β-淀粉样蛋白（Aβ）肽积累成不溶性斑块是阿尔茨海默病（AD）的早期病理特征。BACE1是Aβ生成的唯一β分泌酶，使其成为AD治疗的有吸引力的治疗靶点。虽然BACE1抑制剂已被证明可以降低AD患者的Aβ水平，但由于不需要的突触缺陷，靶向BACE1的临床试验失败了。了解BACE1在单个细胞类型中的生理作用对于开发用于治疗AD的有效BACE抑制剂至关重要。最近的单细胞RNA转录组学分析显示，少突胶质细胞富含产生Aβ所需的基因。然而，少突胶质细胞对AD中淀粉样斑块负荷的贡献以及少突胶质细胞特异性Bace1缺失的副作用仍有待探索。
近期，MolecularNeurodegeneration期刊发表了题为“ContributionofamyloiddepositionfromoligodendrocytesinamousemodelofAlzheimer’sdisease”的研究性论文来深入探讨。
结果1.小鼠少突胶质细胞中靶向Bace1缺失
结果2.少突胶质细胞中Bace1的缺失减少了AD小鼠淀粉样斑块的形成
结果3.少突胶质细胞中Bace1缺失的转录组学变化
图4：Bace1fl/fl、Bace1fl/fl;Olig2-Cre、Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠OL的差异基因表达分析和GO通路分析。
结果4.少突胶质细胞Bace1缺失对中央髓鞘形成的影响不同
结果5.Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠表现出正常的海马活动依赖性突触可塑性
讨论
在这项研究中，我们产生了条件性少突胶质细胞特异性Bace1缺失小鼠（Bace1fl/fl;Olig2-Cre）。这些小鼠的Mbp+少突胶质细胞缺乏Bace1mRNA，而Syn+神经元的Bace1不受影响。我们发现，Bace1fl/fl;Olig2-Cre海马组织中的总体BACE1和APP-fl蛋白水平与Bace1fl/fl对照组相当，这可能是由于神经元和其他胶质细胞中Bace1的表达未受影响，掩盖了少突胶质细胞中Bace1的减少。这一点在分离的O4+少突胶质细胞中得到了证实，这些细胞中的BACE1水平显著降低，而全长APP水平升高，表明APP的裂解减少，这与BACE功能丧失仅限于少突胶质细胞是一致的。我们研究了Bace1缺失对少突胶质细胞功能的影响。