预——支持性容量疗法和氧气疗法，并给予口服抗组胺药和支气管扩张剂。

组胺不耐受是由于组胺摄入量与机体清除能力不相称，导致组胺过度蓄积，并与相应的物质结合而出现症状的病理过程。

与组胺中毒不同，组胺中毒的严重程度与营养物质中组胺的含量成正比，组胺不耐受的发病机制与先天性或后天性缺乏中和组胺的酶有关。在健康患者中，肠上皮细胞具有由二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶创建的酶屏障。该屏障可防止血液中外源性组胺的过度吸收。如果这些酶被抑制或减少，即使摄入少量的组胺也可能出现组胺不耐受的症状。

组胺不耐受的症状

组胺不耐受的神经系统症状包括头痛。除头痛外，其他重要症状包括弥漫性胃痛、绞痛、胀气和腹泻。

组胺不耐受的患者，在摄入组胺或酒精含量高的食物时或摄入后会出现流鼻涕、鼻塞等症状，极端情况下甚至会出现支气管哮喘发作、支气管收缩、咳嗽、喘息并伴有肺功能下降。

影响组胺降解酶活性的因素

在胃肠道疾病(炎症性肠病、寄生虫感染、微生物菌群失调、代谢吸收不良)中，损伤的肠上皮细胞会减少二胺氧化酶的产生，或其他生物胺、酒精或药物也会抑制二胺氧化酶。

二胺氧化酶降解能力下降还可能是由于缺乏其辅助因子、维生素B6、维生素C、铜和锌而导致的。

组胺不耐受人群存在肠道菌群失调

需要注意的是，几项研究表明，即使在没有二胺氧化酶缺陷的个体中，大量的组胺产生细菌也会导致肠道内高水平组胺的积累、随后在血浆中的吸收以及不良反应的出现。

低组胺饮食

避免食用易刺激组胺释放的蔬果

Kovacova-HanuskovaE,etal.AllergolImmunopathol.2015

补充二胺氧化酶

施用抗组胺药物

纠正组胺不耐受的药物方案基于使用组胺受体阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和其他具有抗组胺活性的药物。

在这方面，H1R拮抗剂是最有效的，特别是依巴斯汀。每天服用20毫克该药物，持续12周，46%的患者出现临床缓解。

一些生物活性物质有助于增强组胺降解

维生素C被用作纠正组胺不耐受的佐剂。每日剂量300-500毫克可增强组胺降解并抑制肥大细胞脱颗粒。

天然类黄酮(非瑟酮、山奈酚、槲皮素、芦丁和木犀草素)和活性生物碱小檗碱在体外抑制肥大细胞脱颗粒。这些都有助于减轻组胺不耐受。

虽然组胺含量过低的情况相对较少见，但也可能会对身体产生一些影响，包括：

伤口愈合减慢

组胺在人体中起着重要的调节作用，其能够帮助调节纤维细胞生长因子的生成，该成分可以加速局部肉芽的生长，帮助促进伤口的愈合。因此组胺含量较低时，伤口愈合能力也会减弱，速度会随之减慢。

消化不良

组胺可以通过刺激胃部，进而起到促进胃酸分泌的效果。若身体中没有组胺，则会导致胃酸减少，无法有效消化分解食物，进而引起消化不良的问题。

情绪不良

组胺还可以作为神经递质帮助调节中枢神经系统，而一旦没有组胺，则会影响中枢神经系统稳定性，引起睡眠异常、激素水平紊乱等情况，进而导致情绪不良。

血压升高

人体缺少组胺还会导致血压升高。因为组胺可以促进血管扩张，增加血管的通透性，所以具有降低血压的作用。若没有该成分，则血管会由于舒张能力减弱，因此出现血压升高的问题。

免疫力下降

组胺对免疫细胞，如吞噬细胞、T细胞、B细胞等，起到增强活性的功效，因此组胺还具有增强免疫功能的作用。若人体缺少该物质，则人体免疫力会下降，无法有效抵抗细菌、真菌等有害物质的侵入。

组胺对人体许多生理功能都可以起到积极作用，但是人体中的组胺也不能过量，否则容易导致过敏反应，出现头晕、皮肤瘙痒、胸闷等不适症状。

此种情况需及时就医，并且在医生的指导下服用抗组胺药物，例如盐酸西替利嗪片、氯雷他定片等药物，进行抗过敏治疗。

★组胺的免疫调节因受体的不同而存在区别

SmolinskaS,etal.Metabolites.2022

H1R

H1R受体存在于几乎所有组织的内皮细胞和血管平滑肌细胞中(它们的密度在胃肠道中特别高)，以及下丘脑、肾上腺髓质和免疫活性细胞(单核细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞)中。

H1R受体介导的主要作用

H1R刺激的主要作用是炎症、全身血管舒张、血管通透性增加、支气管收缩、回肠收缩和昼夜节律周期调节。

H1R是过敏反应的主要受体

例如小鼠模型中H1R的激活会诱导IFN(干扰素)产生增加，这与1型辅助性T细胞的增殖有关，并诱导促炎作用。

研究表明，瘙痒因子(例如神经生长因子、信号素3A)的表达受组胺H1R的调节。在小鼠模型和特应性皮炎患者中，使用H1R拮抗剂可降低IL-31（白细胞介素-31）水平，这与瘙痒的发作有关。

H2R

与H1R类似，H2R的表达存在于多种组织和细胞中，包括脑、胃壁细胞、平滑肌细胞、T和B细胞、树突状细胞和心脏组织。H2R受体位于突触后，主要通过环腺苷单正膦(cAMP)传递信号并与Gαs偶联。

不同组胺受体下游的信号通路

SudarikovaAV,etal.PhysiolRep.2021

H2R刺激的主要作用是外分泌(主要是盐酸)、心动过速、平滑肌细胞松弛、抗炎作用、抗体合成等免疫活动。

H2R具有抗炎作用

在组胺与H2R结合期间，H2R刺激通过抑制单核细胞或巨噬细胞和肥大细胞产生IL-12、IFN-γ、TNF-α细胞因子，而IL-10分泌增加，从而引起抗炎作用。

H2R影响对微生物的免疫反应

组胺(内源性和外源性)通过H2R显著改变对微生物的先天免疫反应。特别地，树突状细胞对微生物配体的反应被组胺以H2R依赖的方式显著改变。

H2R敲除的小鼠免疫系统紊乱以及胃缺陷(胃酸分泌减少)，此外还观察到认知能力下降和伤害感受异常。

注意：不同组胺受体可能具有相反的作用！

H2R以与H1R不同的方式传输信号，H1R和H2R的激活对各种生物过程具有相反的影响。在T细胞介导的免疫反应中，H1R激活促进Th1极化，而H2R激活则抑制Th1极化。

在平滑肌收缩中也观察到H1R和H2R激活的相反作用。H1R和H2R拮抗剂分别抑制和加剧组胺引起的轻度哮喘患者的支气管痉挛。这些数据表明，组胺可能会产生相反的作用，具体取决于被激活的特定组胺受体。

H3R

H3R主要存在于神经系统中

H3R受体在神经系统细胞中表达，特别是在大脑皮层，基底神经节神经元和海马体中。H3R位于含组胺神经元的突触前区域。它们的功能是调节组胺以及其他神经递质(如多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱和血清素)的合成和释放。

H3R受体影响睡眠、认知障碍等精神健康

H3R受体表达和激活的变化在睡眠-觉醒周期障碍、注意力缺陷多动障碍、癫痫和认知障碍以及炎症的发展中发挥重要作用。

H3R缺陷小鼠表现出行为反应和运动的变化，以及伴有肥胖、食欲过盛以及瘦素和胰岛素水平升高的代谢综合征。

H3R可能会促进炎症反应

H3R刺激可增加促炎活性以及免疫细胞呈递抗原的能力。H3R敲除也可导致神经炎症性疾病的严重程度和T细胞中IFN-诱导蛋白10的表达增加。

因此，组胺H3R拮抗剂的使用有可能用于预防或抑制炎症性疾病(例如呼吸系统疾病)的发展。

H4R

H4R受体是最近才发现的，它们的作用尚未完全了解。H4R主要存在于免疫细胞(嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞和T细胞)中，也存在于脾脏、胸腺、骨髓、胆管、胰腺、肠上皮细胞和神经内分泌细胞中。

H4R会增强过敏和炎症反应

与其他类型的组胺受体相比，H4受体在中枢和周围神经系统中表达并不显著。H4R通过与蛋白质Gα/io相互作用介导，参与炎症和超敏反应的发展。

H4R介导的肥大细胞活化，促炎细胞因子和趋化因子IL-6、TNF-α、TGF-β1、RANTES、IL-8、MIP-1α和MCP-1均被表达。研究发现H4R激活显著增强结肠炎、放射性结肠炎、肠道缺血/再灌注损伤和过敏反应的炎症反应。

因此，选择性H4R阻滞剂的开发可能代表了治疗炎症性肠病的一种有前途的方法。

H4R的激活还会导致瘙痒

H4R的激活已被证明会导致瘙痒。而H1R和H4R拮抗剂的联合治疗可能通过协同抑制瘙痒和皮肤炎症对慢性皮炎产生显著的治疗效果。

此外，H4R通过激活Th2细胞并产生IL-31，可能引发过敏性皮炎的发生。H4R和H3R的激活增加了乙酰胆碱对肠道蠕动的影响。H4R受体还参与消化性溃疡的形成和癌变。

//小结

如前所述，组胺特异性受体的组织定位、功能和对组胺的亲和力不同。组胺调节广泛的代谢过程，具有促炎和抗炎作用，具体取决于受体亚型和受刺激细胞的类型。

BarcikW,etal.CurrOpinImmunol.2017

组胺对免疫调节的各种作用似乎与其受体及其各自的细胞内信号的差异表达和调节有关。此外，这些受体对组胺的亲和力的差异在组胺和组胺受体药物配体的生物效应中发挥着关键作用。组胺受体在多种病理生理状况中发挥重要作用，是治疗过敏的有效靶点。

组胺因其在速发型超敏反应中的作用而广为人知。在胃肠道内，组胺以相对较高的浓度存在，特别是在炎症过程中。组胺水平的增加改变了宿主与微生物群的免疫相互作用，并导致体内平衡的破坏，导致许多难以应对的肠道疾病的发展。

★组胺的水平会影响肠道稳态

肠道中的组胺水平受到宿主过敏和炎症反应的影响，除了宿主微生物群的产生外，还会以某种方式改变降解或合成组胺的酶的活性及其饮食摄入量。

此外，在刺激产生组胺的免疫细胞时，可以增加内源性组胺的水平。所有这些都会影响肠道稳态，导致组胺积累，并影响特定疾病。组胺还可能对肠道寄生虫和细菌感染产生一定影响。

注：除H3R外，所有组胺受体都在人体肠道中表达。从量的角度来看，H4R表达的丰度明显低于H1R和H2R。

粘膜内的组胺

SmolinskaS,etal.Allergy.2014

食物中的一些菌株会分泌组胺

除哺乳动物细胞外，还发现许多不同的细菌菌株能够在组氨酸通过组氨酸脱羧酶作用后分泌组胺。

最有力的证据就是那些能够在食品中分泌组胺的细菌。它们在奶酪、肉罐头、乳制品以及啤酒和葡萄酒发酵过程中产生组胺。鲭鱼中毒就是在储存或加工过程中处理不当，细菌代谢了鱼类中的组氨酸，导致组胺含量过高。

部分肠道微生物也会分泌组胺

迄今为止，对产生组胺细菌的研究主要集中在从食物样品中分离的菌株。肠道微生物群的组胺生成能力直到最近才被研究，数据仍然有限。

2021年发表的一项荟萃分析展示了人类肠道微生物组中具有假定组胺分泌能力的物种，其中许多属于广泛报道的组胺产生属，例如摩根菌属(Morganella),乳杆菌(Lactobacillus),葡萄球菌属（Staphylococcus）,Photobacterium和巴氏梭菌(Clostridium)。

MouZ,etal.BMCGenomics.2021

一些细菌具有组氨酸脱羧酶活性，也可能产生组胺

需要注意的是，一些具有组氨酸脱羧酶活性并与组胺中毒有关的细菌，可能也是潜在的组胺产生细菌。包括：Morganellamorganii,

Escherichacoli,

Hafniaalvei,

Proteusvulgaris,

Proteusmilabilis,

Enterobacteraerogenes,

Raoultellaplanticola,

Raoultellaornithinolytica,

Citrobacterfreundii,

Pseudomonasfluorescens，

Photobacteriumdamselae。

证据表明细菌衍生的组胺具有多种影响，例如对宿主健康和食品安全。

抑制了促炎细胞因子的分泌

初步体外研究表明，组胺抑制人单核细胞衍生的树突状细胞中趋化因子和促炎细胞因子的分泌。

小鼠研究表明，给予分泌组胺的鼠李糖乳杆菌具有抗炎作用，各种白细胞介素和肿瘤坏死因子α的分泌减少。这种作用在缺乏组胺2受体的动物中消失，表明微生物群衍生的组胺可能具有免疫调节作用。

组胺的含量对于免疫效果至关重要

与鼠李糖乳杆菌相比，另一种乳杆菌能够分泌大约100倍多的组胺，服用这种乳杆菌会导致动物体重减轻和健康状况恶化。谷禾认为，微生物分泌的组胺量可能是决定其作用性质的关键。

最近的研究还表明，肠道中细菌释放的组胺不仅会引起宿主免疫系统的局部调节，而且还会在远处的粘膜部位（例如肺部）产生免疫学后果。例如成年哮喘患者肠道中分泌组胺的细菌丰度有所增加。

消化道是接触大量不同分子的地方，这些分子中的一部分是潜在的过敏原，可能从而引起食物过敏。食物过敏可表现为轻度和重度症状，最严重的可能危及生命。

拓展：常见的食物过敏症状

食物过敏的症状表现在呼吸系统、消化系统、心血管系统和皮肤系统等。

皮肤反应：皮肤反应是最常见的食物过敏症状之一。它可以表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、红肿、水肿等。这些反应通常发生在口腔、面部、颈部和四肢等部位。

呼吸道症状：食物过敏还可以引起呼吸道症状，包括鼻塞、流涕、打喷嚏、喉咙痒、咳嗽、喉咙紧闭感和哮喘。严重的过敏反应可能导致呼吸困难和哮喘发作。

消化系统症状：食物过敏可以引起消化系统症状，包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐和腹泻。这些症状还可能与肠道炎症反应、肠道收缩有关。

循环系统症状：在严重的食物过敏反应中，可能出现循环系统症状，如低血压、心悸、头晕和昏厥。这些症状是由于过敏反应导致血管扩张和血压下降。

全身症状：某些人可能出现全身性症状，如疲劳、焦虑、情绪波动和体重下降。这些症状可能与食物过敏引起的炎症反应和免疫系统的激活有关。

食物过敏时组胺分泌增加

IgE依赖性食物过敏是免疫系统紊乱的结果，使耐受性丧失。这导致将温和的食物抗原识别为病原体。组胺受体参与食物过敏的发展。研究表明，在人类中使用H2R拮抗剂会增加针对食物抗原的IgE的产生。在Th2细胞的刺激下，IgE与效应细胞（肥大细胞和嗜碱性粒细胞）上的Fcε受体结合。由于效应细胞的激活，组胺以及其他介质被释放。

此外，将食物过敏患者的活检与抗IgE（人类）抗体或过敏原一起孵育，会导致组胺释放增加9倍。

食物过敏的治疗

由于食物过敏的发生率不断增加，已经进行了大量研究以开发新的治疗和预防策略。严格避免食物过敏原是管理IgE介导的食物过敏的长期策略。

关于食物过敏发病机制的各个阶段也有许多研究，例如对Th2通路的影响、阻断IgE、抑制效应细胞和微生物治疗。长期免疫耐受应该是治疗食物过敏最理想的效果。

口服免疫疗法是食物过敏的发展治疗方法之一。它包括以每2-4周增加一次的剂量向患者施用过敏原，直到达到最大维持剂量。这个过程的结果是发展对食物的耐受性。该方法已用于对牛奶、鸡蛋、小麦、花生、坚果和贝类的食物过敏。

目前正在研究表皮和舌下免疫疗法。对牛奶和鸡蛋过敏的表皮免疫疗法也进行了临床试验。

炎症性肠病是特发性、慢性复发性肠道疾病。溃疡性结肠炎和克罗恩病是两种主要临床表现。

在克罗恩病中，炎症出现在弥漫性病变中，这些病变遍布消化道并深入穿透肠壁，可能影响所有层。相反，溃疡性结肠炎的炎性病变从直肠开始，向上但不超过结肠，并在黏膜浅表处保持。克罗恩病导致整个胃肠道的透壁性炎症，但其特征是模式不连续。与炎症为浅表的溃疡性结肠炎相比，溃疡主要局限于结肠粘膜。

炎症性肠病患者黏膜组胺水平升高

这两种疾病的发展都是遗传易感患者宿主免疫系统、肠道微生物群和环境因素之间复杂相互作用的结果。

炎症性肠病患者的组胺通路被破坏

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的组胺信号通路均被破坏，研究分析显示。炎症性肠病患者的组胺受体表达和功能活性发生改变。

发炎黏膜中组胺-N-甲基转移酶（HNMT）表达降低，二氨基氧化酶（DAO）多态性与炎症性肠病风险增加有关。使用H2R拮抗剂会增加克罗恩病患者的风险。

注：在小鼠结肠炎模型中，缺乏H2R或使用非莫替丁（H2R拮抗剂）抑制H2R的T细胞转移可加速体重减轻并增加疾病严重程度。

炎症性肠病的治疗

在许多情况下，获得缓解的唯一选择是根治性手术，切除发炎区域。潜在地，使用H1R和H4R拮抗剂同时使用H2R激动剂可能对炎症性肠病患者有益。

炎症性肠病患者还可接受抗炎药、类固醇、抗生素、氨基水杨酸盐治疗，或使用英夫利昔单抗（抗TNF-α）进行生物疗法。

肠易激综合征是一种与腹部不适或疼痛有关的慢性疾病，其中吃的食物是更严重症状的触发因素。一些证据表明，肠易激综合征中肠道菌群发生了改变，这种改变会破坏黏膜的免疫应答。

组胺水平更高，组胺受体表达也更高

肠易激综合征患者中组胺受体H1R和H2R的表达水平上调。我们推测：伴有组胺分泌或含组氨酸脱羧酶细菌的菌群失调可能与肠易激综合征的发生和加重有关。

给予特定微生物具有治疗作用，这也可能是微生物群变化导致疾病的原因。肠易激综合征没有特效治疗方法，减少炎症的药物正在使用中。

组胺可能具有潜在的抗肿瘤作用

几种益生菌菌株，包括长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、嗜酸乳杆菌(LactobacillusacidophilusNCFM)和鼠李糖乳杆菌GG，在结肠癌的小鼠模型中显示出有益作用。这些产生组胺的益生菌减少了结肠肿瘤的数量和大小。

GaoC,etal.AmJPathol.2017

此外，不能产生组胺的等基因组氨酸脱羧酶(HDC)缺陷罗伊氏乳杆菌突变体不能抑制致癌作用，这表明共代谢物组胺在抑制慢性肠道炎症和结直肠肿瘤发生中具有重要作用。

结直肠癌患者组胺含量和活性增加

在结直肠癌患者的结肠黏膜中，组氨酸脱羧酶活性和组胺含量均高于正常样本。在实验诱导的结直肠癌小鼠中，与野生型小鼠相比，组氨酸脱羧酶的缺失导致肿瘤发生增强，这也表明组胺具有抑制结直肠肿瘤发生的作用。

注意：过高的组胺含量可能对癌症不利！

需要注意的是，已发现肥大细胞在结肠癌中含量丰富，并促进小鼠化学诱导的结直肠癌的癌变，并且与人类结直肠癌患者的不良预后有关。与组胺通过H4R的促炎作用类似，H4R表达的缺失也导致小鼠化学诱导的致癌作用减少。

组胺作为一种重要信号分子，主要因其在诱导过敏症状中的作用而被识别，但它也参与非过敏性炎症反应。

组胺是肠道稳态的重要调节剂。通过增强分泌和蠕动，组胺促进潜在有毒物质的快速清除。这种生物胺对于肠道细菌的生存也至关重要。与健康个体相比，组胺不耐受患者的肠道菌群失衡或失调。

在某些浓度范围内，组胺起着保护作用，对于维持健康状态至关重要。然而，由于先天性或后天性缺乏组胺降解酶，以及肠道肥大细胞过度增生和过度活跃，使组胺浓度较高，会导致粘膜炎症性疾病，产生腹泻和腹痛。增强H2R表达或其细胞内信号，同时降低H1R和H4R活性是提高粘膜免疫力的合理方法

组胺不耐受的现代治疗方法包括避免高组胺食物的摄入、影响组胺水平的药物(H1R阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和米氮平)和补充天然成分（维生素C、类黄酮、二氨基氧化酶强化补充剂和益生菌）。

与此同时，使用具有释放组胺潜力的肠道微生物群提供了一种新的治疗视角。

SmolinskaS,WiniarskaE,GlobinskaA,JutelM.Histamine:AMediatorofIntestinalDisorders-AReview.Metabolites.2022Sep23;12(10):895.

ShulpekovaYO,NechaevVM,PopovaIR,DeevaTA,KopylovAT,MalsagovaKA,KayshevaAL,IvashkinVT.FoodIntolerance:TheRoleofHistamine.Nutrients.2021Sep15;13(9):3207.

KrellT,GaviraJA,VelandoF,FernándezM,RocaA,Monteagudo-CascalesE,MatillaMA.Histamine:ABacterialSignalMolecule.IntJMolSci.2021Jun12;22(12):6312.

MouZ,YangY,HallAB,JiangX.Thetaxonomicdistributionofhistamine-secretingbacteriainthehumangutmicrobiome.BMCGenomics.2021Sep26;22(1):695.

GaoC,GaneshBP,ShiZ,ShahRR,FultzR,MajorA,VenableS,LugoM,HochK,ChenX,HaagA,WangTC,VersalovicJ.GutMicrobe-MediatedSuppressionofInflammation-AssociatedColonCarcinogenesisbyLuminalHistamineProduction.AmJPathol.2017Oct;187(10):2323-2336.

Kovacova-HanuskovaE,BudayT,GavliakovaS,PlevkovaJ.Histamine,histamineintoxicationandintolerance.AllergolImmunopathol(Madr).2015Sep-Oct;43(5):498-506.

营养对于身体健康和疾病预防的重要性已得到充分证实，全球膳食指南建议也得到了明确定义，以指导有效的政策。然而，吃什么、何时吃以及如何保持健康地优化饮食模式实际上非常复杂。

许多因素会影响饮食模式，包括个人的生理需求、疾病或健康状况、社会环境和文化因素，以及对饮食干预的生物、生理和社会心理反应，都需要考虑。

各种饮食可以带来积极的健康结果，但到底哪种饮食最适合个人以及这种饮食在整个生命周期中如何变化，是目前许多研究人员及临床医生迫切想要了解的。

如今“精准营养”快速发展，它强调使用个人化信息来制定针对某一特定群体的营养建议和饮食计划。其主要目标之一是提供量身定制的饮食建议以及预期的个性化反应。虽然越来越多的证据支持精准医学对于最佳个人健康和慢性病管理的需求，但“个性化”或“精准”营养干预要进行推广还需要一些路要走。

饮食是慢性病风险的主要驱动因素，基于人群的指导应考虑个人反应。通过饮食减少慢性病需要更精确地：

(a)确定整个生命周期中健康和疾病的基本营养需求；

(b)考虑营养素和其他食品物质对支持健康衰老的代谢、免疫、炎症和其他生理反应的影响；

(c)考虑健康的饮食行为。

既然是精准营养，那么应该是人口亚群，而不是整个人口，可能以相似的方式对某种饮食或食物成分摄入或接触做出相似的反应，通过这种反应规律我们能给出比大人群层面更具体，更有针对性或有效解决某个反应指标的建议，这种建议是基于小且特定慢病人口亚群的遗传特征、代谢状态、生活方式、疾病状态或指标、括肠道微生态等。

本文主要讨论和阐述通过精准营养降低慢性病风险的可能性和挑战，一些可以作为慢性病精准营养的生物标志物以及减少慢性病的营养考虑因素。希望有助于精准营养这一领域更好地发展。

精准营养(个性化营养)是根据遗传特征、生活方式、健康状况、代谢特点、微生物组成等因素来定制针对特定群体的饮食建议和营养计划的一种方法。

★每个人的营养需求是独特的

研究认为，由于每个人的生物学特性和环境暴露都是独一无二的，因此营养需求也是个性化的。

个性化营养的目标是为每个人提供最适合其个体化需求的营养建议，从而促进健康、预防疾病、改善生活质量。

在实现长期生活方式改变方面，个性化营养建议比传统的方法更有效。这可能是由于精准营养更进一步，它假设我们可以提供已知对个人有益的个人饮食建议，基于对个体、表型和食物消费之间关系的定量理解。

★个性化营养需要考虑的点

个性化饮食方案或个性化营养需要考虑三个方面：1）个性化的水平；2）个性化的重点；3）个性化的范围。

个性化营养的水平

在第二个层面上，我们通过添加有关个人营养状况的表型信息(例如生化和人体测量数据)来添加个性化层。

在第三个层面，我们的目标是达到个性化(或精准)营养的水平，该水平考虑了多个方面，例如基因型、肠道微生物群或代谢组。与药物类似，营养素能够与生物体生理功能相互作用并调节分子机制，因此有可能帮助制定个性化的饮食建议。

个性化营养的重点

个性化营养的重点：生物学或行为。在精准医学中，我们的目标是根据遗传、表观遗传和肠道微生物等特征等了解对饮食和营养素的差异反应。这种程度的生物学理解也可以指导营养建议。

例如，更好地了解特定营养素和非营养成分在遇到特定肠道细菌菌株时如何以及哪些特定营养素和非营养成分可能诱发肠道炎症反应，可能是炎症性肠病个人建议的关键。然而，改变饮食模式应包括对当前行为、偏好、障碍和目标进行彻底评估。

个性化营养的范围

个性化营养的最后一个方面是它的范围。除了不同程度的个性化之外，其范围可以是解决公共卫生保健和疾病预防方面的新问题，也可以旨在支持患者的治疗。

WellensJ,etal.PharmgenomicsPersMed.2023

纵观人类历史，食物塑造了人体基因组，以便在多种环境背景下生存和人口扩张。在许多人的食物生态系统不断变化且越来越不适应的背景下，导致了现代慢性病发病风险的变化。

食物供应和成分会影响人类遗传和表型

食物供应和食物成分是导致现代人类遗传和表型变异的主要环境选择压力之一。基因组通过遗传选择和随机漂移等过程进化，这些过程可以改变饮食与疾病的关系。

并非基因组中的所有基因都以相同的速度进化。在人类和其他物种中高度保守的基因通常编码具有维持生命的基本功能且基本上不受外部环境影响的蛋白质。

相比之下，快速进化的基因在不同人群中表现出DNA一级序列的变异，从而改变生理功能并导致人类遗传和表型变异。这种适应性基因历来允许在特定的环境中生存。

对食物环境变化的适应不良产生疾病基因

饥荒是人类历史上的常见现象和选择压力，它以维持物种所需最低剂量的必需营养素优化了生物功能。通过细胞与营养环境的相互作用，在人类和其他哺乳动物中观察到这种选择压力的影响，其中必需营养素与酶和转运蛋白(Km、Kt)的结合亲和力在人类中(通常在哺乳动物中)高度相似并以维持生理功能的要求变化最小的方式保存下来。

食物过剩导致了慢性病发病率上升

因此，在维持基本营养充足性的基础上推导膳食参考摄入量(DRI)时，对准确性的需求更为迫切，因为建立群体亚群的需求仅限于整个生命周期生理需求的差异，而不是健康人群中独立于生命周期影响(如遗传学)的生理变化。

也有一些例外，例如常见的亚甲基四氢叶酸还原酶突变体(MTHFRC677T)对辅因子结合的影响，导致维持充足性所需的叶酸更高。

我们越来越认识到饮食与疾病关系中存在有意义的异质性，因此有必要建立饮食建议的新方法，包括识别和分类亚组的新方法（即提高精度）。

膳食参考摄入量框架的提出

20世纪90年代末，制定了一套涵盖营养不足和营养过剩风险的建议，广泛称为膳食参考摄入量(DRI)表，如下所示:

BaileyRL,etal.AnnuRevNutr.2023

人群中必需营养素的需求存在差异

DRI框架首先引入了精确指导的概念，承认有限数量的人群亚组中必需营养素的剂量反应关系存在差异。

例如，仅缺乏维生素C的饮食会导致坏血病的早期非特异性症状，例如大约4周内的疲劳，并在8至12周之间开始出现更具体的严重症状，包括包括瘀点和螺旋状毛发。

过高剂量可能导致毒性反应

同样，高剂量的毒性反应通常会导致人群出现相似的特征；例如超生理性摄入锌会导致胃肠道症状和疲劳，进而可能引发铜缺乏症。

采用总体、精确和个性化方法的膳食参考摄入量

整体饮食模式的分析

DGA旨在提供一套基于证据的饮食建议，以“帮助促进健康和预防慢性病”。基于食物的方法，特别是饮食模式研究，扩大了DGA的范围，并在此过程中代表了“饮食中不同食物、饮料和营养素的数量、比例、种类或组合，以及其频率”。它们被习惯性地消费”。

饮食模式可以通过多种方式得出；所有方法都可以分为独立的或依赖于特定健康结果的方法。结果依赖方法将感兴趣的结果或中间生物标志物纳入用于推导模式的模型中；示例包括降序回归和分类以及回归树分析。

尽管这些方法可用于检查饮食与特定结果之间的关系，但大多数营养研究人员使用与感兴趣的结果无关的方法来描述一般饮食质量。

开发与结果无关的饮食模式的方法有两大类：数据驱动的技术，例如因子分析或聚类分析，强调数据缩减技术或根据报告的饮食摄入量对个体进行聚类；以及基于索引的方法，它们是基于饮食指南或建议的先验模式。通过数据驱动的方法对饮食模式进行分类可能会导致研究人员在推导饮食模式时做出多种主观决定，从而使不同群体或人群中模式的比较复杂化，并降低其在定义基于食物的模式的研究中的效用。

然而，因子分析和聚类分析都是有用的数据缩减技术，可以确定复杂数据集中的基础结构，就像饮食暴露的情况一样。指数和分数的使用本质上创建了一张报告卡，说明饮食在多大程度上符合预定义的准则。虽然评分标准的制定方式存在主观性，但该方法提供了一个标准化框架来比较不同研究。

整体饮食模式和疾病风险之间存在关联

为此，2015年美国人膳食指南咨询委员会在系统审查的基础上，得出的结论是，指数和分数是捕捉饮食模式和整个饮食复杂性的首选方法。

存在各种指标和分数例如健康饮食指数、地中海饮食评分，以及控制高血压的饮食方法(DASH)得分。

特殊的生命阶段具有独特的营养需求

最近采用生命阶段方法来评估现有的科学证据，包括所有生命阶段，并特别强调怀孕和哺乳期间以及婴儿和幼儿(出生至24个月)期间的独特营养需求。

因此，虽然一些膳食指南是通用的，但人们认识到需要根据生命阶段向人群扩大具体建议——这代表了第一个超越DRI的、基于生命阶段针对特定群体的公共卫生营养方法。

DGA还认识到，存在多种潜在的饮食模式可实现类似的健康结果，例如地中海饮食或素食模式可预防心血管疾病。DGA审查并纳入的饮食模式并不代表膳食补充剂的使用，大大低估了使用膳食补充剂的一半成人和三分之一儿童的营养暴露量。

因此，开发了总营养指数，除了食品和饮料中的营养暴露之外，还包括补充剂中的营养暴露，与基于食品和饮料的指数结合使用，以提高暴露分类的全面性。

心血管疾病、糖尿病、癌症和关节炎等慢性疾病是全球范围内发病和死亡的重要原因，其患病率在所有年龄组、性别和种族中都在稳步上升。

★精准营养在预防和管理慢性病中起重要作用

越来越多的证据表明，精准营养在慢性病的预防和管理中发挥着至关重要的作用，被认为是未来十年健康研究的重点领域。

尽管如此，精准营养的主要挑战之一在于准确可靠地评估食物和营养素，特别是复杂食物和大分子。此外，需要确定这些食物和营养素如何影响个人的健康和疾病状况。

令人鼓舞的是，强有力的证据支持使用生物标志物作为中介工具，有效地建立精准营养和慢性疾病之间的联系。这种联系有助于客观评估食物消耗，并精确确定复杂食物和成分的生物效应。

尽管取得了这些进步，但我们目前对精准营养如何调节生物标志物以预防具有个体差异的慢性疾病的理解仍处于起步阶段。关键生物标志物参与慢性疾病的分子机制仍未得到充分阐明，需要进行全面和广泛的研究工作来弥补这一知识差距。

多种慢性疾病具有潜在的生物标志物

研究已确定了多种慢性疾病的新型潜在生物标志物。其中，单一物质作为生物标志物，如用于冠心病的25-羟基维生素D、用于非酒精性脂肪肝的视黄醇、2型糖尿病的荧光晚期糖基化终产物和用于烟雾病的支链氨基酸。

不同物质的比例也可作为生物标志物

此外，不同物质的比例已被提议作为生物标志物。发现肌酸与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cr/CysC)比值和白蛋白与球蛋白比值可以分别作为慢性肾病和泌尿系癌症预后的非侵入性生物标志物。

值得注意的是，研究发现Cr/CysC比率也可能是骨质疏松症的潜在生物标志物。此外，确定老年营养风险指数是老年高血压患者中风的潜在标志物。

一些膳食因子可以改善慢性疾病

研究表明，膳食中补充花青素、谷氨酰胺、维生素K和脂肪酸等功能因子，可以分别缓解心力衰竭、高盐高血压、血管钙化和骨矿物质损失。

控制功能性膳食因子的摄入量非常重要

然而，重要的是要谨慎控制饮食功能因子的剂量，例如过量摄入脂肪酸会导致代谢性疾病。

一些食物对各种慢性疾病存在积极影响。例如，膳食水果摄入可改善功能性便秘；以植物为基础的饮食可以用来控制代谢综合征；特定的口服营养补充剂(ONS)来解决炎症/氧化问题；藏红花缓解心血管疾病。

值得注意的是，还观察到益生菌补充剂与特定口服营养补充剂(ONS)对炎症/氧化的协同抵抗作用。

此外，联合训练，包括阻力训练和高强度间歇训练或中等强度连续训练，对非酒精性脂肪肝的治疗是有益的。除了这些预防或治疗慢性病的饮食策略外，饮食模式也会导致一些慢性疾病的发生，例如高盐饮食会加剧肠道衰老过程。

这些膳食功能因素和复合食品为慢性病的治疗提供了有效的预防措施。然而，负责调节这些生物标志物的具体机制尚未得到彻底探索，突显了该领域进一步研究的必要性。

微生物群多样性与改善脂质谱、抗炎细胞因子、肝酶以及最终的遗传途径有关，所有这些都是改善健康的代谢指标。

肠道微生物群影响宿主的新陈代谢

异常的肠道菌群和每日进食/禁食周期都会影响宿主的新陈代谢，并可能导致肥胖等代谢疾病的出现。研究发现，饮食和禁食周期会导致肠道微生物组发生周期性变化，从而充当控制宿主代谢的机制。

肠脑之间的联系对于确定膳食量非常重要

肠道微生物群失调是多种人类疾病出现的介质。研究表明，肥胖、动脉粥样硬化、神经系统疾病和糖尿病等代谢性疾病和炎症性疾病的患病率与拟杆菌的数量呈反比关系。

肠道微生物对人体产生的有益影响

肠道微生物消耗膳食中的营养物质来产生能量和代谢物。许多这些代谢物随后进入循环，在那里它们可能会经历额外的代谢并改变宿主的代谢和营养状况。

肠道微生物群对人体具有有益的作用。主要好处是它在维持粘膜屏障完整性方面的作用；由难以消化的纤维产生的短链脂肪酸对宿主有利的作用，包括对抗肥胖和糖尿病的活动；此外肠道微生物可以合成必需维生素，包括维生素K、烟酸、核黄素、吡哆醇、泛酸和硫胺素，以防止感染病原体；增强免疫系统；调节昼夜节律；以及身体的神经功能。

肠道菌群产生的代谢物影响宿主免疫、代谢

肠道微生物产生的许多代谢物进入血液，可以立即发挥作用，也可以通过宿主进行额外的代谢，产生可能影响宿主代谢和组织功能的生物活性化学物质。

除了促进脂肪吸收外，次级胆汁酸还会被重新吸收到血液中，作为宿主细胞法尼醇X受体(FXR)和TGR5胆汁酸受体的配体，对免疫功能和能量代谢等产生影响。

这些短链脂肪酸影响身体的免疫、激素和神经系统，因为它们参与细胞因子、神经递质、内分泌信号和细胞凋亡过程的产生。

一些细菌代谢物对宿主是有害的

同时需要注意的是，一些细菌代谢物对宿主代谢的影响有时可能是有害的。

细菌从膳食蛋白质中产生的N-亚硝基化合物、氨和硫化氢会产生活性氧(ROS)并在DNA损伤中沉淀。

因此，肠道微生物群落的这些改变有可能在2型糖尿病、体重增加、心血管疾病和代谢综合征等慢性疾病的出现中发挥作用。

许多人患有慢性病

超过一半的人存在超重或肥胖，并且过去二十年来严重肥胖的患病率有所增加。超重和肥胖率高是一个重要的公共卫生问题，其还会增加患心脏代谢疾病和某些类型癌症的风险。

疾病会影响营养吸收、分配造成需求差异

众所周知，疾病过程会影响组织之间的营养吸收、分解代谢和营养分配，可能导致维持某些关键营养充足的需求差异。

术语“特殊营养需求”是指在疾病状态下维持充足性所需的营养需求。慢性病、遗传性疾病，包括先天性代谢错误、炎症、饮食不耐受、药物、过敏、创伤和感染等病理状态，可以改变基本营养需求的缺乏和毒性。

目前，在医学营养治疗中考虑了其他食品物质的这些差异性要求，这是一种更个性化的指导，目前超出了DRI的范围。

生物系统的逐渐衰退是衰老和慢性疾病进展的标志，这些疾病从生命的最初阶段就开始了。生物网络和系统衰退导致功能侵蚀或随机行为增加，导致网络输出和系统行为的可变性/稳定性增加，从而与健康不相容。

生活方式影响慢性疾病的发生和进展

许多生活方式、环境和内在生理危险因素都会影响生物衰老的速度以及慢性疾病的发生和进展，包括某些癌症、2型糖尿病、心脏代谢和神经退行性疾病等。

基于人群的减少生物衰老的方法需要将营养暴露、状态和功能的生物标志物与疾病和衰老的生物标志物更好地联系起来。

2017年，开发了一个框架，正式将慢性病风险降低价值观纳入DRI。这一变化强调了饮食指导的转变，除了避免不足之外，还转向促进健康和降低慢性病风险。

减少慢性病需要考虑多个因素的相互作用

如上所述，建立减少慢性病的食物和营养摄入建议需要考虑多个独立和相互作用的因素。这些额外的生物因素增加了饮食与疾病关系中的人群异质性，进一步推动了对饮食建议更加精确的需求。

实施精确营养需要知识和工具(如生物标志物)，这些知识和工具可以量化暴露(如饮食/营养、生活方式、环境因素、锻炼)与对健康和疾病(如基因组完整性、血压、认知)的生理反应(如代谢、压力、免疫)并将其联系起来。

值得注意的是，暴露和生理反应之间的联系是通过反馈循环相互影响的(例如，饮食可以影响炎症，进而影响饮食需求)，并且生理反应与健康、疾病和衰老是相互影响的。

饮食与慢性病关系的原因和调节因素包括但远远超出必需营养素在维持代谢和其他功能中所发挥的作用。其他食品物质可以通过：

(a)必需营养素缺乏和过量的继发致病作用来影响慢性疾病的发作和进展；

(b)必需营养素摄入不平衡的致病作用；

(c)氧化应激、免疫反应和接触特定食物成分的其他反应的致病作用；

(d)在没有必要性或毒性的情况下摄入影响慢性疾病的非必需生物活性食物成分；

由必需营养素缺乏和毒性引起的疾病已得到临床认可和充分表征并且历史上在建立DRI（膳食参考摄入量）的过程中一直被考虑，重点是维持营养充足和生理功能。

当DRI（膳食参考摄入量）扩展到包括降低慢性病风险时，必须考虑营养物质在其已知功能作用之外的其他生理反应。饮食与慢性病的关系超越了生理功能，延伸到对饮食成分的免疫和应激反应，这些反应可以降低或增加疾病风险。

必需营养素的缺乏会引起炎症

必需营养素的缺乏和过量都会引起炎症，某些营养素的升高会改变生理过程，从而增加或降低慢性疾病的风险但不引起毒性。

同样，亚临床维生素C不足与炎症、血浆C反应蛋白水平升高和免疫功能下降有关。

适当补充营养素水平可以降低炎症水平

另一方面，在不缺乏营养的情况下，大量摄入必需营养素可能会降低患有慢性疾病的人的炎症。补充维生素D可能会降低超重和肥胖儿童的血液CRP水平并改善小儿肠道综合征的炎症标志物。

总的来说，目前对必需营养素缺乏或过量在氧化应激和炎症中的作用的理解还是不够。需要进一步发展营养与慢性疾病关系的基础知识以及开展更多人体临床试验来验证特定营养素与慢病干预之间的关系。近年来，许多医院开设了临床营养科推进转化营养干预在疾病治疗和康复进程。

慢性疾病发生和进展的多因素病因学的特点是内在生物系统和外在环境因素(包括必需营养素)之间的相互作用，这些因素影响对维持健康至关重要的生理功能。

营养状况的不平衡会加速或加剧慢性疾病

事实上，所有代谢、信号传导和其他生理网络都涉及多种必需营养素之间的相互作用，同一系统中营养素之间营养状况的不平衡与加速或加剧慢性疾病有关。

钠、钾和氯作为电解质发挥着重要作用，可调节细胞内的液体平衡，并在维持血压方面发挥关键作用。尿液中钾/钠比例的失衡反映了饮食暴露，并与成人高血压和心血管疾病的风险增加以及早产儿的发病率有关。

虽然一些人的饮食钠摄入量与血压之间没有关联，但一些人群亚组被认为对盐敏感，并且根据年龄、性别和血统，以及肾功能受损、肥胖和现有高血压的人群，更有可能对较高的钠对血压产生负向反应。

叶酸与维生素B12不平衡会致病

B族维生素叶酸和维生素B12的状态不平衡及其相互作用可能会致病。叶酸介导的一碳代谢是合成核苷酸前体和将同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸所必需的代谢网络，支持100多种细胞甲基化反应。

该网络需要许多必需的微量营养素，包括维生素B12、维生素B6、叶酸、烟酸和核黄素。维生素B12缺乏情况下叶酸状态升高与单独维生素B12缺乏的神经、代谢和临床表现的恶化有关。这些潜在的有害相互作用引起了人们对叶酸摄入过量的担忧。

这些例子强调，需要考虑并推荐人群中的营养状况范围，通过优化给定生物网络中的营养素相互作用来促进健康，从而预防慢性病，为我们提供更精确指导的能力。

据估计，高达20%的人表现出胃肠道食物不耐受。

食物不耐受会增加胃肠道疾病风险

食物不耐受的原因有很多，包括：(a)饮食成分的药理学作用，例如短链可发酵碳水化合物，也称为可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAP)；(b)非免疫性麸质敏感性；(c)酶和运输缺陷。它们通常通过排除饮食来管理。

食物不良反应最常见的临床表现是肠易激综合症，它会增加胃肠道癌症的风险，但食物不良反应也会对皮肤、呼吸、神经和心血管系统产生负面影响。并增加患乳腺癌的风险。

不同的食物抗原会引起独特的免疫反应

食物过敏与其他形式的食物不耐受不同，有时相同的饮食成分可能引发多种不耐受机制。当免疫球蛋白E(IgE)介导的针对特定食物成分中存在的抗原表位的免疫反应时，就会发生食物过敏。

其他食物抗原也可以介导免疫和炎症反应。数据揭示了IgG抗体对患者食物中存在的表位的反应性增加，最常见的反应性食物是酪蛋白、牛奶、小麦、麦醇溶蛋白、蛋清和大米；不太常见的是对坚果、蔬菜、鱼类、海鲜和肉制品的反应。

对麸质中的麦醇溶蛋白敏感导致乳糜泻

另一方面，麸质不耐受更为常见，影响高达6%的人口，总体而言，非乳糜泻小麦敏感可能影响10%的人。麸质不耐受与遗传无关，也不会引发过敏反应，但由于麸质成分激活先天免疫系统和多种炎症途径，它可能会出现与乳糜泻类似的症状。

食物成分引起的不良反应还会对肠道微生物产生负面影响

对食物和食物成分还有多种其他不良反应，它们独立于免疫参与，并通过许多不同的已知和未知机制表现出来，它们被分为依赖宿主或独立于宿主。

最常见的临床表现包括荨麻疹或血管性水肿，但也包括哮喘、胃肠道症状、低血压、头痛和湿疹。非免疫性、不依赖宿主的食物不耐受涉及食物中具有药理活性的化学物质，这些化学物质会影响致敏个体，包括水杨酸盐、血管活性胺(如组胺)、谷氨酸盐和咖啡因，但其病因和管理仍然难以捉摸。

非免疫性、宿主依赖性食物不耐受通常包括缺乏宿主代谢能力，如乳糖和果糖不耐受以及对某些食物(包括FODMAP)的非特异性反应。这些化合物在胃肠道中引起渗透作用，促进结肠细菌的不良发酵，并可对微生物群的组成产生负面影响，引发炎症，并诱发肠易激综合征症状。

摄入生物活性膳食成分可以降低慢性病风险

摄入非必需生物活性膳食成分（也称外源性成分）有可能降低慢性病风险，因此可以在建立DRI的过程中进行评估。

类胡萝卜素与眼睛健康有关

其中包括非维生素原A类胡萝卜素、叶黄素和玉米黄质素等生物活性物质，它们与眼睛健康和眼睛发育有关。

类黄酮与多酚具有抗氧化活性

类黄酮和其他多酚具有抗氧化和转录激活活性，并与保护多种慢性病有关，以及潜在的半必需营养素，例如omega-3脂肪酸。

ω-3的摄入与多种疾病存在关联

omega-3脂肪酸的摄入量与心血管疾病风险、认知功能、抑郁症风险和早产等结果有关。然而，支持这些关联的数据在文献中并不一致，这可能说明当食用不同的摄入量范围时，可能会改变健康结果。

生物活性膳食成分对于不同人群的健康益处存在差异

由于这些化合物可以改善健康，但从技术上讲并不是生命所必需的，因此与必需营养素相比，其历史区域丰度的变化和可能起作用的不同选择压力，预计其生物和健康影响会出现更大的群体异质性。

此外，生物活性膳食成分以及许多合成药物的细胞浓度受其分解代谢的调节。这些底物被细胞色素P450酶降解或生物激活，细胞色素P450酶在人群内部和人群之间表现出底物特异性和催化活性的广泛差异，导致对各种底物的功能反应存在异质性。

了解个人饮食及行为模式利于精确饮食评估

此外，饮食行为在生理反应中表现出个体间的差异，目前不被认为在DRI或DGA过程的范围内，但它们是饮食暴露组中的一个重要维度。

不仅要了解人们吃什么，还要了解饮食行为的这些背景因素，对于了解如何制定精准的营养建议至关重要。需要对精确饮食评估进行研究以捕获这些和其他背景因素，以提高我们提出更精确饮食建议的能力。

个体对特定饮食的反应是代谢、环境、社会和遗传等因素相互作用的结果，这表明不同的个体对相同的干预措施会有不同的反应。

例如，在最近一项针对600多人的随机对照试验中，12个月的低脂饮食导致一些人体重减轻超过30公斤，但另一些人体重增加超过10公斤，这表明单一饮食没有对所有人都有效，而精准营养可能会更有效。

饮食的良好保留和差异化，这些因素可能可以用微生物组等未测量的元素来解释。

在研究中，来自7个欧洲国家的1607名成年人被招募参加随机对照试验，该试验提供常规饮食建议(对照)或基于个人基线饮食的个性化建议；个体基线饮食加上表型（人体测量和血液生物标志物）或个体基线饮食加上表型和基因型(五种饮食反应性遗传变异)。这项研究结果表明个性化饮食优于常规饮食。

在这种情况下，为患者设计精准饮食计划可能会：

1）在治疗疾病方面更有效；

2）提高依从性，因为个性化饮食更容易被患者接受；

3）限制较少。

除此之外，很多慢病和饮食模式之间的因果关系都逐渐清晰，或者反过来说，现代科学家和临床医生、营养学家（通常是几个角色兼具者）已经开发出了很多应对慢病的饮食模式（“疗效”多数远大于药物），其中最大一块就是“胃肠道慢性疾病”，FODMAP饮食、排除食物不耐受的饮食法等，就可以干预很多胃肠道疾病，胃肠道疾病也是最刚需的市场。

目前国内外已经有很多商业公司推出多种慢性病提供个性化营养计划，包括糖尿病、过敏、自身免疫问题和胃肠道问题。

不管通过怎样的数据驱动，为“任何地方的任何人提供一种方便且负担得起的方式，利用食物作为药物并实现可持续营养实践来推进个人护理“”应该是未来精准或个性化营落地的基本要求。

为“任何地方的任何人”、“方便且可负担、可持续个性化健康调理和营养方案”，也是我们谷禾健康长期追求的理念。

BaileyRL,StoverPJ.PrecisionNutrition:TheHypeIsExceedingtheScienceandEvidentiaryStandardsNeededtoInformPublicHealthRecommendationsforPreventionofChronicDisease.AnnuRevNutr.2023Aug21;43:385-407.

DemetrowitschTJ,SchlichtK,KnappeC,ZimmermannJ,Jensen-KrollJ,PisarevskajaA,BrixF,BrandesJ,GeislerC,MarinosG,SommerF,SchulteDM,KaletaC,AndersenV,LaudesM,SchwarzK,WaschinaS.PrecisionNutritioninChronicInflammation.FrontImmunol.2020Nov23;11:587895.

ZebF,OsailiT,ObaidRS,NajaF,RadwanH,CheikhIsmailL,HasanH,HashimM,AlamI,SeharB,FarisME.GutMicrobiotaandTime-RestrictedFeeding/Eating:ATargetedBiomarkerandApproachinPrecisionNutrition.Nutrients.2023Jan4;15(2):259.

LeeBY,BartschSM,MuiY,HaidariLA,SpikerML,GittelsohnJ.Asystemsapproachtoobesity.NutrRev.2017Jan;75(suppl1):94-106.

WellensJ,VissersE,MatthysC,VermeireS,SabinoJ.PersonalizedDietaryRegimensforInflammatoryBowelDisease:CurrentKnowledgeandFuturePerspectives.PharmgenomicsPersMed.2023Jan12;16:15-27.

ZhuZ,LiYL,SongS.Editorial:Biomarkers:precisionnutritioninchronicdiseases.FrontNutr.2023Jul24;10:1257125.

DashtiHS,ScheerFAJL,SaxenaR,GarauletM.TimingofFoodIntake:IdentifyingContributingFactorstoDesignEffectiveInterventions.AdvNutr.2019Jul1;10(4):606-620.

在这封长达10页的信中他展示了对人工智能领域的更多创新、婴儿营养不良问题的突破、气候变化谈判的进展等多方面的期待。

人工智能可以让世界变得更加公平。盖茨对人工智能的预测超越了去年的超声波预测，他断言人工智能的进步将广泛改善全球健康，同时促进创新。

人工智能可以帮助世界各地对抗抗生素耐药性疾病，识别高风险妊娠并估计孕龄等，他预计人工智能在开发新药、诊断疾病和增强教育资源方面将发挥至关重要的作用。

盖茨表示，世界在利用肠道微生物补充剂来解决儿童营养不良方面即将取得突破。

本文我们来看看盖茨眼中的儿童营养不良问题及解法，盖茨预计，随着对微生物组的深入研究，人们将能够开发出以微生物为基础的新型营养治疗方案，这将给解决全球儿童营养危机带来重要进展。

期待已久的营养不良问题的突破即将到来

在盖茨基金会，我们愿意下大赌注。我们知道每一次冒险都可能没有回报，但这没关系。我们的目标不仅仅是逐步取得进展。我们的目标是将我们的努力和资源投入到重大项目中，这些项目一旦成功，就能拯救和改善生命。

经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良。这是世界上最严重的健康不平等现象，大约每四个儿童中就有一个受到影响。如果在生命的头两年得不到足够的营养，身体和智力都无法正常发育。通过解决营养不良问题，我们可以减少导致儿童死亡的最大因素之一。

营养不良的原因远比没有得到足够的食物要复杂得多。大约15年前，研究人员注意到脊髓灰质炎等口服儿童疫苗在营养不良率高的地区效果不佳，他们开始怀疑生活在肠道中的微生物群可能在其中发挥了作用。很明显，有什么东西妨碍了它们被正常吸收。

这种怀疑在2013年得到了证实，当时生物学家杰夫·戈登（JeffGordon）发表了一项有里程碑意义的研究，关于马拉维一对双胞胎婴儿的微生物群。微生物群不仅是健康的副产物，还是健康的决定因素。这是第一条重要线索，表明我们或许可以通过改变肠道微生物群来减少营养不良问题。

经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良

在过去的十年里，我们对肠道微生物群的了解比之前的1000年还要多。我们发现，生活在肠道中的细菌可能处于功能失调状态，从而导致炎症，使人无法吸收营养。我们发现，如果及早干预，就能最大程度地改善肠道微生物群。

在人类发育过程中最先出现的肠道细菌之一叫做婴儿双歧杆菌。它能帮助将母乳中的糖分分解成人体生长所需的营养物质。反过来，母乳又为婴儿双歧杆菌和整个肠道微生物群提供食物。这是一个良性循环。但是，如果婴儿一开始没有足够的婴儿双歧杆菌，他们就可能无法从母乳中吸收足够的营养来支持其他必要的肠道细菌的生长。

要克服这种缺陷几乎是不可能的。你可以获得世界上所有富含营养的食物，但这并不管用。如果你的肠道生长路径过早被打乱，你可能永远无法吸收到所需的全部营养。

但是，如果我们能给高危婴儿服用婴儿双歧杆菌作为益生菌补充剂呢？我们能否及早干预，让他们正常发育？

这正是基金会合作伙伴多年来一直在研究的问题——我们终于找到了答案。我们正在对一种可添加到母乳中的婴儿双歧杆菌粉末补充剂进行三期临床。来自5个国家的16000名婴儿参与了试验，研究人员正在对每个婴儿进行跟踪，以确保益生菌既安全又有效。

目前的研究结果令人惊叹：通过给婴儿喂食这种益生菌，可以帮助他们的微生物群进入积极状态，从而使他们能够长大并充分发挥潜力。这对预防营养不良大有裨益。

如果我们能给准妈妈提供一种益生菌补充剂，让她的孩子从出生第一天起肠道就正常发育，那会怎么样呢？目前还不清楚这些活体生物药到底是什么样的，也不清楚如何给药，这还只是非常早期的研究。但研究表明，健康的微生物群可帮助婴儿在妊娠晚期每天增加5克体重。

——比尔·盖茨

儿童营养不良问题的现状如何？带来什么问题？

儿童营养不良问题给全球健康带来巨大挑战，据世界卫生组织和联合国儿童基金会的数据统计，到2020年，估计有1.49亿5岁以下儿童生长发育迟缓（年龄身高低），而4500万儿童出现消瘦（WLZ低）。

营养不良及其长期后遗症是该年龄段人群发病和死亡的主要原因。后遗症包括线性生长、免疫和代谢功能以及神经发育的持续损害——所有这些都对当前的干预措施有很大的抵抗力。

从比尔·盖茨的年度总结我们也可以看到，他十分重视肠道微生物对健康的影响，总的来说，微生物方面的研究给儿童健康带来了很大希望。

在健康儿童中，肠道微生物组在分类和功能多样性方面稳步增长，直到3岁，其中最明显的变化发生在断奶期间。相比之下，营养不良儿童的肠道微生物组是年龄倒退的，即肠道微生物组与年幼儿童相似。

抗生素是严重急性营养不良的标准治疗方法，因为即使儿童没有出现明显的疾病，他们也可能因急性感染而突然恶化。

在马拉维和尼日尔，与安慰剂相比，短期（即7天）阿莫西林给药已被证明在降低全因死亡率、住院率、腹泻病和改善人体测量方面具有益处。

然而，抗生素治疗对严重急性营养不良儿童的潜在后果（如抗生素耐药性的发展和微生物组破坏）仍存在不确定性。

研究设计

研究人员想要确定7天的阿莫西林治疗，对接受严重急性营养不良治疗的儿童肠道微生物组和抗生素耐药组的急性和长期变化的影响。该成果发表在《LancetMicrobe》。

研究人员对尼日尔门诊治疗的严重急性营养不良儿童（6-59个月）的阿莫西林随机、双盲、安慰剂对照试验(NCT01613547)进行了二次分析。从2013年9月23日至2014年2月3日从整个队列中随机选择了161名儿童（n=2399）进行最初12周的随访。

根据人体测量结果从这161名儿童中选择了一个方便样本，2年后（2015年9月28日至10月27日）进行随访。儿童在基线、第1周、第4周、第8周、第12周以及2年随访队列中的第104周提供了粪便样本。研究人员进行了宏基因组测序，然后对粪便样本进行了微生物组和耐药组分析。38名无严重急性营养不良的儿童和6名与原始队列基线年龄相匹配的严重急性营养不良儿童被用作参考对照。

研究结果

进一步观察到阿莫西林治疗的一些意想不到的长期益处，包括改善长期微生物组丰富度，多样性和成熟度。

阿莫西林对长期微生物组成熟的影响

doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00213-6

生命头三年肠道微生物组急剧成熟的一些关键驱动因素包括婴儿在出生期间和出生后接触母体微生物、加入牛奶、奶粉以及向固体食物的过渡。在营养不良的儿童中，肠道微生物组的成熟过程和生长都受到阻碍。但在治疗计划中加入抗生素改善了他们的身体测量和微生物组发育。

抗生素可能起到重置的作用，使有助于固体食物消化的微生物群在肠道生态系统中繁衍生息。

“

接受抗生素治疗的效果，对严重营养不良儿童来说算是个好消息，对于这一特定人群，抗生素治疗的益处似乎大于风险，但风险确实存在。研究人员警告说，儿童中已知的耐药细菌和耐药基因的增加不应被忽视。

营养干预措施，如即食治疗性食品，已被证明可以暂时改善肠道微生物组的成熟度和人体测量得分；然而，这种改善并不总是持续的。

在过去的5年里，合理设计的以微生物群为导向的治疗性食品在中度和重度急性营养不良儿童的微生物组恢复和人体测量得分方面显示出了希望。

接下来我们来看对于微生物群为导向的治疗性食品研究的最新进展。

生命头两年，肠道微生物群的发育需要与身体其他部分、其他器官系统的发育同步。当这个微生物群不完全形成时，仅仅增加热量是无法修复的。研究人员试图寻找特定的食物成分，以滋养健康的肠道微生物群，希望修复营养不良儿童肠道微生物群的功能失调。

使用传统食疗食品治疗可减少死亡，但并不能实质性改善营养不良的其他长期影响，包括新陈代谢、骨骼生长、免疫功能和大脑发育问题。

近日，来自华盛顿大学医学院的一项研究，已经确定了一种新型治疗食品中天然存在的关键生化成分，以及处理这些成分的重要细菌菌株。

该研究表明，识别这些成分以及作为其治疗靶标的关键促生长肠道细菌菌株，研究强调了了解细菌菌株如何加工特定食物成分的重要性，可以帮助指导当前食品配方的治疗，并可以在未来创造新的、更有效的配方。该研究成果于2023年12月13日发表在《Nature》杂志。

结果强调了微生物组反应的显著菌株特异性，并指出两种普氏菌菌株（MAGBg0018和MAGBg0019）是MDCF-2聚糖代谢和宿主体重生长反应的关键介质。

在这项工作的基础上，世界卫生组织与比尔及梅琳达·盖茨基金会正在支持一项大型多站点临床试验，研究这种新的治疗性食品——MDCF-2，或微生物组导向的补充食品。

MDCF-2治疗性食品包括哪些食物成分？

在2021年的临床试验中，MDCF-2治疗性食品作为膳食补充剂提供，以提供儿童每日能量需求的约20%。

Prevotellacopri两个菌株对MDCF-2干预改善营养不良的关键作用

P.copri是拟杆菌门的成员，该门的成员含有一组叫多糖利用基因座（PUL）的基因，这些基因介导特定聚糖或一组聚糖的检测、导入和代谢。

它们在利用MDCF-2治疗食品中有益的生物活性碳水化合物结构的代谢途径中表现出活性的增加。

与接受传统治疗性食物的儿童相比，接受MDCF-2的儿童血液中支持肌肉骨骼生长和神经发育的某些蛋白质水平较高，与炎症有关的蛋白质水平较低。也表明，微生物群修复的作用远不止于肠道。

分析不同食物中的关键有效成分

在该研究中，通过质谱分析MDCF-2和RUSF两类食品，确定其组成成分。

MDCF-2、RUSF及其食品成分中的多糖

DOI:10.1038/s41586-023-06838-3

对这些食物详细分析表明，MDCF-2食物中L-阿拉伯糖、D-木糖、L-岩藻糖、D-甘露糖和D-半乳糖醛酸(GalA)显著更丰富（P<0.05）。

也就是说，MDCF-2含有更多的多糖，即半乳聚糖和甘露聚糖。而传统的治疗性食物RUSF含有更多的淀粉和纤维素。

MDCF-2有效提高营养不良儿童生长

尽管MDCF-2的热量密度比高热量食物低15%，但与接受传统补充食物的儿童相比，接受MDCF-2治疗的儿童表现出更高的生长速度。

“来自食物频率问卷的信息表明，对MDCF-2反应最大的儿童也食用了更多的坚果和豆类作为他们日常饮食的一部分”，研究人员表示，“这些坚果和豆类具有一些与MDCF-2相同的多糖。这表明可能有机会调整MDCF-2的成分和剂量，以进一步增强其治疗效果”。

营养不良儿童“微生物组修复”的一个定义是，重新平衡有益菌的表现和表达功能，使其呈现出更有利于健康微生物组-宿主共同发育的构型。

以这种方式将膳食聚糖和微生物代谢联系起来，为基于培养的计划提供了一个起点，这些计划旨在检索这些“效应”类群的分离物，用作潜在的益生菌制剂，或者如果与他们渴望的关键营养素相结合，修复对单独基于食物的干预反应不足紊乱的微生物群，提供合生元配方。

当然，P.copri菌株和MDCF-2聚糖之间的关系并不排除其他宏量或微量营养素对MDCF-2在增重方面优于RUSF的贡献。

总之，为改善微生物群的营养干预提供了一种新的见解。

同时，随着人工智能技术及高通量测序等先进技术的不断发展，整合食物-微生物-人体交互作用研究，通过对婴幼儿的肠道菌群进行定期检测，可以帮助家长更好地监测儿童肠道菌群的变化，及时发现异常，采取相应的纠正措施，有利于促进儿童的身心健康发育。