谷禾健康–第23页–谷禾健康

天然产物在临床上得到了广泛的应用，其特点是多组分、多靶点、药效学物质多、作用机理复杂、生理活性多样。

本文介绍了肠道微生物群及其对天然产物各组分生物转化的影响的研究，并强调了所涉及的常见菌群，反应类型，药理作用和研究方法。为临床疾病防治中的应用提供理论支持，以及日常的选择健康的药物提供一定的参考，并为基于肠道生物转化的天然产物研究提供新思路。

基于肠道微生物的天然产物的生物转化和代谢

ZhaoY,etal.FrontMicrobiol.2022

★人体肠道中的微生物

肠道微生物群由1000-1250种细菌组成，这些细菌以各种形式与人类相互作用，例如共生和寄生，这种相互作用通过微生物代谢物作为信号分子极大地影响人类健康。

肠道微生物构成了一个动态和多样化的微生态系统，这是抵抗致病细菌的天然屏障。肠道微生物具有丰富的酶系统，包括葡萄糖苷酶，还原酶，裂解酶，转移酶等，并大大扩展了人体内的代谢反应池。

肠道菌群影响口服给药的效果

肠道具有丰富的细菌，有助于正常的消化功能，其中健康受试者中约98%的肠道微生物可分为四个门，厚壁菌门（Firmicutes），拟杆菌门（Bacteroidetes），变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）。

一些肠道微生物如大肠杆菌，双歧杆菌，真杆菌，乳酸杆菌，拟杆菌和链球菌参与天然产物的生物转化，其部分代谢物有利于肠道吸收并发挥显著的药理作用。

关键肠道微生物对天然产物的生物转化

大肠杆菌（Escherichiacoli），又叫大肠埃希氏菌，是一种革兰氏阴性，无孢子，兼性厌氧细菌，主要栖息在脊椎动物的肠道中。

水解黄芩苷而具有抗炎抗氧化作用

部分大肠杆菌可以产生糖苷酶参与外源物质的转化，从而产生其有益作用。例如，E.coliHGU-3产生β-葡萄糖醛酸酶，水解黄芩苷中的糖苷键以产生黄芩素。

在相同剂量下，黄芩素比黄芩蒿素更有效地抑制组胺诱导的抓挠行为，并通过抑制Nrf2-ARE和NF-κB信号通路而具有抗炎和抗氧化作用。

在脂肪肝变性中有治疗益处

一些大肠杆菌菌株具有较高的姜黄素转化活性。E.coliDH10B的高表达NADPH依赖性姜黄素/二氢姜黄素还原酶（CurA）将姜黄素还原为二氢姜黄素（DHC）和四氢姜黄素（THC），其全基因组序列已经确定。

NADPH是一种辅酶，叫还原型辅酶Ⅱ，学名烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。

二氢姜黄素和四氢姜黄素通过调节SREBP-1C和PPARα的mRNA和蛋白质表达水平来降低细胞中的甘油三酯水平，并以依赖性方式衰减肝脏脂肪生成;二氢姜黄素和四氢姜黄素在肝脂肪变性中比姜黄素具有新的治疗益处。

水解肉桂酸后有抗氧化和抗癌特性

E.coliNu,E.coliMC和E.coliWC-1具有肉桂酰酯酶活性，可通过水解共轭羟基肉桂酸和游离羟基肉桂酸酯释放羟肉桂酸，在体外和体内均显示出抗氧化和抗癌特性。

目前，对大肠杆菌的遗传和生化特征的良好理解可能有助于在体外合成具有各种健康活性的天然产物衍生物。

双歧杆菌（Bifidobacterium）是属于放线菌门的广泛而丰富的属，是人类肠道微生物群的首批定植者之一。人类肠道中最常见的双歧杆菌包括青春期双歧杆菌，B.angulatum,B.bifidum,B.breve,B.catenulatum,B.dentium,B.longum,B.pseudocatenulatum和B.pseudolongum，占成人微生物组的10%，它们与宿主健康有关。

预防急性肝损伤

某些种类的双歧杆菌可以通过表达阿魏酰酯酶产生酚酸。例如，动物双歧杆菌的阿魏酰酯酶可以将绿原酸（CHA）水解成咖啡酸（CAA）。咖啡酸可以通过增加Nrf2转录来预防对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤。

调节胆汁酸和降低胆固醇

部分双歧杆菌的参与促进了黄烷酮，糖苷和皂苷在肠道中的代谢。B.longumR0175中的β-葡萄糖苷酶和去甲基化酶通过环裂解和脱甲基作用促进3-（3′-羟基苯基）丙酸和3-苯丙酸的产生。

B.longumSBT2928水解六种主要的人类和两种动物胆汁盐。因此，双歧杆菌可以调节胆汁酸代谢并降低体内胆固醇水平。

抗肿瘤和提高免疫

此外，B.breveATCC15700产生β-葡萄糖苷酶，在人参皂苷Rd的C-3和C-20位置裂解糖苷，生成脱糖基化的人参皂苷。

人参皂苷主要存在于人参和马铃薯药材中

人参皂甙的作用和功能是抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞死亡，研究肿瘤的活性功能，肿瘤的异常逆行分化，提高人体免疫功能。

这些天然产物具有潜在的益处，代谢特征使双歧杆菌成为共生发展的主要候选者。

真杆菌（Eubacterium）菌株的属是革兰氏阳性菌，它是人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在人类肠道的广泛定植。

一些真杆菌产生糖苷酶，还原酶等，并参与外源性物质的代谢。

抗炎抗氧化

E.ramulus是研究最广泛的类黄酮降解肠道细菌之一，它在人体肠道中很普遍。广泛存在于人体肠道中。来自E.ramulus的查尔酮异构酶和黄烷酮/黄烷醇裂解还原酶降解某些类黄酮产生查尔酮和二氢查尔酮。

二氢查尔酮及其代谢物具有抗炎和抗氧化作用，可以下调促炎细胞因子的分泌，并挽救脂多糖诱导的氧化磷酸化。

降解黄酮类化合物

研究了E.ramulusstrainwK1对槲皮素和木犀草素的降解，发现静止细胞和酶制剂通过2，3位双键的还原和随后的环分裂将这些黄酮转化为3，4-二羟基苯基乙酸和3-（3，4-二羟基苯基）丙酸。

来自E.ramulusstrainwK1的根皮素水解酶将邻近根皮素芳香A环的C-C键水解为3-（4-羟基苯基）丙酸和间苯三酚。

E.cellulosolvensATCC43171T可通过释放的葡萄糖部分的发酵促进类黄酮和葡萄糖苷的去糖基化。

注意：葡萄糖苷的去糖化仅由细菌酶催化。

预防气道过敏性炎症

EubacteriumL-8将甘草酸（GL）水解为18β-甘草次酸（18β-GA）。18β-甘草次酸通过抑制NF-κB磷酸化和增强Nrf2/HO-1通路来预防气道过敏性炎症。

NF-kB——核因子κB，参与细胞对外界刺激的响应，在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中起到关键性作用

Nrf2/HO-1信号通路已成为细胞抗氧化应激的主要防御机制之一

这些代谢转化体现从真杆菌中获得的各种益处。然而，还需要进一步的体内研究，以最大限度地发挥真杆菌属的潜在益处。

乳酸菌属（Lactobacillus）属于厚壁菌门，可以平衡微生物群落并保护胃肠粘膜。一些乳杆菌属富含代谢酶，如α-鼠李糖酶，单宁酶，没食子酸酯脱羧酶等，它们转化外源性物质。

抗炎、抗氧化作用

L.rhamnosusNCTC10302具有β-葡糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性，通过水解，环裂变和脱氢将橙皮素7-O-葡萄糖苷和柚皮素-7-O-芸香糖苷转化为各自的糖苷元和3-（苯基）丙酸。

L.plantarum表达单宁酶水解没食子酸酯，具有短脂肪醇取代基的原儿茶酸酯和复杂的没食子单宁以产生没食子酸。没食子酸通过抑制MAPK/NF-κB途径并激活Akt/AMPK/Nrf2途径，在脂多糖诱导的炎症和氧化应激中起保护作用。

MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。

Akt，蛋白激酶B，又称PKB或Rac，在细胞存活和凋亡中起重要作用。

预防代谢紊乱

观察到，没食子酸和邻苯三酚是由L.plantarumWCFS1中没食子甘氨酸代谢酶降解没食子甘肽而产生的。这项研究意味着益生元-益生菌相互作用在预防饮食诱导的代谢紊乱方面的潜在作用。

改善骨质疏松

具有大豆苷元还原酶活性的Lactobacillussp.Niu-O16。二氢大豆苷元抑制NF-κB活化和MAPK磷酸化，从而改善骨质疏松症。

L.casei,L.plantarum和L.acidophilus影响白藜芦醇苷到白藜芦醇的去糖基化。这种转化对于提高白藜芦醇苷的生物利用度和生物活性非常重要。来自L.reuteri,L.helveticus和L.fermentum的阿魏酰酯酶水解绿原酸以释放咖啡酸。

这些发现为乳杆菌在促进健康的制药和食品应用中的作用开辟了新的视角。然而，潜在的转化机制值得进一步研究。

拟杆菌属（Bacteroides）的成员是革兰氏阴性专性厌氧菌，占结肠中细菌总数的25%，在人类肠道细菌组中起着多种作用。在临床中经常检测到拟杆菌物种，例如脆弱拟杆菌，B.distasonis,B.ovatus和B.thetaiotaomicron。

抑制炎症反应

拟杆菌属拥有一系列水解酶，并通过转化外来物质参与与其微生物邻居的物种间关联。体外共孵育实验表明，某些拟杆菌物种参与类黄酮的生物转化。

Bacteroidessp.45表达α-L-鼠李糖苷酶和β-芦丁糖苷酶，用于将芦丁水解成槲皮素3-O-葡萄糖苷，槲皮素和白花青素。

槲皮素3-O-葡萄糖苷比其他形式的槲皮素吸收得更好，并且可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来抑制结肠炎小鼠的炎症反应。

Bacteroidessp.54将槲皮苷代谢为羟基槲皮素和去甲基槲皮素。槲皮苷也被α-L-鼠李糖苷酶降解为槲皮素，并通过Bacteroidessp.45进行进一步的环裂解以产生3,4-二羟基苯甲酸。

β-葡萄糖醛酸酶由拟杆菌J-37表达，将甘草酸代谢为18β-甘草次酸。

天然产物在拟杆菌作用下进行生物转化，产生具有不同功能活性的代谢物。了解人体内天然产物的整个过程以评估其对人体健康的影响是很重要的。

链球菌属（Streptococcus）是革兰氏阳性菌，呈球形或卵形，通常成链排列或成对排列，广泛存在于人类粪便和鼻咽中。

宏转录组学分析表明，磷酸转移酶系统主要由链球菌表达，这表明这些细菌是小肠中可用碳水化合物的主要利用者。

抗癌、抗过敏作用

StreptococcusLJ-22表达β-葡萄糖醛酸酶将甘草酸代谢为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸（GAMG）。GAMG对脂多糖诱导的RAW264.7细胞具有抗过敏活性。

甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种恶性肿瘤均有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。

此外，单宁酸被Streptococcusgallolyticussubsp.Gallolyticus（SGG）的单宁酶降解以产生邻苯三酚。SGG可能通过消除单宁酸对肿瘤细胞的毒性来促进结直肠癌的发展。因此，有必要进行进一步的体内研究，以确定消除这些单宁酸降解微生物是否可以支持结直肠癌的有效治疗。

降低血压，抗氧化

S.thermophilusGIM1.321很高的β-葡萄糖苷酶生产能力，用于将果实花青素降解为绿原酸，咖啡酸和阿魏酸。

CAA和CHA（10/15毫克/千克/天）的施用可以降低血压并发挥抗氧化作用。

链球菌菌株可能是肠道中的共生、致病和机会性病原体，需要更多关于其对人类健康影响的信息。更好地了解链球菌如何代谢天然产物，可以调节肠道微生物组以提高治疗效果。

经黏液真杆菌（Blautia）属物种严格无氧，不可移动，通常为球形或椭圆形，广泛存在于哺乳动物的肠道和粪便中。越来越多的证据表明，经黏液真杆菌的益生菌特性对天然产物的生物转化有影响。

影响生物转化

在类黄酮生物转化过程中，Blautia催化的反应包括去甲基化，去糖基化以及环裂解，其可能被相应的酶催化，例如O-糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。

研究表明，Blautiasp.MRG-PMF1菌株分别将5，7-二甲氧基黄酮和5，7，4-三甲氧基黄酮转化为生物活性白杨素和芹菜素，对芳基甲基醚官能团具有水解能力。Blautiasp.MRG-PMF1还具有去糖基化活性，并且发现各种异黄酮，黄酮和黄酮被代谢成相应的糖苷元。

去甲基产物具有抗炎、抗癌、抗氧化能力

Blautiasp.MRG-PMF1在菌株进一步代谢具有雌激素作用的去甲基香菜素。该菌株还可以催化姜黄素以产生具有抗炎和抗癌特性的去甲氧基姜黄素。

此外，Blautiasp.AUH-JLD56能够单独生物转化牛蒡子苷或牛蒡子苷元，制成具有更好抗氧化能力的去甲基化产物。

最近，关于Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢研究越来越多。探索Blautia的生物转化对于开发新的酶和生物活性代谢物具有重要意义。

复杂的微生物酶催化肠道中天然产物的代谢，产生有利于宿主利用/排泄的亲脂性和低分子量代谢物。与人类遗传学不同，肠道微生物组的特征是可改变的，使其成为优化治疗的潜在治疗靶点。

口服天然产品进入消化道后，首先会接触大量肠道微生物及其产生的活性酶。因此，天然产物的肠道生物转化可能发生在通过肝脏的第一次传递效应之前，也可以被运输到肝脏进行修饰/结合，然后排泄到肠道，与肠道微生物反应形成一系列代谢产物。

水解提高生物活性和生物利用度

某些天然产物具有高分子量和低脂溶性，并且它们难以在肠道中被人体吸收并且具有低生物利用度。通过肠道微生物介导的水解，它们的物理性质发生了变化，它们的生物活性和生物利用度大大提高。

大多数糖苷具有低活性，被认为是“天然前体药物”。在与肠道微生物相互作用后，糖苷的糖基被去除，然后，糖苷部分被肠细胞吸收以发挥生理作用。水解反应是进一步转化所必需的，产物（例如糖）参与促进肠道微生物的生长和存活。

肠道微生物对天然产物的水解反应

类黄酮

类黄酮是天然酚类化合物，大量存在于水果和蔬菜中。肠道微生物可能是黄酮类化合物（糖苷形式）功效的部分原因，由于存在水溶性糖成分，其生物利用度较低。

肠道酶代谢比肠道微生物更快

肠道微生物和衍生酶共同控制通过体外测定确定的淫羊藿类黄酮的代谢。在目前的研究中，肠道酶代谢类黄酮的速度比肠道微生物更快。

来自BacteroidesthetaiotaomicronVPI-5482的α-L-鼠李糖苷酶可以水解淫羊藿定C的α-1，2糖苷键以产生芸香苷。

芸香苷，又叫芦丁。具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗病毒等功效。

肠道酶在水解中起着重要作用

E.ramulus和Clostridiumsaccharogumia将花青素-氰苷3-葡萄糖苷转化为氰苷。人类肠道酶如β-葡糖苷酶在汉黄芩苷水解成汉黄苷素中起着关键作用。

茶氨酸菌素A是红茶中发现的一种生物活性儿茶素二聚体，通过人类粪便微生物群脱乙酰产生茶氨酸霉素C。

空间位阻会限制酶降解

观察了黄烷醇的代谢差异，结果表明，在肠道微生物发酵过程中，空间位阻可能限制细菌酶降解部分黄烷醇环。

在肠道微生物的作用下，许多其他类黄酮也会发生水解反应。值得注意的是，考虑到类黄酮的结构差异，肠道微生物对类黄酮的降解程度差异很大，从而影响其生物可利用性。需要进一步研究肠道代谢在类黄酮生物利用度和吸收中的作用，以及可能的细菌类黄酮相互作用活性。

萜类化合物

萜类化合物是具有抗癌，抗炎和神经保护作用的最大一类天然产物。部分萜类化合物也可被肠道微生物水解。

萜类化合物广泛存在于自然界，是构成某些植物的香精、树脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉叶油、松脂等都含有多种萜类化合物。另外，某些动物的激素、维生素等也属于萜类化合物。

肠道微生物也可以水解部分萜类化合物。京尼平苷在Eubacteriumsp.A-44表达的β-葡萄糖苷酶的作用下产生京尼平。芍药苷在β-葡萄糖苷酶的作用下转化为PM-I，该酶由L.brevis和脆弱拟杆菌（B.fragilis）表达。通过与大鼠厌氧肠道微生物群孵育，芍药苷也被脱糖并脱苯基为小分子量的白花苷和酰基白花苷。

肠道微生物中的酶促进水解作用

研究证明，几种具有酯酶的双歧杆菌物种可以在体外将白芍苷水解为苯甲酸。体外研究表明积雪草苷被糖苷键水解酶逐渐去糖基化，并产生相应的苷元。柴胡皂苷B1在β-葡萄糖苷酶和β-D-聚焦酶的作用下逐渐水解为原柴胡皂素和柴胡皂甙A，由Eubacteriumsp.A-44表达。

除上述化合物外，萜类人参皂苷Rh2、阿迪普西洛苷I、罗汉果苷III和具栖冬青苷也可在肠道微生物的作用下发生水解反应。

肠道微生物在萜类化合物代谢中起着重要作用，其代谢产物对肠道微生物组和人体健康的影响有待进一步研究。

其他化合物

具有极低生物利用度的尿石素只有在来自Gordonibacterurolithinfaciens,Gordonibacterpamelaeae和Ellagibacterisourolithinifaciens的鞣酸酶作用下水解成鞣花酸和尿石等衍生物时才能发挥药理作用。

尿石素——存在于水果和坚果中的一类化合物鞣花单宁的天然代谢产物

从大黄中提取的蒽醌糖苷被肠道微生物水解为蒽醌苷元。SennosideA是大黄提取物的主要成分，通过Bifidobacteriumsp.strainSEN的β-葡萄糖苷酶代谢为大黄蒽酮。

大黄蒽酮具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛瘀、利胆退黄等功效。

在肠道微生物表达的羧酸酯酶（CE）的作用下，二酯二萜生物碱（DDAs，如乌头碱）水解C-8和C-14的酯键，产生毒性较小的单酯二萜生物碱。生物碱东莨菪碱、类固醇化合物白头翁皂苷D和半胱氨酸在肠道微生物的作用下也会发生水解反应。

小结

水解反应是肠道微生物代谢天然产物的重要步骤，是生物活性表达和进一步生物转化所必需的。

肠道微生物可以通过亲核取代反应表达转移酶并在两种底物之间移动官能团。

肠道微生物将甲基添加到外源物质中需要化学活化的辅底物，如乙酰辅酶A、三磷酸腺苷或腺苷甲硫氨酸，而去甲基化需要可以进行亲核催化的辅因子。

甲基化修饰可以优化天然产物的生理活性，去甲基化可以释放极性基团以进一步结合和排出体外，并为肠道微生物的生长提供碳源。

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的甲基化和去甲基化以及带来的影响。

肠道微生物对天然产物的甲基化和去甲基化

类黄酮甲基化后具有抗癌活性

类黄酮甲基化修饰可以在类黄酮结构中的C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8位置进行，甲基化类黄酮的生物利用度大大提高。

甲基化类黄酮具有显著的抗癌活性和对肝脏代谢的抵抗力。在大鼠口服芦丁后，在粪便样品中检测到许多甲基化代谢物，如甲基芦丁，甲基异槲皮素和甲基槲皮素硫酸盐。

作用过程

甲基化的异黄酮类化合物在E.limosumATCC8486的作用下进行去甲基化以产生大豆苷元和染料木黄酮。异氧杂环丁酚通过苌香产生去甲基化产物8-异辛基柚皮素。橙皮苷，5，7-二甲氧基黄酮，黄腐酚和5，7，4′-三甲氧基黄酮也可以在肠道微生物的作用下进行去甲基化反应。

生物碱具有抗癌性和抗病毒活性

生物碱是含氮化合物，由海洋和陆地生物生物合成，它们具有抗癌性和抗病毒活性。

绝大多数生物碱分布在高等植物，尤其是双子叶植物中，如毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。

在肠道微生物表达的酶的作用下，苦木中的主要生物碱成分准碳质酮被甲基化为准碳质碱丁基。异喹啉生物碱巴马汀通过体外厌氧培养产生去甲基产物，如哥伦比亚胺、药根碱、去甲基小檗碱和去甲基小蘖碱。通过离子阱电喷雾电离串联质谱法证明了肠道微生物对乌头碱的去甲基作用，并产生了去甲基乌头碱。

木酚素可以抗炎防心血管疾病

膳食木酚素是植物雌激素，主要存在于种子，坚果，豆类和蔬菜中。

木酚素在微生物作用下的一些转化

Secoisoolaricinol是亚麻籽中最常见的木脂素之一，可在Blautiaproducta、Gordonibacter和Lactonifactorlongoviformis的存在下去甲基，形成肠内酯和肠二醇。

芝麻素通过甲基化、去甲基化和肠道微生物的其他反应代谢为哺乳动物木脂素内酯和肠二醇。罗汉松树脂酚和连翘脂素也可以去甲基化以产生内酯。水飞蓟宾A和B被人类粪便微生物群去甲基为去甲基水飞蓟宾A和脱甲基水飞蓟宾B。

多酚化合物姜黄素被Lautiasp.MRG-PMF1去甲基化，以产生代谢物去甲基姜黄素（DMC）和双去甲基姜黄素（bDMC）。二氢异铁酸的去甲基化产物，如二氢咖啡酸，也在粪便代谢物中获得。

研究发现，甲基化反应发生在甘草皂苷22β-乙酰氧基甘草酸糖链的内部和外部葡萄糖醛酸残基处，产生22β-乙氧基甘草酸甲酯。

丹参素，萜类化合物，二苯乙烯类化合物和类固醇化合物在肠道微生物的作用下经历甲基化和去甲基化。

甲基化和去甲基化反应是肠道微生物代谢的重要途径。甲基化能引起染色质结构、稳定性及蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。

然而，介导这种反应的基因/酶尚未完全确定，还需要进一步的实验研究。

肠道微生物可以表达许多氧化还原酶并通过调节各种官能团转化天然化合物，如烯烃、羧酸衍生物、硝基、氧化物和a，b不饱和羧酸衍生物，这些官能团影响体内天然产物的活性。

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的氧化和还原反应。

肠道微生物对天然产物的还原和氧化反应

黄酮类化合物大豆苷元在Clostridiumsp.strainHGH6和Lactobacillus.sp.Niu-O16的作用下还原为二氢大豆苷元和进一步的四氢大豆苷元。还原产物二氢染料木黄酮是由染料木黄酮在人类粪便细菌的作用下产生的。

通过分析，在厌氧条件下与槲皮素一起孵育，在大鼠肠液培养液中鉴定出脱氧代谢物山奈酚和双键氢化还原产物西叶素等化合物。

从FlavonifractorplautiiATCC49531中发现了黄酮还原酶，该酶特异性催化黄酮/黄烷醇C环的C2-C3双结合的氢化作用，并在黄酮类化合物整个生物降解途径的初始步骤中起作用。

去甲黄腐酚，一种查尔酮化合物，被分枝杆菌还原为去甲-α，β-二氢黄腐酚

药理作用

黄酮类化合物分布广泛，具有多种生物活性。

1.黄酮类化合物具有抗自由基和抗氧化作用；2.防治心血管疾病方面均具有良好的效果；3.抑菌抗免疫作用；4.对动物激素的调节作用。

生物碱

小檗碱具有杀菌消炎的功效

由肠道微生物产生的硝酸还原酶催化生物碱中的醚和配位键反应。小檗碱（BBR）作为黄连的主要成分，可以通过肠道微生物表达的硝基还原酶还原为二氢小檗碱，这种还原产物具有很高的极性。

二氢小檗碱可以在肠道中被吸收，然后被氧化成原型小檗碱进入血液。二氢小檗碱在肠道中的吸收率是小檗碱的五倍。同时还发现，肠道微生物可以通过氧化将小檗碱转化为氧小檗碱。

小檗碱的功效和作用主要就是起到杀菌消炎的作用,抗菌谱比较广，主要用于治疗各种肠道感染和菌痢等。

其他生物碱产物

血红素是小檗碱的一种新代谢产物，可能是一种值得探索的生物活性剂。黄连碱是一种天然的原小檗碱生物碱，具有与小檗碱相同的母体结构。口服黄连后，C-O键打开并断裂，随后发生还原反应，生成氢化小檗碱。阿南酰胺被小鼠和人类肠道微生物群还原为二氢阿南酰胺，生物利用度更高。

苯丙酸

咖啡酸具有抑菌、抗病毒作用

咖啡酸（CAA）作为食品和饮料中的主要膳食多酚，在酯化后很容易进入结肠并与肠道微生物群发生反应。

苯丙酸通过C4双键还原和脱氢作用转化为3-羟基苯基丙酸，然后通过体外肠道微生物的β氧化迅速转化为3-苯基丙酸。苯丙酸也可以脱羟基化为间香豆酸或氢化为二氢咖啡酸。

咖啡酸片具有较普遍的抑菌效果，可用于抑菌、抗病毒。除此之外，还具有中枢兴奋、解毒凝血等作用。

丹参素是丹参的主要单体酚酸，通过肠道微生物群进行脱氢和脱氧，生成3-苯基-2-羟基丙酸、3-（3,4-二羟基苯基）-2-丙烯酸（咖啡酸）和3-（3，4-二羟基苯）丙酸。

甘草次酸通过盲肠中的Ruminococcussp.po1-3的3β-羟基类固醇脱氢酶生成3-氧代甘草次甲酸。

通便作用

番泻甙是一类天然蒽醌衍生物和二聚糖苷，首先被β-葡萄糖苷酶水解生成番泻甙-8-O-单糖苷，然后在体内被链球菌还原为具有通便作用的大黄蒽醌。

二萜类白藜芦醇被Slackiaequolifaciens和EggerthellalentaATCC4305还原为二氢白藜芦醇。

此外，二酮姜黄，类固醇化合物地高辛和其他化合物马兜铃酸也可以在肠道微生物的存在下减少。肠道微生物黄酮还原酶和硝基还原酶具有特殊的催化选择性，填补了肠道微生物转化途径的关键空白。

然而，介导肠道微生物减少的特定基因和酶尚未完全确定。

肠道微生物对天然产物的其他反应

如图中所示，肠道微生物也通过环分裂、硫化、芳构化和其他反应转化天然产物。

龙胆苦苷是一种天然的环烯醚萜苷，可通过肠道微生物β-葡萄糖苷酶水解为龙胆醛，然后通过N-杂环反应水解为含氮化合物。

京尼平丙酮醇的部分开环导致肠道微生物形成二醛。奎宁酸可以在肠道微生物存在下芳香化为马尿酸。

原花青素B2和A2与人类肠道微生物体外发酵，获得了主要的水解和环裂解代谢物，即苯甲酸、2-（3,4-二羟基苯基）乙酸和5-（3,4-二羟基苯）-γ-戊内酯。

口服木犀草素后，在大鼠粪便样品中检测到硫酸盐和氢还原代谢物。由肠道微生物促进的大豆苷元转化为雌马酚是另一个有趣的例子。

木犀草素，多以糖苷的形式存在于多种植物中，具有镇咳和祛痰作用。

雌马酚的作用：1.抗氧化，雌马酚属于多酚类物质，可作为氢/电子受体，清除自由基；2.免疫调控，雌马酚的免疫保护作用可能是有其抗氧化作用所介导的，涂抹雌马酚对皮肤有免疫保护作用。

SesA是一种来自Sinomonassp.no.22的芝麻素代谢酶，通过环裂解催化亚甲基从芝麻素或芝麻素单儿茶酚转移到四氢叶酸，产生芝麻素一儿茶酚或二儿茶酚和5，10-亚甲基四氢叶酸酯。

萜类化合物，类黄酮，苯酚，生物碱和脂肪酸都可以在肠道微生物的作用下进行生物转化反应，产生活性代谢物。

这些研究证明了各种肠道微生物组的巨大代谢潜力。天然产物的肠道微生物代谢及其在宿主健康中的作用应该是未来研究的重点。

本节总结了来自单个反应的肠道微生物群介导的天然产物的生物转化。

但是，观察到一些限制。首先，考虑到肠道微生物的复杂性和肠道微生物酶的多样性，天然产物在肠道中经历复杂的转变。单个反应只能描述一定的新陈代谢过程。可以通过激活/抑制这一过程来优化治疗。

此外，考虑到肠道微生物含有各种潜在的多功能酶，可以预期肠道微生物会有更多的生物转化反应被天然产物所低估。

为了阐明肠道微生物代谢如何影响人类健康，研究人员应该将功能与基因和酶联系起来。

除了调节肠道微生物对天然产物的处置外，天然产物对肠道微生态学的调节作为潜在的功效机制也很重要。

越来越多的肠道微生物群研究逐渐揭示了大多数天然产品的高药理作用与低口服利用率之间的关系。大多数糖苷具有复杂的母体结构，很难被肠细胞吸收，从而限制了它们的组织特异性生物可及性。

这些化合物通过依赖于微生物/肠道微生物酶的降解反应转化为小分子代谢物/独特代谢物，从而对宿主产生广泛影响。肠道微生物还作用于膳食酚类物质，产生有助于宿主健康的功能代谢物。

增强抗肿瘤、抗炎、降脂作用

肠道微生物的生物转化促进了天然产物的治疗效果。人参皂苷对化合物K（CK）的典型代谢模型已被广泛报道，具有增强的抗肿瘤，抗炎和降脂作用。

人参皂苷的生物转化和代谢物化合物k的功效

编辑

在20μM时，化合物K通过激活AMPK减少人肝细胞癌细胞中的肝脂堆积

在50μM时，化合物K通过上调半胱天冬酶-3，半胱天冬酶-8，半胱天冬酶-9和环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶来抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。

化合物K通过自噬诱导和调节NF-κB、p38蛋白和JNK/MAPK信号来减轻巨噬细胞炎症和泡沫细胞形成。

姜黄素可以抑制炎症

姜黄素代谢物的生物利用度取决于微生物群依赖性。例如，去甲基姜黄素增加PPARγ表达，导致自噬和核转录因子κB抑制，随后抑制脂多糖诱导的炎症。

PPARγ——是一种过氧化物酶体增殖物激活受体

MAPK——即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子

去甲基姜黄素通过抑制炎症因子的分泌和MAPK和NF-κB途径的激活来减轻体内和体外的炎症反应。由于在其原型苯环结构中不存在甲基，去甲基姜黄素的化学稳定性增加，从而解释了姜黄素的强大有益作用。

尿石素具有抗炎和神经保护等作用

值得注意的是，尿石素A（UA）是一种天然化合物，由肠道微生物从摄入的鞣花单宁和鞣花酸中产生，具有显著的抗炎和神经保护作用。

在1μM时，尿石素A足以降低聚（I:C）诱导的RAW264.7细胞中肿瘤坏死因子和MCP-1的产生，并使TLR3/TRIF信号失活。尿石素A提高高脂饮食小鼠的全身胰岛素敏感性并降低肝脏白细胞介素1β水平。

MCP-1，是一种由星形胶质细胞分泌的促进炎症的蛋白质。

Toll样受体3(TLR3)是TLR家族的成员,介导I型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子的转录诱导

尿石素A通过降低皮层和海马体中白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子的水平来改善小鼠的认知障碍，并抑制神经炎症。

这些研究强调了鉴定天然产物微生物代谢的重要性。此外，许多体外药理活性测量应与微生物代谢产物一起进行，微生物代谢产物实际上与体内的生化受体相互作用。

肠道微生物的组成，结构，功能和代谢物已成为天然产物发挥有益作用和降低毒性的潜在目标。

例如，肠道微生物可以通过羧基酯酶催化双酯型二萜生物碱的C-8和C-14的酯键水解，或催化C-8的酯交换以产生毒性较小的单酯二萜烯生物碱。

大肠杆菌的地高辛还原型菌株含有强心苷还原酶，它可以还原地高辛环上的α和β-不饱和内酯，并将其代谢为活性较低的二氢地高辛，从而抑制其可能的心脏毒性。

地高辛，主要用于心脏类疾病的治疗，对心脏的作用表现为正性肌力作用，减慢心率，抑制心脏传导。

然而，这种能力是有限的，并且50%的地高辛可以通过肠道微生物转化而失活。强心苷还原酶可能是地高辛失活的有效生物标志物，其表达可以被精氨酸抑制。

饮食可能调节微生物代谢活动

饮食可以解释地高辛还原的个体间差异，并可能调节体内微生物代谢活动。相比之下，有毒化合物可以由肠道微生物产生。桦木素在来自肠道微生物的β-葡萄糖苷酶的作用下水解成致癌性重氮甲烷。

建议

应开发微生物肠道酶的小分子抑制剂，以在这个复杂的栖息地的特定转化中发挥调节作用。肠道微生物群转化的代谢物与前体物质之间的毒性差异值得进一步研究。

此外，过量的药物可能导致肠道微生物失衡和不良反应，不同剂量的天然产物对肠道微生物和新陈代谢的影响也需进一步研究。

考虑到肠道微生物可以增加宿主对药物或天然产物的复杂和可变反应，这一过程值得研究。

生物转化的方法

（1）肠液转化。转化产物的大规模制备可以通过肠液生物转化来实现；

（2）与宿主微生物群的样品一起孵育。原型药物和代谢物的类型和数量可以使用该方法检测。它具有准确表示个体的整个肠道微生物组的优点；

（3）代表性菌株的孵育。该方法具有高通量潜力，这对于大规模药物研究很有价值，并有助于有益代谢物的工业生产。

模型分析有利于认识微生物代谢

器官微生理系统，胃肠道类器官的各种预测/计算工具可能有助于提高我们对未来微生物代谢的理解。

此外，在动物模型中已经研究了天然产物代谢与肠道微生物之间的关系，其结果可用于研究代谢物的分布和形式。无菌/抗生素处理的动物与传统动物进行了比较，以证明肠道微生物在天然产物代谢中的关键作用。

这种方法的局限性在于人类和啮齿动物之间存在固有的胃肠道和微生物差异。在临床试验中从受试者收集的粪便进行详细微生物群和代谢物分析可以全面反映天然产物在体内的代谢过程，并用于解释个体差异。

增加测序技术的应用

增加测序技术的应用，以研究微生物的转录活性和代谢谱。通过使用单细胞法，可以表征肠道微生物的生理结构，以确定其代谢活性。

转录组测序技术（RNA-Seq）可以直接分析人体肠道中具有强代谢活性的微生物的基因表达谱。

单细胞方法，宏转录组学和宏基因组学的组合已被用于鉴定和表征肠道微生物群的活性亚群，并确定它们对天然产物的代谢反应。

肠道微生物群是编码各种代谢酶的基因库。大多数天然产物的生物活性和潜在健康益处的激活极度依赖肠道微生物作为底物加工工厂。

了解微生物如何独特地调整天然产物以及这些代谢物对宿主健康的影响。已经得出以下结论：

（1）肠道微生物可以改变天然产物;

（2）天然产物可以调节肠道微生物的组成和丰度;

（3）肠道微生物可以介导天然产物的多组分协同作用。

此外，肠道微生物的巨大可塑性和个体间差异是值得注意的。因此，需要提高对肠道微生物对天然产物代谢的生理，化学和微生物贡献的理解，以帮助解释天然产物反应的个体差异，并为个性化治疗提供支持。

确认生物转化中极其参与的象征性功能及其物质基础将有助于探索天然产物与肠道微生物群之间相互作用的治疗模式。

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健康是人生命活动的根本，而肠道健康更是其中的重要部分。随着现代生活方式改变，炎症性肠病发病率增加。

炎症性肠病是一种严重影响患者生活质量的疾病。在全球范围内影响数百万人，发病率高，给卫生保健系统带来了沉重负担。

●炎症性肠病的病因

炎症性肠病的病因尚不明确，可能与肠道免疫反应异常有关。但与其他炎症性疾病一样，炎症性肠病的病因是多因素的，涉及遗传和环境因素的参与。这些病因大多影响肠道菌群组成，说明微生物群在炎症性肠病发展中发挥重要作用。

肠道微生物群在维持宿主生理和免疫稳态方面发挥着关键作用。维持健康的肠道菌群对免疫平衡至关重要，多项研究证明，肠道菌群失调（菌群组成改变）与炎症性肠病有关。

●炎症性肠病引起的其他疾病

慢性结肠炎不及时治疗有可能引起肠穿孔、肠狭窄、大量便血、中毒性肠扩张甚至结肠癌等疾病，不过结肠癌的可能性是比较小的。

慢性结肠炎引起的并发症也是比较多的，有可能引起关节炎、肝功能障碍、皮肤病变等一系列并发症。

近年来，在健康和疾病中肠道微生物组成，以及通过使用益生菌调节肠道微生物群方面取得了实质性进展。通过益生菌或粪菌移植调节肠道菌群后，患者的炎症性肠病缓解，为肠道炎症疾病的治疗开辟了新的前景。

同时还介绍了目前可用的肠道菌群导向治疗炎症性肠病的方法，并讨论了其对炎症性肠病长期缓解的作用。希望大家拥有更健康的肠道。

本文主要从以下几个方面讲述

●炎症性肠病的症状和病因

●炎症性肠病中的免疫

●炎症性肠病患者体内的菌群

●肠道微生物群失调与免疫失调

●慢性肠道炎症的治疗

炎症性肠病是肠道的一种慢性炎症状态，也可能影响其他器官，如果不治疗，会导致高发病率和死亡率。炎症性肠病可通过不同的临床表现发生，其主要亚型为克罗恩病和溃疡性结肠炎。

临床症状

克罗恩病和溃疡性结肠炎表现出明显的临床特征。

克罗恩病

在克罗恩病中，炎症病变是跨壁的（可能涉及肠壁的所有层），也不连续，正常的肠区与受影响的肠区交替出现。

虽然在大多数克罗恩病例中，病变发生在回肠或结肠的第一部分，但也可能位于胃肠道的其他区域（从口腔到肛门）。

溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎的炎症病变是连续的，通常累及直肠和近端结肠。与克罗恩病相反，溃疡性结肠炎只影响肠道上皮层。

两种炎症性肠病症状相似，包括腹泻、腹痛和直肠出血，通常伴有体重减轻、疲劳和发烧。

然而，在克罗恩病中，肉芽肿更常见于炎症区域，也可能出现脓肿，阻塞肠道狭窄和不同肠道区域之间以及皮肤和其他器官之间的瘘管（炎症连接）。

肠道外的一些表现症状

肠外表现在克罗恩病和溃疡性结肠炎中都很常见，25%–40%的炎症性肠病患者都有肠外表现。

虽然这些表现可能出现在几乎所有的器官和系统中，但主要影响眼睛、皮肤、肝脏和关节。肺、胰腺和血管系统不太常见。

一些肠外表现与疾病活动有关，并通过治疗得到改善，如少关节炎和口腔溃疡。其他则是非依赖治疗的，如葡萄膜炎和强直性脊柱炎。

治疗方法

大多数溃疡性结肠炎患者只需要医疗，其中20%-30%需要手术治疗。克罗恩病通常是进行性的，约50%的患者在确诊后10年内需要手术治疗。

克罗恩病患者的死亡率是健康人群的1.3-1.5倍，不受影响区域的影响，主要由结直肠癌、低血容量、营养不良、贫血引起。

由于目前尚无完全治愈方法，炎症性肠病的治疗旨在改善症状和缓解疾病。

不同疾病类型和严重程度抗炎药的使用

溃疡性结肠炎的治疗

在活动期溃疡性结肠炎中，首先口服类固醇，然后是氨基水杨酸盐（ASA）。对于左侧结肠炎，通常使用外用制剂（栓剂或灌肠剂），而对于横向和上行结肠炎，口服制剂有时结合外用给药是有效的。

对于这种治疗无效的溃疡性结肠炎患者，考虑使用单克隆抗体，通常是英夫利西单抗（IFX）阻断炎症细胞因子肿瘤坏死因子α。为了保持病情缓解，ASA是首选药物。然而，对于ASA不能维持缓解的患者，也可以使用硫唑嘌呤（AZA）或IFX。

克罗恩病的治疗

对活动性克罗恩病的治疗可能遵循“自上而下”或“加速”策略。在自上而下的治疗中，治疗从高剂量免疫调节剂或生物制剂开始，剂量随症状改善而调整。

在强化治疗中，先用低剂量的低效药物，如果无效，则调整治疗以达到缓解，方法是使用未定义的更有效药物。

类固醇、氨基水杨酸盐和抗生素可以联合使用以达到缓解。如果出现肠梗阻、脓肿或瘘管等并发症，也可进行手术。

硫唑嘌呤通常用于维持治疗，有时与甲氨蝶呤联合使用。对这些方案无效的克罗恩病患者，需要进行生物治疗，单独使用英夫利西单抗或与之前的药物联合使用。

炎症性肠病被描述为一种多因素疾病，可能是由遗传物质和环境特征等不同易感因素造成的，这些因素反过来可能影响基因调控的表观遗传机制。

炎症性肠病的病因

AmeliaS,etal.Elsevier.2022

基因和环境（在表观遗传调控的参与下）都可能影响微生物群的组成，进而可能触发炎症性肠病。

遗传因素影响炎症性肠病

遗传因素对炎症性肠病的重要性早已被提出。事实上，多达12%的患者有炎症性肠病家族史。在亲属中，炎症性肠病患病率明显高于普通人群，在兄弟姐妹中发现克罗恩病的易感性风险最高（30%-35%）。

注：全基因组关联研究有助于剖析炎症性肠病的遗传背景，迄今已确定240多个易感位点。克罗恩病和溃疡性结肠炎以及其他炎症性疾病共享大多数基因座。然而，除了非常早发病的炎症性肠病外，这些易感基因座仅占炎症性肠病估计遗传风险的一小部分（约20%）。

影响炎症性肠病的基因

表观遗传（性状）与炎症性肠病有关

基因表达的表观遗传修饰也与炎症性肠病有关。影响基因表达的三个主要表观遗传过程是DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。

DNA甲基化是指在胞嘧啶核苷酸中添加甲基（主要是CpG基序）。

其中，DNA甲基化和非编码RNA的作用在炎症性肠病中得到了最广泛的研究。这个过程影响基因的转录活性和表达水平。与健康对照受试者相比，炎症性肠病患者的基因甲基化程度增加。微RNA（miRNA）在转录和转录后水平介导RNA沉默和基因表达。

这些过程可能会干扰T细胞分化、Th17信号传导和自噬。与健康对照组相比，炎症性肠病患者以及活动性与非活动性疾病患者的miRNAs表达不同。

注意：在其他炎症性疾病中，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中发现了一些重叠的miRNA特征。环境因素强烈影响表观遗传调控，因此表明表观遗传是环境暴露和基因表达之间的联系。

环境因素

已确定炎症性肠病风险的不同环境决定因素，如吸烟、城市与农村生活、空气污染和饮食。

//工业化与吸烟增加了风险

欧洲和北美的炎症性肠病发病率最高，但自21世纪初以来似乎趋于稳定。相反，在非洲、亚洲和南美洲的新兴工业化国家，随着这些国家进入更加西化的生活方式，炎症性肠病的发病率仍在增加。

吸烟似乎会增加炎症性肠病（尤其是克罗恩病）的风险，并与肠道通透性丧失有关。

//饮食会影响炎症性肠病的风险

一些基于多中心欧洲前瞻性队列研究的研究试图将饮食习惯与炎症性肠病风险联系起来。

最近的一项文献荟萃分析也确定了炎症性肠病的其他环境风险因素：阑尾切除术或扁桃体切除术（CD）、软饮料消费（UC）、抗生素暴露、口服避孕药使用、维生素D缺乏和肠肝螺杆菌(enterohepaticHelicobacter)（IBD）。

//微生物可能导致发病或炎症

环境因素也可能直接或间接影响肠道微生物群的组成。

长期以来，人们认为微生物在炎症性肠病发病中起着重要作用。并对炎症性肠病中特定致病生物的定植和肠道菌群组成进行了广泛研究。

禽分枝杆菌(Mycobacteriumavium)的定植，副结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosisycobactins）或带有大肠杆菌粘附侵袭性变体的副结核分枝杆菌似乎会促进易感宿主的慢性炎症，可能导致炎症性肠病的发展（尤其是克罗恩病）。

此外，肠道微生物群组成的改变（失调）可能使代谢失衡，导致炎症反应缺乏调节。

固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，也称为非特异性免疫。

上皮细胞

覆盖肠上皮的粘液层在保持肠道微生物和上皮细胞之间的低接触方面起着重要作用。它由凝胶形成粘蛋白聚合而成，主要由特殊上皮细胞（即杯状细胞）分泌。

这些粘蛋白聚合物由于能够结合水而在肠腔中膨胀，形成肠粘液。小肠粘液由一层薄而不连续的粘液层组成，结肠粘液由两层密度不同的粘液组成：外层更疏松，细菌更易渗透，内层更坚固，通常无菌。

●粘蛋白缺少会增加结肠炎风险

小鼠粘蛋白2敲除被证明会发展为结肠炎并增加结直肠癌的风险。在这些小鼠中，发现许多细菌与上皮细胞直接接触。研究发现，克罗恩病患者的结肠中，黏蛋白表达减少，炎症区域MUC1表达减少，非炎症区域MUC3、MUC4和MUC5B表达降低。

黏蛋白（MUC）是一类主要由黏多糖组成的糖蛋白

最近，一项荟萃分析证实克罗恩病患者肠道中粘蛋白表达降低。黏液蛋白表达受损可能导致肠道微生物群与上皮衬里之间的接触增加，从而导致炎症。

肠上皮细胞有助于维持稳态

肠道上皮细胞分泌抗菌肽（AMPs），在限制肠道病原体感染方面发挥重要作用，并有助于维持肠道内稳态，保持共生细菌和上皮细胞之间的低接触。

抗菌肽（AMPs）的例子包括再生蛋白、免疫球蛋白（Ig）A和防御素。在人类中，已经确定了十种防御素，分为两类：a-防御素（HD），主要由小肠的潘氏细胞、中性粒细胞和某些巨噬细胞群分泌；b-防御素（HBD），由上皮细胞分泌，以响应细胞因子或模式识别受体（PRR）的微生物识别。

克罗恩病中描述了防御素生产的失调。事实上，携带NOD2移码敏感变异体的回肠克罗恩病患者HD5和HD6的潘氏细胞表达降低。这可能导致微生物与上皮层接触增加，部分解释了克罗恩病敏感性增加的原因。相反，据报道，HBD2在结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症区域表达增加，这可能是通过炎症刺激调节HBD2表达。

微生物分子的识别

PAMP是进化保守的微生物抗原

一旦识别，信号转导途径就会发生，导致转录因子的核移位和炎症细胞因子的产生。Toll样受体是一类广泛的模式识别受体，是肠道微生物群的关键免疫传感器，是通过PAMP识别的免疫系统的哨兵。它们在吞噬细胞的细胞质或内体膜以及肠上皮细胞和基质细胞中表达，激活后二聚并导致下游信号级联，导致NF-kB激活，推动参与树突状细胞成熟和T淋巴细胞增殖和激活的关键细胞因子的产生。

●炎症性肠病患者识别功能受到影响

炎症性肠病患者TLR信号似乎受到影响。与健康对照组相比，在活动期溃疡性结肠炎患者中，TLR2、TLR4、TLR5、TLR8和TLR9表达上调，而在静止期溃疡性结肠炎患者中，TLR5表达下调。

在结肠炎小鼠模型中，TLR2/6的抑制减缓了疾病进展，表明其与病理有关。据报道，在炎症性肠病患者的肠道中TLR6过度表达，可能会加剧T辅助因子Th1和Th17反应。

TLR诱导的细胞因子有助于肠道内稳态的例子包括IFN-a和b（后者诱导溃疡性结肠炎缓解、白细胞介素-15（通过调节性T细胞诱导控制肠道炎症和白细胞介素11（其刺激对溃疡性结肠炎有益）。

另一方面，TLR信号也可诱导促炎细胞因子，如IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-a和IL-18（抑制杯状细胞成熟，促进溃疡性结肠炎病理。

炎性小体

——也称炎症小体，是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。

炎症小体激活异常也与炎症性肠病的发展有关。NLRP3炎性小体是细胞质模式识别受体的NLR家族成员，是肠内稳态的重要调节器。

NLRP3可在各种细胞类型中表达，如粒细胞、抗原呈递细胞（APC）、T和B淋巴细胞，其激活可在识别外源微生物抗原或内源性危险信号时触发。一旦触发，NLRP3介导炎症小体复合体的组装。

作用机制

在这个复合物中，caspase-1被激活，将白介素1β前体和白介素18前体分别裂解为分泌的IL-1b和IL-18。激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1与半胱氨酸蛋白酶11一起裂解胃泌素D，使其发生聚合，从而导致细胞质膜孔的形成并导致细胞溶解，这是一种称为细胞凋亡的细胞死亡过程。

细胞溶解后，细胞内成分的释放诱导炎症细胞的募集，促进炎症。炎症激活分为两个步骤：在第一启动步骤中，NF-kB被激活，导致NLRP3和白介素1β前体合成的转录诱导；由微生物或危险信号触发的第二个激活步骤导致NLRP3炎性小体复合体的组装。

●炎症小体缺乏可能导致炎症恶化

NLRP3表达和炎症小体激活对维持肠道内稳态至关重要，因为据报道，NRLP3和炎症小体表达缺陷的小鼠对右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的敏感性增强，病情恶化，死亡率更高。

然而，炎症小体激活的持续上调也可能导致白细胞介素1β和白细胞介素-18的过度生成，以及细胞凋亡的增加，从而导致炎症性肠病中观察到的炎症恶化。

注意

尽管有这些发现，NLRP3炎症组在炎症性肠病发病机制中的作用仍然存在争议，因为其他小鼠和人类研究也表明过度活跃的炎症组具有保护作用。

自噬

自噬是一种细胞更新过程，其中起源于内质网的小泡包围老化的细胞器和蛋白质，通过溶酶体融合促进其降解。

自噬机制影响其他细胞过程，如肽分泌和细胞内病原体降解。

●自噬损伤会使炎症失控

固有淋巴细胞

固有淋巴细胞（ILC）是指不表达任何T、B或髓细胞标记物，但同时表达白细胞介素2和白细胞介素7受体的淋巴细胞。

它们在抵御微生物病原体方面起着核心作用，并且在组织内稳态方面很重要。固有淋巴细胞作用于先天免疫和适应性免疫之间的串扰，并对多种细胞类型分泌的细胞因子作出反应。

由于固有淋巴细胞作用于第一道防线，因此它们战略性地位于外部因素和传染源暴露程度较高的位置，如肠粘膜、皮肤和肺部。

固有淋巴细胞的三个主要亚组

ILC1细胞（Th1样细胞）表达转录因子T-bet，能够分泌IFN-g和TNF-a，并对抗细胞内病原体——这一亚群还包括NK（“自然杀伤”）细胞。

ILC2（Th2样细胞）表达GATA-3（“谷氨酰胺基tRNA转氨酶结合蛋白-3”）转录因子，分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，在抵御蠕虫方面很重要，也在过敏反应中起作用。

ILC3（Th17样细胞）表达转录因子RORgt，分泌IL-17、IL-22、GM-CSF（“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”）和TNF-a，对细胞外病原体侵入粘膜部位具有重要作用。

然而，这些不同的表型保留了相当大的可塑性。粘膜ILC3细胞的主要功能是维持屏障完整性。

●固有淋巴细胞对调节稳态至关重要

如上所述，肠道粘膜巨噬细胞和树突状细胞对微生物的TLR感应导致下游释放促炎细胞因子，如白细胞介素1β和白细胞介素23。黏膜ILC3细胞通过分泌IL-22、GM-CSF和IL-17对这些介质作出反应。IL-22也由Th17和Th22细胞分泌，在体内稳态控制中发挥重要作用。

事实上，IL-22作用于上皮细胞，改善屏障完整性，从而防止细菌移位。该细胞因子还促进抗菌肽（如b-防御素）的产生和分泌，影响小鼠的微生物群组成，并增加宿主对病原微生物的耐药性。

除了产生白细胞介素22，ILC3细胞还能够通过直接接触和抗原递呈调节其他免疫细胞（如CD4+T细胞）的活性，因为这些细胞表达II类主要组织相容性复合物分子（MHC-II）。

克罗恩病中描述了ILC1和ILC3的肠道过度积累，在溃疡性结肠炎中观察到固有淋巴细胞活性增加。在小鼠中，由抗原呈递细胞分泌的白细胞介素1b和白细胞介素23诱导的ILC3刺激导致肠内累积的白细胞介素17和IFN-g分泌增加。缺乏ILC3细胞的小鼠未发生右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠

这种免疫只针对一种病原体。它是人体经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得的抵抗感染能力。

巨噬细胞和树突状细胞消化吞噬微生物的抗原，并将其与MHC1类或2类分子结合，呈现给效应T细胞。

细胞膜标记物CD11b、CD11c和CD103的表达定义了树突状细胞的独立亚群，从而影响随后的T细胞反应。

T细胞是适应性免疫反应的关键参与者，根据周围组织环境的细胞因子特征，可以分化为效应器或调节亚型。抗原呈递细胞与T细胞相互作用的性质和调节促使Th细胞分化为不同的亚群，每个亚群都发挥着特定的作用：

Th1是产生IFN-g的细胞，对细胞内细菌和某些原生动物的免疫很重要；Th2是产生IL4、Il-5和Il-13的细胞，参与对蠕虫和寄生虫的免疫；Th17是IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的产生者，参与中性粒细胞反应；Th1/Th17细胞同时产生IFNg和IL-17A，具有Th1和Th17细胞的特征。

虽然暴露于肿瘤生长因子-b（TGF-b）可促进调节性T细胞分化，但Th1细胞主要由IL-12和IFN-g诱导，而IL-4在IL-6存在的情况下可促进Th2细胞和TGF-b的分化，从而促进Th17细胞的分化。

炎症性肠病患者适应性免疫出现异常

在克罗恩病患者中，检测到巨噬细胞产生较高的白细胞介素12，以及白细胞介素12和白细胞介素18诱导的异常Th1免疫应答。此外，在炎症性肠病患者的肠道固有层中检测到Th17和Th1细胞群的丰度增加。

促炎细胞因子增加

体外培养的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的活检均分泌了相当数量的IFN-g。这种细胞因子促进肠细胞凋亡和巨噬细胞活化，增加巨噬细胞产生肿瘤坏死因子，进一步加剧炎症。

炎症性肠病患者炎症粘膜的体外培养也报告了白细胞介素17A转录水平的升高和白细胞介素17A分泌的增加。白细胞介素17A诱导中性粒细胞向炎症部位募集，并介导炎症分子的上调，如诱导型一氧化氮合酶和白细胞介素1β。此外，白细胞介素17A诱导巨噬细胞产生促炎细胞因子。

患有活动性疾病的炎症性肠病患者血液中的调节性T细胞减少，而肠粘膜中的调节性T细胞增加，功能正常。然而，肠固有层T细胞在炎症性肠病中对调节性T细胞功能无反应，这可以说明Th细胞缺乏调节。

胃肠道内微生物种群的建立是一个复杂的过程，涉及微生物和宿主的相互作用，最终形成稠密和稳定的种群。

肠道微生物与宿主互惠互利

肠道微生物群落或肠道内的微生物群落与宿主建立了共生关系，在健康环境中互惠互利。宿主提供了一个稳定且营养丰富的栖息地，而微生物群给宿主带来了重要的益处，例如未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液的发酵，以及短链脂肪酸、氨基酸和维生素的产生。

此外，微生物群通过防止外来生物入侵，例如通过产生代谢物和细菌素，抵抗病原体定植，并影响肠上皮和免疫系统的发育和内稳态。

炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低

与健康对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道菌群多样性较低。与健康个体相比，这种变化伴随着物种丰富度的降低（一种群落中物种总数的测量方法），在克罗恩病患者中尤为明显。

对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门(PhylumFirmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)和变形杆菌门（Proteus）内特定细菌类群的丰度变化，随着被认为具有攻击性的菌群（如变形杆菌（Proteus）、梭杆菌属(Fusobacterium)和瘤胃球菌（Ruminococcus）的扩大，同时具有保护性的菌群（例如Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和双歧杆菌属（Bifidobacteriumspp.））的减少。

在厚壁菌门和梭状芽孢杆菌类中，属于Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia)、颤螺菌属（Oscillibacter）和粪球菌属（Coprococcus）的丁酸盐产生菌在炎症性肠病患者中普遍减少。

梭状芽孢杆菌缺乏可能引起肠道炎症

梭状芽孢杆菌（Clostridia）类成员的缺乏可能会使某些个体易于继发肠道炎症。相比之下，炎性多糖的产生菌——瘤胃球菌（Ruminococcus）（也属于梭状芽孢杆菌类）在炎症性肠病患者中富集。

肠道炎症患者拟杆菌、疣微菌等丰度减少

在拟杆菌门（Bacteroidaceae）中，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的拟杆菌丰度低于健康人。拟杆菌在活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的减少比缓解期更明显。

另一方面，在疣微菌门(Verrucomicrobia)内，炎症性肠病患者粪便样本中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila）减少。在含有人类肠道微生物群的动物模型中，嗜黏蛋白阿克曼菌的存在降低了结肠组织学损伤和促炎介质的组织mRNA表达。

炎症性肠病患者的粪便和粘膜真菌群均不平衡。与健康个体类似，炎症性肠病患者的真菌群主要由担子菌门(Basidiomycota)和子囊菌门(Ascomycota)两个门以及伞菌纲(Agaricomycetes)和酵母菌纲(Saccharomyces)两个类别组成。

克罗恩病中念珠菌占主导地位

主要差异在于较低的分类学水平。特别是对于克罗恩病，念珠菌(Candidaspp)的丰度普遍增加，尽管研究中的优势种有所不同。

Candidatropicalis和Candidaglabrata在克罗恩病患者中占主导地位，而Leptosphaeria减少。

与健康受试者相比，克罗恩病中炎症和非炎症粘膜中的总真菌负荷显著增加。

患有炎症性肠病的儿科患者有机会帮助研究疾病发病机制的生物学成分，尤其是在诊断过程中获得的样本。

随后，通过细菌16SrRNA基因和真菌小亚单位核糖体区域的焦测序分析了治疗初期克罗恩病儿童的粘膜。虽然与对照组相比，罗氏菌属(Roseburia)、Eubacterium和Subdoligranulum、梭状芽孢杆菌类成员在克罗恩病中的丰度较低，但萨特氏菌（Sutterella）的丰度明显较高。

长双歧杆菌(BifidobacteriumLongum)↓↓↓

青春双歧杆菌（Bifidobacteriumadolescentis）↓↓↓

普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）↓↓↓

罗氏菌属（Roseburia）↓↓↓

直肠真杆菌（Eubacteriumrectale）↓↓↓

普通拟杆菌（Bacteroidesvulgatus）↓↓↓

Bacteroidescaccae↓↓↓

一项关于儿童克罗恩病的前瞻性研究分析了患者在开始治疗之前和之后的粪便样本，首先使用抗生素，然后在8个月期间使用规定的配方食品或抗肿瘤坏死因子抗体。

在诊断时，肠道微生物群表现出特定细菌和真菌的变化，即埃希氏菌属(Escherichia)和韦荣氏球菌属（Veillonella）增加，阿克曼菌属（Akkermansia）、罗氏菌属(Roseburia)、普雷沃氏菌(Prevotella)和真菌（包括念珠菌属）减少。

降低了肠道炎症反应中的失调。炎症、抗生素暴露和饮食独立影响肠道微生物群落的不同分类群。例如，真菌负荷随着疾病和抗生素的使用而增加，但随着饮食治疗而减少。

因此，虽然肠道内的失调在克罗恩病中很常见，但微生物的反应取决于环境因素。

开始治疗前的微生物群特征

在开始治疗之前，新诊断的溃疡性结肠炎儿科患者的粘膜微生物群也有特征。除了溃疡性结肠炎患者中疣微菌门(Verrucomicrobia)显著减少外，其他细菌种类的丰富程度与健康儿童相似。此外，在属水平上，溃疡性结肠炎患者中罗氏菌属（Roseburia）的相对丰度显著降低，而嗜血杆菌（Haemophilus）的相对丰量增加。

●疾病活动与部位影响肠菌群的组成和功能

但已经观察到，在所有形式的克罗恩病中，下列菌群持续减少：

而下列菌群增加：

儿童患者的肠道菌群特征与成人患者相似

新发炎症性肠病儿童和成人常见的肠道菌群主要偏差

炎症性肠病患儿的肠道菌群特征与成人患者相似。因此，成人型炎症性肠病患者的生态失调可能在儿童期就已确立。

●肠道微生物失调反应炎症的严重程度

注意：比较炎症性肠病患者结肠粘膜炎症和非炎症区域的微生物群组成的研究试图阐明居民肠道微生物群对炎症免疫反应的可能影响，但结果相互矛盾。

一项研究发现，炎症性肠病患者体内粘膜炎症和非炎症区域的微生物群落组成没有显著差异。不过该项研究未根据炎症性肠病类型进行区分。

其他研究分析了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者炎症和非炎症粘膜活检中的微生物群，发现同一个体内的微生物特征相似，但个体间差异很大。

克罗恩病患者中变形菌丰富

与溃疡性结肠炎患者或健康受试者相比，克罗恩病患者的变形菌门（Proteobacteria）显著增加。还报告说，在炎症克罗恩病组织中，埃希氏菌（Escherichia）和志贺氏菌（Shigella）更为丰富，而在非炎症克罗恩病组织里，Pseudomonas更为广泛。大肠杆菌和梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。

拟杆菌和梭杆菌更常见

具核梭杆菌通过破坏上皮屏障和诱发异常炎症而加重结肠炎。相对于炎症性溃疡性结肠炎，拟杆菌门（Bacteroidetes）在克罗恩病炎症粘膜中更常见。克罗恩病粘膜活检中最常见的是普通拟杆菌（Bacteroidesvulgatus），克罗恩病患者中脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的数量明显高于溃疡性结肠炎患者或健康受试者。脆弱拟杆菌与产生白细胞介素10的调节性T细胞的增加有关，这限制了促炎机制，从而有助于减少炎症。

除了拟杆菌外，梭杆菌门（Fusobacteria）在克罗恩病患者的炎症粘膜中比溃疡性结肠炎患者的炎症黏膜中更常见。相反，在发炎的溃疡性结肠炎粘膜中更频繁地检测到厚壁菌门(PhylumFirmicutes)和变形菌门（Proteobacteria）。与大肠杆菌类似，梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。尤其是具核梭杆菌刺激结肠上皮细胞中肿瘤坏死因子的表达。

此外，根据引用的研究，粘膜微生物组成更依赖于个体间的变异，而不是疾病类型。

事实上，肠道微生物群组成的变化导致微生物代谢物的改变，这可能在炎症性肠病发病机制中起作用。

短链脂肪酸

短链脂肪酸是肠道微生物群通过发酵未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液而产生的。

短链脂肪酸影响肠上皮细胞生物能量学、微生物增殖、屏障和炎症功能。

短链脂肪酸影响受体激活与信号传导

短链脂肪酸被吸收到血液循环中，在那里它们可能与白细胞上的G蛋白偶联受体GPR43结合，阻碍其激活。GPR43信号传导抑制炎症反应，包括粘附分子和炎症介质的表达，以及白细胞趋化性。

缺乏GPR43的小鼠炎症反应加剧，外源性给予野生型小鼠短链脂肪酸对临床有益。短链脂肪酸还抑制NF-kB信号传导，在相对高浓度下，丁酸抑制I类组蛋白脱乙酰酶，后者是免疫和炎症的重要调节因子。

微生物群影响免疫细胞的激活

颤螺菌属（Oscillospira）被认为是一种利用宿主衍生聚糖或从富含糖蛋白的饮食中获得的聚糖的丁酸生产菌。

在炎症性疾病中，尤其是克罗恩病中，颤螺菌的含量减少。微生物群似乎控制先天性和适应性免疫细胞激活的系统阈值。因此，持续接触常驻细菌发酵产物和代谢物对外周免疫系统的正确功能至关重要。

色氨酸代谢物

对宿主的免疫反应至关重要的另一类代谢物是色氨酸代谢物。

色氨酸又称β-吲哚基丙氨酸，是人体的必须氨基酸之一。

缺乏色氨酸会导致结肠炎

使用小鼠进行的营养研究表明，饮食中缺乏色氨酸会导致结肠炎，并补充色氨酸以防止发炎。将失调的微生物组从喂食色氨酸缺乏饮食的小鼠转移到喂食正常饮食的无菌受体，足以引起结肠炎。

在小鼠中，色氨酸代谢菌株罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)可预防结肠炎。当它将色氨酸代谢成吲哚丙烯酸时，它是通过增强上皮屏障功能和减少炎症反应而起作用的芳烃受体的配体。

色氨酸影响上皮免疫

膳食色氨酸还可以通过增加调节微生物组组成并防止机会病原体感染的抗菌肽的产生来影响上皮免疫性。与炎症性肠病相反，在多发性硬化的鼠模型中，缺乏饮食色氨酸可防止中枢神经系统自身免疫，这是由于致脑病的T细胞反应受损和微生物组发生了深远的变化。

值得注意的是，饮食中色氨酸限制的保护作用在无菌小鼠中被取消，并且与色氨酸代谢物的原型传感器无关，这表明这些保护作用可以通过微生物组的代谢功能来介导。

结肠炎患者炎症部位细菌减少

研究表明，尽管溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的成对活检样本之间的微生物群落组成具有高度的个体间变异性，但在每个疾病队列中，结肠发炎区域的细菌负荷通常低于非发炎区域。

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的炎症部位和非炎症部位所含的厚壁菌（以及相应的更多拟杆菌）均比非炎症性肠病对照样品少，但仅溃疡性结肠炎患者显著减少。

另一方面，在研究中包括的克罗恩病患者的大多数成对活检样本中检测到肠杆菌科成员，与溃疡性结肠炎和非炎症性肠病样本相比，肠杆菌属成员占克罗恩病总微生物群的比例增加了10倍。

由于先天免疫受体（如NOD2和TLR4）的遗传多态性被认为是炎症性肠病发展的主要风险因素，宿主自身常驻微生物群的异常免疫反应被认为在促进炎症疾病进展方面起着关键作用。

白细胞介素放大炎症过程

白细胞介素17细胞渗入炎症性肠病患者的炎症肠道，在那里产生白细胞介素17A和其他细胞因子，触发并放大炎症过程。虽然Th17细胞因子在炎症性肠病发病机制中可能很重要，但Th17细胞也可能具有组织保护作用，主要取决于其通过产生白细胞介素22增强上皮屏障功能和反调节机制的能力。

结肠炎期间宿主-肠道微生物氧交换加强

因此，在活动性炎症的溃疡性结肠炎患者的活检组织中，严格需氧不动杆菌属也扩大了，这表明结肠炎期间粘膜上皮的损伤可能会增加宿主-肠道微生物群的氧交换。

事实上，活动性炎症期间的生物失调状况可能与肠道内存在的径向氧梯度有关，这种氧梯度从较需氧粘膜界面延伸到大部分厌氧肠腔。宿主的氧合影响肠腔氧合，氧从宿主组织扩散到肠腔。在宿主组织恢复常氧后，腔氧浓度也降低，这表明氧气正被靠近粘膜界面的肠道微生物群消耗。粘膜较高的耐氧性和过氧化氢酶表达可能有利于肠道生态系统中的微生物竞争，因此，粘膜可能有利于耐气细菌群落的定植，尤其是来自蛋白质杆菌门的细菌。

与粪便微生物群相比，溃疡性结肠炎患者活检样本中富集的一些细菌类群在无胃肠道症状的研究对象的粘膜中也较高。

因此，在结肠炎活动性炎症期间扩张的细菌很可能在健康人的肠道菌群中正常存在，数量较少。例如，梭状芽孢杆菌和瘤胃球菌科在肠腔菌群中更为丰富，但与活动性结肠炎的样本相比，这些分类群在正常非炎症组织中也更为丰富。

炎症和肠道菌群失衡直接可能存在联系

内源性或外源性因素（如饮食、压力或感染）或它们的组合可能会引发亚临床肠道粘膜炎症，这取决于个体的遗传易感性，可能有利于特定促疾病肠道细菌的生长。

这些机会性微生物随后加剧了形态学和功能变化，导致病理后果，导致宿主的慢性炎症和临床症状。这些结果可能支持这样的假设，即炎症性肠病患者中观察到的整体生物失调在某种程度上可能是肠道环境紊乱的结果，而不是疾病的直接原因。

例如，作为炎症反应副产物生成的电子受体促进兼性厌氧菌（如肠杆菌科）的生长。因此，慢性炎症可能形成肠道微生物群，并进一步导致失调。

通过肠道菌群判断炎症状态

已有研究显示不同的肠道菌群可以通过免疫反应、影响肠道屏障以及通过胆汁酸转化等代谢途径影响免疫细胞相互作用，从而影响免疫调节。

借助这些方面的研究和临床数据，我们可以通过肠道菌群从几个方面来反映和了解免疫系统及自身的炎症状态。

病原菌的存在很大程度上会激发免疫系统的炎症，因此首先评估肠道菌群中是否存在异常的病原菌超标情况。

来自谷禾健康肠炎临床患者肠道菌群检测报告，结果显示血液链球菌（Streptococcus）及衣氏放线菌（Actinomycesisraelii）超标，如下：

类似的病原菌超标在没有严重导致感染症状的情况下也会诱发或刺激免疫系统炎症，如果免疫力低下就可能导致病原菌感染，如果持续存在超标也可能导致慢性炎症。

真菌微生物群在肠道炎症中的作用日益被认识。炎症性肠病患者和健康人之间的菌群组成不同，真菌菌群也不同，炎症粘膜中的真菌群与非炎症区域的真菌群是可以区分的。

炎症区域和非炎症区域真菌差异很大

白色念珠菌（C.albicans）和热带念珠菌（C.tropicalis）在炎症区域特别丰富，而在非炎症粘膜中则不存在。相比之下，S.cerevisiae和Saccharomycescastellii在炎症粘膜中较少出现。

光滑念珠菌(C.glabrata)也在克罗恩病粘膜中富集。光滑念珠菌是最重要的真菌机会性病原体之一，通过适应和免疫逃避策略促进炎症反应，这表明它可能在肠道炎症中起作用。

白色念珠菌也与炎症性肠病患者的粪便真菌有关。白色念珠菌可能是炎症性肠病中观察到的炎症过程的发起者，通过几种途径与酵母菌的主要成分和先天免疫反应的主要受体相结合。

此外，炭角菌目在炎症粘膜上更为丰富，而酿酒酵母在非炎症粘膜中更为丰富。炭角菌目的许多物种产生具有抗菌特性的化合物，可对抗人类病原体，如结核分枝杆菌、耶尔森菌、李斯特菌和沙门氏菌，以及具有细胞毒性和抗氧化活性的代谢物。因此，炭角菌目成员的存在可能反映了对炎症环境的适应。

真菌影响受体与免疫，导致炎症

真菌细胞壁成分与宿主免疫反应相关。与病原菌平行，真菌可以穿透被破坏的粘膜屏障，并通过其细胞壁成分激活TLR受体、Dectin-1（C型凝集素受体）、清道夫受体家族成员和固有层的补体系统。

这些受体的感应导致信号事件，依赖于白细胞介素17、白细胞介素22、CARD9（Caspase募集域家族成员-9）、ITAM（免疫受体酪氨酸基激活基序）、NFAT（活化T细胞的核因子）和NF-kB，导致严重的炎症表型。

由于文化传统、农业做法、社会经济地位和生活方式的改变，饮食本身在世界各地都在发生变化。炎症性肠病发病率的快速增加与工业化和暴露于环境因素，特别是饮食改变有关。营养和饮食模式影响免疫系统稳态，并可能通过不同的机制导致肠道炎症，包括肠道微生物群的调节。

饮食对肠道菌群组成有很大影响。目前关于饮食策略作为炎症性肠病主要治疗方法的证据越来越多。过去几年，针对炎症性肠病的潜在治疗效果，提出了几种饮食干预措施，即特定碳水化合物饮食、无麸质饮食、抗炎饮食。

然而，这些饮食要么不耐受，要么限制性很强，要么缺乏证据证明其对炎症性肠病的疗效。炎症性肠病的饮食干预研究最多的是独家肠内营养，这在儿科克罗恩病中常用，但饮食发挥其作用的确切机制尚不清楚。

独家肠内营养包括使用营养全面的液体饮食，而不是通常的固体和液体，通常长达8周，这是非常严格的，特别是在长期使用期间，可接受性有限。

抗炎饮食

你吃的食物在控制慢性炎症方面可能起到积极和消极的作用。

什么是抗炎饮食？

尤其是抗氧化剂，“它的主要参与者是水果，蔬菜，豆类，健康脂肪等食物，例如橄榄油和牛油果，包括鱼类，坚果和浆果等。

但是，抗炎饮食不仅是您的饮食，而且与食物的烹饪方式有关。应限制或避免高盐，饱和脂肪，糖和精制碳水化合物的食物。

在这里列举了一些抗炎食物和促炎食物，可以帮助更好地进行抗炎饮食。

抗炎食物

很多种食物均具有抗炎特性，其中包括抗氧化剂和多酚含量高的食物。

1浆果

浆果是小果实，富含纤维，维生素和矿物质

2深海鱼

3西兰花

4牛油果

牛油果可能是少数值得冠以的超级食品之一，提供各种有益的化合物，可防止发炎并降低癌症风险。

5辣椒

甜椒和辣椒中富含维生素C和抗氧化剂，具有强大的消炎作用。

6蘑菇

蘑菇的热量非常低，并且富含硒，铜和所有B族维生素。它们还包含提供抗炎保护的酚和其他抗氧化剂。

7葡萄

葡萄含有花青素，可减少炎症。此外，它们还可以降低多种疾病的风险，包括心脏病，糖尿病，肥胖症，阿尔茨海默氏病和眼疾。

8姜黄

9特级初榨橄榄油

特级初榨橄榄油是可以吃的最健康的脂肪之一。

它富含单不饱和脂肪，是地中海饮食中的主要食物，具有许多健康益处。

促炎食物

在受伤或感染期间，身体会释放化学物质以帮助保护它并抵抗任何有害生物。但是，食用过多的促炎食物可能会导致慢性低度发炎。

1糖和精制碳水化合物

摄入过多的糖和精制的碳水化合物与体内炎症增加以及胰岛素抵抗和体重增加有关。

2人造反式脂肪

人造反式脂肪可能是您可以食用的最不健康的脂肪。它们是通过将氢添加到液态不饱和脂肪中而产生的，以使其具有更固态的脂肪的稳定性。

3过量饮酒

虽然适度饮酒可带来一些健康益处。但是，较高的用量会导致严重的问题。大量饮酒可能会加剧炎症并导致“漏泄的肠道”，从而在整个身体内引发炎症。

4植物油和种子油

概要一些研究表明，大量食用植物油中的omega-6脂肪酸含量可能会促进炎症。但是，证据不一致，需要更多的研究。

6加工肉

加工肉富含AGEs等炎性化合物，其与结肠癌的强烈关联可能部分归因于炎症反应。食用加工肉会增加患心脏病，糖尿病，胃癌和结肠癌的风险。

FODMAP饮食

前不久提出了一种更有前景的直接针对肠道微生物群的营养方法，包括低可发酵低聚糖、双糖、单糖和（FODMAP）的饮食。

FODMAP是极易发酵但吸收不足的物质，分子量小，高渗效应导致肠道通透性增加。这些特性增强了肠道微生物群的发酵作用。

FODMAP饮食的负面作用

//容易营养缺乏

//对肠道微生物有负面影响

另一方面，低FODMAP饮食意味着限制食品中天然存在的益生元，如果聚糖和低聚半乳糖，通过减少糖化细菌，特别是双歧杆菌，对肠道微生物群组成产生负面影响。

//菌群数量减少

观察到，在静止期炎症性肠病患者中，低FODMAP饮食后，长双歧杆菌、青春期双歧杆菌和普氏双歧杆菌的数量减少。

由于双歧杆菌优先发酵果聚糖和低聚半乳糖，而普拉斯尼茨革兰阴性杆菌通过交叉喂养间接利用它们，因此，这种减少可能是由于到达肠道的可发酵底物数量的变化造成的。

长期服用低FODMAP饮食引起了一些担忧。除了评估饮食对炎症标记物或疾病活动的影响外，还需要对炎症性肠病患者低FODMAP饮食的充分性和安全性进行更多研究。

营养干预可能在炎症性肠病症状管理和延长病情缓解方面发挥重要作用。然而，需要进一步的研究来更好地描述饮食、肠道微生物群和炎症性肠病之间的关系。

饮食干预可能是挽救生命和降低医疗费用的可持续且具有成本效益的方式。但是，这些饮食干预措施的长期成功因人而异。成功与否取决于每个人的饮食建议是否可行，以及这些措施是否确实产生了预期的生理变化。

益生菌被定义为当摄入足够量时对宿主健康有益的活微生物。

益生菌作为操纵肠道微生物群内物种组成和代谢活动的一种手段，已被大量研究，以促进健康，预防或管理肠道疾病。

益生菌的作用可以是直接的，也可以是间接的，通过调节居民的微生物群或免疫系统。它们可以增强上皮屏障功能，增加对肠粘膜的粘附力，同时抑制病原体，促进对病原菌的竞争性排斥，产生抗微生物物质，并调节宿主的免疫系统。

例如，在感染或炎症状态下，益生菌可能会增加肠上皮细胞之间紧密连接的完整性，并防止肠细胞凋亡。此外，益生菌会产生短链脂肪酸和乳酸，降低肠上皮细胞的促炎反应，抑制潜在致病微生物的生长。

益生菌在炎症性肠病的作用

因此，使用益生菌调节肠道菌群，以对症和明确管理炎症性肠病具有巨大的治疗潜力。益生菌应从人类的肠道菌群中选择，不应对抗生素产生固有的耐药性。乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）的成员通常被认为是安全的，是功能性食品和补充剂中使用最多的益生菌，因为它们被证明对健康有益。

益生菌对克罗恩病的作用暂不明确

使用益生菌治疗克罗恩病产生了相互矛盾的结果。一些研究已经成功地用益生菌治疗克罗恩病，如大肠杆菌（Escherichiacoli）、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)和布拉迪酵母菌（Saccharomycescerevisiaeboulardii）。

相反，也有报道称，鼠李糖乳杆菌未能维持克罗恩病的缓解。由于该研究领域缺乏精心设计的随机对照试验，目前关于益生菌诱导克罗恩病缓解的疗效和安全性的证据的确定性较低。

然而，最近公布的克罗恩病患者报告称，定期服用含有乳酸菌菌株组合（戊糖乳杆菌、短乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌、凯氏乳杆菌和林德纳乳杆菌）的产品导致其粪便中凯氏乳球菌丰度更高，症状的减轻和生活质量的提高。

益生元与合生元在炎症性肠病中的作用

益生元被定义为“通过选择性刺激结肠中一种或有限数量细菌的生长或活性，从而对宿主产生有益影响的非消化性食品成分，从而改善宿主的健康”。

益生元与短链脂肪酸（主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）的生成增加有关，这可能有助于维持结肠内稳态。合生元是益生菌与益生元的结合，可能有利于活性克罗恩病患者，是治疗该疾病的潜在疗法。长期研究表明，服用合生元对活性克罗恩病有很好的疗效。

对最初接受氨基水杨酸盐和泼尼松龙治疗方案但未能缓解的患者进行合生疗法试验。合生元包括高剂量的益生菌短双歧杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌，以及作为益生元的木薯。

//一定程度上改善克罗恩病症状

大多数患者的临床症状有所改善。车前草已被证明有助于腹泻患者，改善粪便粘稠度和黏度。其他随机对照试验评估了克罗恩病患者服用含有长双歧杆菌与商业益生元组合的合生元后，临床症状和组织学评分得到了有效改善，肠粘膜中的长双歧杆菌和其他种类的双歧杆菌定植增加。

此外，在3个月时，治疗组对粘膜白细胞介素18、干扰素（INF-g)和白细胞介素1b的影响不大，而TNF-a的表达在6个月时显著降低。粘膜中双歧杆菌物种的更高丰度可促进与参与调节促炎细胞因子途径的致病物种的竞争，从而刺激更具免疫调节性和耐受性的免疫反应。

//缓解溃疡性结肠炎

大肠杆菌Nissle1917是一种非致病性大肠杆菌菌株，可防止和对抗病原菌的定植。它减少结肠粘膜损伤，降低上皮通透性，有效维持溃疡性结肠炎缓解。

混合益生菌VSL#3由8株细菌组成，包括嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌。它下调宿主免疫反应，改善上皮屏障功能，增加粘液生成。

综合分析显示，VSL#3与安慰剂相比，在诱导缓解方面有显著益处的趋势，而与美沙拉秦相比，大肠杆菌Nissle1917在维持缓解方面表现出非劣效性。

一种类似的合生元被证明在溃疡性结肠炎治疗中有用。肿瘤坏死因子、白细胞介素1a是驱动炎症和诱导防御素表达的炎症细胞因子，治疗后也显著降低。试验组的活检减少了上皮组织的炎症和再生。肿瘤坏死因子在活动性溃疡性结肠炎的发病机制中起着关键作用。因此，抑制炎症溃疡性结肠炎粘膜中肿瘤坏死因子的分泌是治疗疾病和预防复发的主要目标。

虽然益生菌或合生元的使用对溃疡性结肠炎的治疗和维持有积极作用，但在克罗恩病中，只有合生元显示出明显的效果。

益生菌疗法可以通过与促进结肠中益生菌生长的益生元结合而潜在地得到改善。使用合生元的另一个优点是，益生元成分可以促进肠道内具有益生菌特性的本地生物体的生长。使用益生菌调节肠道细菌组成，并可能减少炎症或激活先天免疫，可用于治疗策略中，以恢复宿主肠道微生物群。

益生菌可能通过操纵微生物群来增加有益微生物的数量，减少可能有害的细菌，从而减少炎症触发因素，从而增加肠道生物多样性，改善炎症性肠病患者的症状。不过，不同微生物菌株和临床环境的益生菌效果不同。因此，对于大多数炎症性肠病患者来说，很难实现一般益生菌配方。

这种新的方法涉及位点特异性免疫调节剂，它是一种复杂的生物制剂，旨在以靶向、器官特异性的方式激活先天免疫应答。

QBECO治疗

因此，QBECO治疗不是抑制免疫功能，而是通过新免疫细胞的产生和动员，优化异常免疫反应，重建正常屏障功能和粘膜稳态，从而克服胃肠道免疫失调。

QBEOO减轻了炎症性肠病的病理

QBECO已经在诱导性结肠炎和炎症性肠病患者的实验模型中进行了测试。服用QBECO后，小鼠结肠炎的严重程度总体降低。该疗法减弱了肠道病理，改善了粘膜完整性，从而减少了胃肠粘膜的免疫细胞浸润，尤其是中性粒细胞的数量。

//溃疡性结肠炎患者症状改善

在同一研究中，大多数接受QBECO治疗的UC患者在接受16周治疗后，其疾病在临床、内镜和组织学方面均有改善，粘膜完整性也有所改善。此外，治疗后1周内直肠出血明显减少。QBECO治疗还降低了结肠粘膜UC患者中中性粒细胞的数量，正如在诱导性结肠炎小鼠中观察到的那样。

//克罗恩病患者症状也有改善

接受微生物QBECO治疗的克罗恩病患者也报告症状改善。在第一种临床方法中，十分之七的患者在至少三个月的治疗期间症状完全缓解。三名患者在停止药物治疗和QBECO治疗后持续出现临床病情缓解。此外，研究期间未报告严重不良事件。

最近对68名中重度克罗恩病患者进行的随机对照试验（RCT）评估了QBECO的安全性、疗效和耐受性。接受QBECO治疗的患者对治疗有良好的耐受性。

与安慰剂相比，到第8周时，疾病活动显著减少。之前接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者在第8周对QBECO反应的可能性较小，但随着治疗持续到第16周，症状有所改善，这表明可能需要更长的疗程才能在这些受试者中取得最佳结果。

此外，在随机对照试验期间QBECO治疗改善的克罗恩病患者产生IL-18，血清IFNg、IL-12p70和IL-17A水平较高，证实了对细菌刺激的有效免疫反应。

利用基于微生物的免疫疗法，如QBECO，其功能是有效激活而不是抑制粘膜免疫功能，这是一种新的炎症性肠病治疗思路。然而，还需要进一步研究来评估这种新型免疫治疗方法在溃疡性结肠炎和克罗恩病治疗中的安全性和疗效。

用捐赠的粪便或纯化的粪便培养物进行粪便微生物群移植是目前治疗复发性艰难梭菌感染的常规方法。越来越多的人认识到微生物群失调在炎症性肠病发病机制中的作用，促使人们研究粪便移植作为一种潜在的炎症性肠病新疗法。

粪便移植改善炎症性肠病的证据进展迅速，前景看好。然而，关于这种治疗的疗效，有报道称结果相互矛盾。

例如，粪便捐赠者样本的厌氧处理可保存可存活的厌氧菌用于移植，并可能影响临床结果。

粪菌移植在溃疡性结肠炎中的作用

//胃肠道症状改善，微生物群与健康者相似

一项前瞻性研究调查了溃疡性结肠炎患者粪便微生物群移植的临床疗效，结果表明，治疗后胃肠道症状改善，健康肠道微生物群重新繁殖。移植后，微生物群逐渐与健康献血者相似。克雷伯菌属和链球菌属的相对丰度下降，普氏菌属的相对丰度增加，表明这些属的变异可能是导致溃疡性结肠炎发病的重要因素。

//微生物多样性显著增加

粪便移植后病情缓解的溃疡性结肠炎患者粪便中的霍氏真杆菌（Eubacteriumhallii）和inulivoransRoseburia富集，粪便样本中的短链脂肪酸水平升高。此外，未获得缓解的患者Fusobacteriumgonidiaformans、Sutterellawadsworthensis和埃希氏杆菌的富集。

需要进一步研究来评估炎症性肠病患者粪便微生物群移植的长期缓解维持和安全性。

根据个体特征，使用各种特定肠道保护微生物菌株或其代谢物组合，可能比整个粪便微生物群移植更有效、更安全。

肠道微生物群失调似乎在炎症性肠病的发展中起着重要作用。发现可能导致慢性炎症的肠道微生物特征至关重要。

影响宿主微生物群的遗传和环境因素需要进一步研究。为了开发个人定向治疗，还迫切需要更广泛地鉴定促进健康的微生物类群。

未来的另一个主要目标是选择个性化的益生菌或合生元疗法（或微生物特异性粪便移植）来治疗单个炎症性肠病患者，为实现长期缓解甚至完全治愈炎症性肠病做出巨大贡献。

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有以上状况的小伙伴注意，可能是慢性炎症在体内作怪。炎症是我们免疫系统的自然反应，也就是说身体和病原体斗争，试图自愈的过程。

NOD样受体(NLRs)（如NLRP3、NLRP1和NLRC4）的激活导致高度调节的蛋白复合物（称为炎症小体）的募集，其激活启动下游炎症细胞因子的产生，主要是白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18(IL-18)对细胞应激的反应。

其他中介包括趋化因子、脂质介质、急性期蛋白如C-反应蛋白(CRP)、转录因子包括核因子κB(NF-κB)和主要免疫细胞类型。

然而，急性炎症如果不受控制，则可能发展为永久性疾病，导致组织损伤、血流动力学改变和器官衰竭。

炎症和氧化应激相互作用对于理解肥胖症的生理病理学至关重要，包括内质网功能受损、脂肪组织缺氧、线粒体改变和活性氧过度产生。

由此产生的未解决的免疫激活不仅影响局部组织，还影响全身生理学，即所谓的代谢性炎症。

了解日常饮食中的营养物质对炎症的影响和调节，可以帮助我们在日常饮食中有意识地进行相应调整，从而更好地改善健康状况。

纵向和观察性研究表明，膳食维生素摄入量与炎症特征之间存在一些关联。

例如，维生素C和E或胡萝卜素的摄入与血清CRP浓度的概率成反比>美国成年人服用3mg/L。

饮食维生素K1（叶喹酮）摄入量变化的上三分位受试者（随访1年后）的IL-6和TNF-α血浆浓度比最低三分位组的受试者下降更大。

消费>健康成人每天摄入310毫克的膳食胆碱（通常归入复合维生素B组），血液中CRP、IL-6和TNF-α浓度较低。

系统总结了探索维生素对炎症状态影响的临床试验结果（下表）。一些研究发现，补充维生素后有助于降低炎症。

表临床试验：维生素和生物活性化合物抗炎作用

doi:10.1007/s13679-022-00490-0

矿物质和微量元素对人体的结构、免疫和代谢功能至关重要。

高镁摄入与绝经后妇女体内潜在炎症标志物（CRP、sTNF-R2和IL-6）的血浆浓度降低有关。

一项嵌套病例对照研究报告，绝经后妇女的饮食锰与血清促炎细胞因子循环水平存在相反的关联。

据报道，淋巴细胞增殖和IL-2R表达的变化是健康男性轻度缺锌的早期标志。

还显示了补充某些矿物质对人体抗炎作用的主要结果（下表）。

表分析某些矿物质抗炎作用的临床试验

膳食碳水化合物对健康的影响取决于数量和质量特征。有趣的是，低碳水化合物饮食（总能量的20%）显著改善了糖尿病患者的亚临床炎症状态（血清IL-1Ra和IL-6水平较低）。

值得注意的是，坚持低碳水化合物饮食（占总能量的35%）可以降低肥胖女性的炎症标记物水平。

此外，低碳水化合物饮食的总体效果良好(≤30克/天）。此外，如其他地方报道的那样，与低脂饮食（总能量的24%）相比，极低碳水化合物饮食（占总能量的12%）可减少炎症反应。

血糖指数（GI）旨在根据对餐后血糖浓度的影响，从生理学上评估不同食物的碳水化合物质量。

有趣的是，高GI饮食（基于煮熟的意大利面，GI=35）显著增加了瘦健康受试者单核细胞中NF-κB的激活率。

事实上，在糖尿病患者中，高GI饮食(GI>70)诱导的负面代谢和炎症反应被低GI饮食(GI<55)抵消。

此外，DIOGenes试验的结果表明，超重或肥胖受试者在减肥后，低GI碳水化合物（高GI碳水化合物的差异为15分）可以减少通过减肥饮食维持的低度炎症。

一项随机干预试验表明，从天然富含纤维的饮食或从补充剂中摄取纤维（30g/天）可以显著降低瘦削正常血压参与者的循环CRP水平。

此外，中年成人膳食纤维摄入量（平均16.8克/天）和CRP血清浓度之间存在显著的负线性关系。

扩展阅读：肠道菌群与蛋白质代谢

事实上，临床证据表明，高脂饮食（即接近总能量的75%）会导致循环游离脂肪酸的过度生产和全身炎症。

越来越多的证据表明，膳食饱和脂肪酸（SFA）在肥胖和炎症之间起着重要的联系。

有趣的是，与摄入正常饱和脂肪的受试者相比，摄入超过10%能量作为饱和膳食脂肪的受试验者血清CRP水平升高(<7%的热量摄入）。

同样，摄入膳食饱和脂肪酸（100毫升饱和脂肪含量为70%的乳脂）导致女性血浆CRP的脂质诱导升高，与肥胖状况无关。

单不饱和脂肪酸（MUFAs）被认为是一种健康的脂肪，油酸（OA）是日常营养中最常见的MUFA。

对于不同剂量的MUFA治疗炎症特征的进一步对照试验是有保证的。

在过去的几年里，大量证据支持多不饱和脂肪酸（PUFAs）在预防心血管疾病和其他炎症性慢性疾病方面的有益作用。

此外，一些临床试验评估了高PUFA饮食处方或通过补充PUFA对炎症结果的影响。例如，鱼油补充（38.2克/天EPA+90天内的DHA）降低了高血压患者血液中促炎症标记物的水平。

健康的年轻人服用n-3PUFA（2.5g/天，2085mgEPA和348mgDHA）12周后，血清IL-6水平下降了14%。

在超重成人中，低(1.25g/天)或高(2.5g/天)剂量的n-3PUFA补充4个月可以减少炎症反应(特别是血清IL-6和TNF-α浓度)。

反式脂肪酸（TFA）主要由植物油氢化或反刍动物衍生食品（包括乳制品和肉类）在工业上形成。

男性服用TFA（占总脂肪的8%）后血清CRP浓度升高。

胆固醇过高可能会对健康产生有害影响，包括一些影响炎症状态的过程。

例如，在伊朗成年人中，血清CRP浓度的最高四分位数（5.9mg/L）与饮食胆固醇的摄入量较高（189mg/天）有关。

膳食蛋白质的数量和质量是营养价值和身体/内分泌稳态的主要决定因素。

此外，摄入高（总能量的30%）或低（总能量10%）蛋白质饮食会导致病态肥胖个体的血液CRP浓度降低。

此外，在黄酮、黄烷酮和总黄酮摄入量较高的女性中，发现血清IL-8水平较低（五分位数最高=分别为264ng/L、273ng/L和276ng/L）。

值得注意的是，许多随机临床试验已经测试了几种多酚的抗炎潜力，其结果总结如下：

表分析某些多酚抗炎作用的临床试验

扩展阅读：

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

关于对炎症的影响，总摄入（中位数54g/天）、未加工（中位数47g/天）。

在英国成年人中，食用加工肉与血清CRP水平增加有关（每天摄入50克以上，差异为38%）。

在一项针对巴西人的横断面研究中，增加酸奶摄入量（中位数为10克/天）似乎会产生抗炎作用，而奶酪摄入量的增加（中位数10.7克/日）可能会加剧促炎状态。

ATTICA研究的结果显示，每周食用11-14份乳制品的人的CRP、IL-6和TNF-α血水平低于每周食用8份以下的人。

ATTICA研究结果显示，习惯性鱼类消费之间存在独立关联（>每周食用300克鱼），并降低健康成年人的炎症标记物水平，包括CRP、IL-6、TNF-a、血清淀粉样蛋白a和白细胞计数降低。

在6年的随访中，食用鱼（约100克/周）可降低健康成人的内皮功能障碍和轻度炎症。

事实上，随着每周摄入鱼的频率（0天、1-2天、3-4天或5-7天）的增加，全身炎症的标志显著降低（全身炎症的标志：中性粒细胞/淋巴细胞比率）。

近年来，食用昆虫被公认为具有抗炎和抗氧化特性的高价值食品。

然而，需要对人类进行更多的研究来证实这些发现，以便推荐习惯性食用食用昆虫作为消炎疗法。

中国女性食用大量十字花科蔬菜（最高五分之一>140.6g/天）显示循环中TNF-α、IL-1β和IL-6水平降低。

在一项随机交叉试验中，14天内食用十字花科蔬菜（14g/kg体重）持续降低健康年轻人的循环IL-6.

详见：常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

在两个大的美国人队列中，与从未或几乎从未的频率类别的个体相比，每周坚果摄入五次或更多次的受试者的CRP和IL-6血浓度显著降低。

研究表明，在健康饮食中添加杏仁（4周内每天56克）可以改善中国糖尿病患者的炎症和氧化应激。

一项随机试验还发现，在健康成年人中，食用杏仁（用杏仁替代对照饮食10–20%等量摄入4周）可以降低血清CRP水平。

事实上，在青少年和青年人中，杏仁喂养（每天56克，持续90天）后，血浆TNF-α和IL-6水平下降。

据报道，每天服用50毫升特级初榨橄榄油（EVOO），为期两周，可降低稳定型冠心病患者的血浆IL-6和CRP水平。

EVOO（50mL）对正常血压的健康受试者具有急性餐后抗炎和抗氧化作用。

超重和肥胖受试者食用全麦小麦（8周内每天70克）后，血清TNF-α水平下降，血浆IL-10水平升高。

GRANDIOOS研究的结果表明，食用全麦小麦（每天98克，持续12周）可能会促进超重/肥胖和轻度高胆固醇血症患者的肝脏和炎症恢复力。

与习惯性饮食相比，一项为期6周的富含豆类的饮食营养试验（在所有干预阶段共摄入24包65克）显著降低了糖尿病患者的CRP浓度。

基于豆类的低热量饮食（每天160–235克，持续8周）持续降低超重/肥胖受试者的促炎状态并改善代谢特征。

在肥胖女性中，8周内补充绿茶提取物（450mg/天）改善了氧化应激生物标记物，降低了IL-6循环水平。

3个月内饮用绿茶（379mg/天）可降低肥胖、高血压患者的血清CRP和TNF-α浓度。

高咖啡消耗量（每天8杯）对习惯性咖啡饮用者的亚临床炎症产生了有益影响。

在年龄较大的非西班牙裔白人中，大量饮用咖啡（等于或超过2.5杯/天）的人全身炎症较低。

另一方面，来自ATTICA研究的分析报告称，中度至重度咖啡摄入后，炎症标记物（包括IL-6、TNF-α和CRP）增加（>200毫升咖啡/天），强调剂量对结果的重要性。

补充蜂胶和限制热量饮食8周可以显著改善非酒精性脂肪性肝病患者的血糖稳态、肝纤维化评分和肝功能。

一项双盲安慰剂对照随机临床试验，44名非酒精性脂肪性肝病患者，用蜂胶和热量限制饮食(500千卡/天)干预，发现炎症因子降低，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、toll样受体-4(TLR-4)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的血清水平以及肝酶和脂肪肝的严重程度显著降低。

现有证据表明，定期食用黑巧克力可能会减少炎症，尤其是对于每3天食用一份（20克）黑巧克力的消费者而言。

在一项随机平行临床试验中，与仅遵循一般生活方式指南的受试者相比，服用黑巧克力（8周内服用30克84%的黑巧克力）并保持健康生活方式的糖尿病患者的炎症标记物（CRP、TNF-α和IL-6）水平较低。

事实上，急性黑巧克力摄入（50克）通过增加IL-10的表达和减弱细胞内促炎性应激反应而引发抗炎症结果。

健康女性在摄入黑巧克力（一周内每天100克）后，CRP的血液水平较低，这在男性中没有发现。

在过去几十年里，几项调查已经确定了香料和草药在预防和治疗各种慢性病方面的有效作用。这些烹饪成分的多种健康特性归因于具有潜在抗炎特性的生物活性成分，如含硫分子、单宁、生物碱和酚类二萜。下表总结了探索香料对炎症状态影响的临床试验结果。

表分析某些香料和烹饪成分抗炎作用的临床试验

益生菌、益生元和合生元是有益的微生物、底物（多糖和寡糖）或最终也可能缓解炎症症状的组合。

对于糖尿病患者，建议补充益生菌和合生元，通过持续降低循环中CRP和TNF-α的水平来减少炎症表现。

关于肠道疾病，最近有报道称，使用益生菌（基于乳酸杆菌和双歧杆菌）和合生元可以促进抗炎反应并平衡肠道内稳态。

短链脂肪酸（称为后生元的非活性细菌产物）的抗炎作用是通过抑制肠上皮细胞中的NF-κB通路、Treg细胞分化和促炎细胞因子阻断来介导的。例如，干酪乳杆菌DG和衍生后生物抑制肠易激综合征患者结肠粘膜中IL-8、IL-1α、IL-6和TLR-4的表达水平。

如果你要补充益生菌——益生菌补充、个体化、定植指南

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

值得注意的是，在北美，素食对血液CRP和IL-6水平的有益影响是由BMI介导的。此外，一项系统回顾和荟萃分析显示，素食饮食模式也降低了免疫生物标志物，如纤维蛋白原和白细胞总浓度。

对观察性和干预性试验的系统审查表明，北欧饮食（以北欧国家的主食为基础）对低度炎症缓解有积极影响。潜在机制包括代谢综合征患者的促炎症基因下调，尤其是TNFRSF1A和RELA。

就亚洲地区而言，健康的日本饮食模式（富含蘑菇、海藻、大豆制品和土豆、蔬菜、鱼类/贝类和水果）似乎可以发挥抗炎作用，改善当地消费者的心理健康。

墨西哥传统饮食（TMexD）已证明可以降低墨西哥裔女性的全身炎症和胰岛素抵抗风险。TMexD的特定食物包括玉米、豆类、辣椒、南瓜、番茄、仙人掌和洋葱，它们富含纤维、维生素、矿物质和辣椒素，具有潜在的抗炎和抗氧化特性。

在6周内，DASH饮食模式（以水果和蔬菜、低脂乳制品和复合碳水化合物的大量摄入为特征）降低了代谢综合征青少年的CRP循环水平。在女性成年人中，DASH饮食与伊朗人血清CRP水平较低有关，但与IL-17A浓度无关。定量评估显示，随访4周后，DASH饮食使CRP降低了13%。

PREDIMED试验的结果表明，地中海饮食（富含蔬菜和水果、纤维和维生素C和E）具有抗炎作用，因为它下调了动脉粥样硬化形成过程中涉及的细胞和循环炎症生物标记物。

在这个队列中，地中海饮食降低了血清CRP和IL-6水平，以及内皮和单核细胞粘附分子和促炎性趋化因子。此外，在随访1年后，Med饮食（包括EVOO和蔬菜）降低了心血管高危患者的血浆TNFR60浓度。长期（3年），PREDIMED试验通过与对照低脂饮食相比降低IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平，证实了Med饮食的抗炎作用。

此外，瑞典类风湿关节炎患者的不良饮食质量（考虑到习惯性随意饮食，如糖果、蛋糕、软饮料和油炸土豆）与炎症增加有关，如血浆CRP和红细胞沉降率。

在这种情况下，在饮食质量较差的成年人中，不吃早餐与血清CRP浓度升高之间存在显著关联。在一项随机对照交叉试验中，不吃早餐会导致人类外周血单核细胞和单核细胞中NLRP3炎性体的更高活化。

间歇性禁食（IF），即个体连续或隔天禁食，改善了肥胖男性的全身炎症。然而，在超重或肥胖的女性中发现了间歇性禁食后，脂肪组织中巨噬细胞浸润(CD40+)和骨骼肌(CD163+)的生物标志物短暂升高。

对精确变量（年龄、性别、身体表型、习惯性饮食摄入、体力活动水平和生活方式）以及个性化问题（遗传背景、表观遗传特征、微生物群组成、基因表达谱和代谢指纹）的综合分析可能有助于制定更个性化的治疗方案，以改善炎症的营养和药物管理。

表观遗传标记（包括DNA甲基化、miRNA表达和组蛋白修饰）在炎症基因转录中起着基础作用。

具有促炎和抗炎作用的基因表达最终决定炎症的结果。

代谢组学是一种综合方法，可用于剖析炎症的局部和全身代谢后果，为炎症疾病的调节提供新的见解。

这些应用有助于阐明独特和特异的炎症代谢类型，扩大了我们对人类代谢复杂性和多样性的理解。

总的来说，这些新颖的科学见解正带来精确药物/营养战略，以预防和控制具有炎症背景的流行性慢性病。

营养物质对生命和健康至关重要，不仅有助于疾病预防、健康维护和疾病管理，而且可以抵御内源性和外源性有害因素，包括炎症/氧化应激或免疫系统功能障碍。

促炎

促炎营养因素包括大量食用富含简单碳水化合物、膳食饱和脂肪酸、TFA、胆固醇和动物蛋白的食物，以及习惯性不吃早餐和晚吃暴食。

抗炎

潜在的抗炎化合物包括MUFA、PUFA、抗氧化维生素和矿物质、生物活性分子（多酚）、特定食品（乳制品、全谷物、鱼类、油籽、水果和蔬菜、食用昆虫、豆类、绿茶和咖啡），烹饪香料（肉桂、姜、小茴香、大蒜和姜黄）和一些饮食习惯，包括间歇性禁食和限时进食。

目前的证据有助于理解营养与代谢性炎症之间的关系，为慢病的控制和管理提供了新的见解和潜在目标。

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Pantoea（泛菌属）：是肠杆菌科内一个高度多样化和多变的菌属，也是肠道内神秘的“善恶兼备”的细菌。

直到最近，人们对Pantoea还是一个模棱两可的认知。用研究人员的话来说：

“这些物种既是植物，动物，人类的机会病原体，又能生产在除草剂，重金属螯合剂，抗生素等方面发挥着非常关键的作用。”

该菌无论命名还是功能都很有的“故事性”

它最初被命名为：

Bacillusagglomerans

后来被称为：

Enterobacteragglomerans

1989年将所有归类为类似的物种创建了一个名为Pantoea属（泛菌属）。

泛菌属物种在自然界中无处不在

已从污染物质、土壤、水、植物（作为附生植物或内生植物）、种子、水果（例如菠萝、橘子）以及人和动物的胃肠道、乳制品、血液和尿液等分离出来。

与皮肤、软组织、骨骼、关节感染有关

通常是在被污染的物体造成穿透性创伤，或摄入受污染的动植物后导致人类机会性感染，尤其是当免疫系统受损时。

泛菌属有20多个物种，其中90%以上的感染与2个物种有关：

成团泛菌(Pantoeaagglomerans，P.agglomerans)是一种罕见的机会性人类病原菌

由植物材料的伤口感染或医院获得性感染引起，主要发生在免疫功能低下的个体中。患者年龄从早产儿到老年人与复杂产科等人群。

P.agglomerans自发性菌血症还与胃食管反流病、活动性恶性肿瘤和终末期肾病患者有关。而另一方面，P.agglomerans被用于生产“Andrimid”，一种新型的、有前途的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，一种强效的广谱抗生素。

Pantoeadispersa参与机会性感染

同样，关于Pantoeadispersa（P.dispersa）也一样，越来越多证据显示该菌参与机会性感染，特别是在受损的老年患者以及婴儿中。印度中部首次报告了涉及该物种的新生儿败血症病例。相继的，2014年，有报告病例P.dispersa引起菌血症，再次被认为是机会主义入侵者。

其它的还有Pantoeaananatis（P.ananatis，菠萝多源菌）和Pantoeacalida（P.calida）

这些是机会主义的多重耐药菌微生物，通常会导致医院感染。尼泊尔的一份最新报告表明，上面两种菌可能是两个儿科病例的感染原因，尤其是在术后期间。

Pantoeabrenneri（P.brenneri）和Pantoeadispersa（P.dispersa）最近被鉴定为人类临床样本中的一种新物种，也被报道对人类具有致病性。

应该注意的是，根据报告只有大约20%的病例能够在培养中分离出泛菌属物种。虽然泛菌属菌血症可能是短暂的，但其引起的临床恶化的不容忽视。

早期诊断和正确使用抗生素可以预防潜在的并发症

值得注意的是，大多数报道的泛菌属（Pantoea）感染对广谱抗生素敏感。除了偶尔的严重临床过程外，大多数关于Pantoea物种可以通过适当的抗生素和支持性管理进行治疗。

目前全世界范围报告了越来越多的泛菌属导致的感染。而且在我们肠道菌群检测实践中也发现许多健康状况不良的人群，尤其幼儿和老年患者中检出高丰度的Pantoea菌，这也是本次调查和讨论该菌的原因之一。

该例报告是一个4个月幼儿做完直肠和乙状结肠切除手术一个月后的菌群检测，菌群结果显示有害菌较高，其中包括Pantoea，丰度高达20%显示超标，该检测结果在临床上有重要的用药管理价值。

泛菌属是在1989年提出的，泛菌属以前包括在肠杆菌属中。肠杆菌属经历了重大的分类修订。

这个单系群的基础谱系包含第二群，其中包含许多植物致病群，包括Dickeya、Pectobacterium和Brenneria，以及内共生菌Sodalis.

doi.org/10.1093/femsre/fuv027

泛菌属有20个物种，由13个不同的DNA杂交组组成。其中P.agglomerans和P.dispersa是该属中最先发现的两个物种，这两个物种是与新生儿感染有关的最常见物种。

下图Pantoea菌株的邻接系统发育，基于由部分rpoB、gyrB、atpD和16SrRNA基因组成的连接数据集。

与每个代表性类型菌株相邻的符号表示该物种组内的菌株从临床环境（红色圆圈）、作为附生植物或病原体的植物宿主（绿色正方形）或从自然环境（紫色三角形）中分离出来。

仅来自植物：

P.deleyi、P.anthophila、P.allii、

P.cypripedii、P.wallisi、

P.rodasii、P.rwandensis；

仅来自临床：

P.conspicua、P.brenneri、

P.septica、P.eucrina；

仅来自室外环境：

P.gavinae

从自然环境或加工产品中鉴定出P.calida、P.dispersa和P.gavinae的分离株。此前，已经提出了其他几个物种，包括P.citrea、P.punctata和P.terrea；然而，这些后来使用多位点序列分析(MLSA)方法重新分类为Tatumella属。

菌株分型和群体遗传学研究对于流行病学目的和识别具有重要表型的菌株（如对植物或人类的毒力）是必要的。例如，重要的是确定P.agglomerans菌株感染人类或引起植物特定疾病的能力是否不同。已有研究使用荧光扩增片段长度多态性(fAFLP)或脉冲场凝胶电泳对成团泛菌菌株进行了区分。

使用d-酒石酸盐可以将P.agglomerans与其他Pantoea物种区分开来，而myo-肌醇和内消旋酒石酸盐仅用于P.agglomerans和密切相关Pantoea物种。

目前，泛菌属内仍然存在相当大的分类多样性，其中一些欧文氏菌的分离株仍未分组。仍有许多工作要做，用以澄清该属的系统发育分类。

泛菌属基因组的测序有助于人们探索分离株在不同环境中茁壮成长的遗传因素。几种泛菌属分离株的基因组，如P.agglomerans、P.stewartii、P.vagans、P.ananatis，揭示了从4.5到6.3MB的基因组大小和52-55%的G+C含量。

尽管迄今为止还没有对泛菌属的广泛系统比较或进化基因组分析，但在更具体的分析中发现的一些常见基因组特征包括酰基高丝氨酸内酯和其他群体感应基因,植物生长促进基因,DNA修复基因、致病因素以及IV型和VI型分泌系统。

最近使用测序的泛菌属和欧文氏菌基因组对VI型分泌系统(T6SS)进行了比较基因组分析，结果表明一种T6SS变体在来自不同环境的泛菌属分离物中普遍存在。特别是一个基因座，T6SS-1基因座，包含两个高度保守的核心区域，它们与包含hcp和vgrG的可变区域交替，这些区域编码分泌的效应蛋白。

hcp和vgrG岛包含在Pantoea菌株的保守区域，并在抗菌、真菌细胞壁降解和动植物发病机制中与已知作用的基因同源。然而，这些结构域在来自不同环境的分离物中的存在表明可能存在遗传多样性和适应性的先天能力，这种适应性也反映在泛菌属的质粒中。这也是该物种在自然界中广泛存在的原因。

对至少20个分离株的比较基因组研究导致鉴定了大泛菌属质粒家族(LPP-1)，其范围从280到789kb，发现分布在代表7个不同物种的20个泛菌属分离株中，包括：

P.agglomerans,P.vagans,P.eucalyptii,

P.anthophila,P.stewartii,P.ananatis,

P.cypripedii

质粒编码位点与各种糖、碳水化合物、氨基酸和有机酸的代谢和运输，以及铁和氮的同化、抗生素和重金属抗性、宿主定植、发病机制和抗菌作用有关。这说明了该质粒家族的可塑性，这可能有助于不同物种群的成员之间保持能力多样性。

基因组比较虽然主要限于一小群分离株，但已经对赋予关键生存和宿主关联能力的毒力、抗性和代谢决定因素的性质产生了重要的见解。额外基因组的可用性将使更大的比较基因组分析成为可能，从而可以确定导致物种水平多样化的特定进化过程。此类研究还将允许评估个体泛菌属的致病潜力鉴于目前使用一些分离物作为生物防治、生物修复和治疗剂。

泛菌属物种在自然界中无处不在。已从污染物质、土壤、水、植物（作为附生植物或内生植物）、种子、水果（例如菠萝、橘子）以及人和动物的胃肠道、乳制品、血液和尿液等分离出来。

AlyssaM.W.etal，EMSMicrobiologyReviews，2015

泛菌属（Pantoea）是肠杆菌科中一组呈黄色、杆状的革兰氏阴性菌。它们是兼性厌氧菌，氧化酶阴性。非包膜、非孢子形成的活动杆菌，具有周毛鞭毛，在营养琼脂中形成光滑、半透明和凸面的菌落。

Pantoea可以利用D-木糖、D-核糖、麦芽糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-果糖、海藻糖和D-甘露醇作为能量代谢的碳源。

革兰氏染色上的成团泛菌（一种革兰氏阴性杆菌）

泛菌属会感染人类吗？可能带来什么样的后果？

人类通过摄入受感染的植物或刺突而接触。它也可能导致人类机会性感染，尤其是当免疫系统受损时，可能导致伤口、血液、肠道和尿路感染。

据报道，这种革兰氏阴性杆菌会导致新生儿ICU中的机会性血流感染。Pantoea可作为社区获得性感染（包括职业接触）或医院获得性感染引起人类感染。

临床案例中报告了广泛的疾病已被归咎于泛菌属，包括脓毒性关节炎、骨髓炎、菌血症和败血症以及腹膜炎等，尽管其中大多数疾病的直接原因尚未得到证实。然而，几次新生儿暴发导致多起因败血症性休克和呼吸衰竭而死亡。

它们还可能引起过敏和过敏性肺炎。在儿童，尤其是新生儿中，感染好发于呼吸道，导致呼吸衰竭导致高死亡率。

脓毒性关节炎或滑膜炎是外源性成团P.agglomerans感染的常见临床结果。

可能感染哪些部位和器官？

各种部位和器官都会受到泛菌的影响，导致：

伤口感染、滑膜炎、脓毒性关节炎、骨髓炎、血流感染、腹膜炎、胆石症、眼内炎、心内膜炎、泪囊炎、尿路感染、脑膜炎、脑脓肿、呼吸道感染。

值得注意的是，已从免疫功能正常和免疫功能低下的患者中鉴定出泛菌菌株，患者年龄从早产儿到老年人不等。P.septica、P.calida、P.dispersa、P.ananatis、P.agglomerans、P.eucalyptii菌株已常规从人体伤口、骨折、血液和其他液体、皮肤和表面拭子、粪便、囊肿和脓肿中分离出来，以及来自尿道、气管和口咽部的拭子。

泛菌属临床分离株实际上可能属于其他属/种

一些工作表明，这些和许多其他已被标记为泛菌属菌株的临床分离株实际上是被错误识别的。一项研究表明，临床和动物分离株报告为泛菌属的成员（最常见的是P.agglomerans）实际上属于其他泛菌属物种组，甚至其他属，如肠杆菌属。在临床分离株被证实为泛菌属的情况下，它们属于多个物种群，包括P.septica、P.calida、P.brenneri、P.eucalyptii、P.agglomerans.

为了试图了解泛菌属分离株的致病潜力，以及是否有证据表明谱系间宿主关联和/或宿主特化的演变，已经使用经过验证的临床和环境泛菌属分离株的集合进行了几项MLSA研究，以评估哪些临床和环境分离物聚集在一起。

临床分离株&环境分离株

临床和环境分离株的独立系统发育聚类（分为致病组和非致病组）被认为强烈支持谱系特异性宿主适应，正如其他肠道菌如大肠杆菌所见。在对泛菌进行的所有系统发育研究中，许多物种群的环境和临床分离株，包括P.agglomerans、P.ananatis、P.eucalyptii不会在每个物种群内形成独特的集群，而是混合在一起。

这种系统发育结构通常表明分离株具有未知的宿主关联能力，临床分离株可能具有定殖植物宿主的潜力，环境分离株可能具有定殖人类宿主潜力。

此外，P.agglomerans的分裂分解分析揭示了分离株之间的实质性重组，展示了在具有不同能力的个体分离株之间转移遗传决定因素的能力。

对植物和临床泛菌属分离株的毒力潜力评估

这两项研究表明，泛菌属分离株的宿主定植能力仍然不可预测，大多数分离株的植物或动物宿主范围/宿主关联能力未知。值得注意的是，Pantoea还被发现菌株与陆生和水生动物有关，包括鸟类、鱼类、无脊椎动物、熊和反刍动物，这可能暗示了涉及动物宿主的生活史。

在1994年1月1日至2005年6月1日期间在荷兰对6,383名患者进行的一项研究中，125名患者(2%)报告了泛菌属定植，但没有聚集。

常见的定植部位包括气管、泌尿道和肠道。另一个病例系列指出，在2005年1月至2006年12月期间，科威特在2005年1月至2006年12月期间，入住两个不同ICU的1,665名新生儿中，有5名因泛菌属菌株导致院内血流感染。

在来自土耳其的一项单中心研究中，该研究评估了泛菌属的临床和微生物学特征从2000年到2015年，在儿科患者中，新生儿感染占34.7%（23个泛菌属分离株中有8个）。

2003年报道一例71岁德国女性急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤并发呼吸道感染病例。该患者支气管肺泡灌洗液培养出P.dispersa。

2006年报道一例，两名成年患者出现关节感染，关节液培养显示P.dispersa生长。

2013年报道一例P.dispersa从2名患有早发性败血症的印度新生儿中发现。

2019年报道一例从一名急性胆管炎患者身上分离出P.dispersa的病例。在这项研究中，它是第一个从中国肝细胞癌患者身上发现的P.dispersa

谷禾菌群检测案例：一例发育迟缓儿童的菌群检测中发现，其肠道菌群构成中泛菌属病理性滋生。

详见：真实案例|儿童发育迟缓肠道菌群检测的应用

儿童

截至2020年7月，在英国文献中报告的所有新生儿泛菌感染中，75%（40人中的30人）发生在早产儿。这些婴儿中的大多数至少有一种合并症。迄今为止，文献中确定的合并症包括：

新生儿重症监护病房感染风险因素

儿童感染部位

在2000年至2015年在土耳其一家三级保健儿科医院进行的一项单中心回顾性研究中，从总共15个分离株中抽吸，最常见的Pantoea标本包括脓液（6个标本，42.8%）、尿液（3个标本，21.4%）、气管（3个样本，21.4%）和血液（3个样本，21.4%）。

成人

感染进展：皮肤感染->深入骨骼->腹膜炎和脓毒症

皮肤感染作为伤口重复感染发生，或者当皮肤发生穿透性创伤导致慢性炎症反应时，有害物可能进入皮肤。感染可能深入骨骼，导致化脓性关节炎、脊椎间盘炎或胫骨骨炎，并可能进展为腹膜炎和脓毒症。

风险因素：植物材料伤口感染

P.agglomerans的伤口感染通常是在用植物刺、木片或其他植物材料刺穿或撕裂皮肤，随后接种植物驻留细菌，主要是在从事农业和园艺工作或儿童玩耍时。在许多感染病例中，由于大多数菌血症感染具有多种微生物性质，因此很难辨别出这种细菌。

风险因素：接触被细菌污染的医疗设备或液体

除了导致上述结果的植物材料伤口感染外，接触被细菌污染的医疗设备或液体，特别是在免疫受损个体中，是导致菌血症爆发的主要感染原因。

工厂污染的带有静脉输液瓶的螺旋盖是1970年至1971年在美国婴儿和儿童流行的一个已证明的例子。在一项研究中，已发现该生物体作为粉状婴儿温和配方传播的机会性病原体的潜在候选者。

此外，成团泛菌菌血症与静脉输液污染、全胃肠外营养、麻醉剂和血液制品有关。在巴西的一家医院中，发现用于静脉水合的0.9%NaCl溶液连接的转移管是医院内P.agglomerans暴发的源头。

在成人中，医院获得性P.agglomerans感染已确定污染源的例子包括接受血液透析或血浆置换术的患者，这是由抗凝剂柠檬酸葡萄糖46%溶液的污染引起的输血后的败血症。

泛菌属还可以通过职业接触有机粉尘而发生。Pantoeaagglomerans以大量定植棉花和棉花植物而闻名，它与棉花热有关，棉花热是一种在静脉内吸毒者中常见的良性发热综合征。

自发性或散发性菌血症：与胃食管反流病和抗酸剂有关，可能通过摄入蔬菜或水果引入

Pantoea引起的感染的临床结果包括感染骨骼、关节、滑膜引起化脓性关节炎、骨髓炎或滑膜炎，包括但不限于心内膜炎、眼内炎和皮肤感染。

新生儿泛菌感染最常见的表现是迟发性败血症。除Habsah等人报告的受污染的肠外营养导致新生儿重症监护室爆发之外，2005年迄今仅有2例早发性脓毒症在新生儿人群中被报道，与绒毛膜羊膜炎和胎膜延长破裂有关。

患有泛菌属菌血症的新生儿最常出现肺部症状。迄今为止，文献中报道的泛菌感染的系统性临床特征包括在下表中。

Pantoea是新生儿重症监护室遇到的一种相对罕见但具有潜在危险的医院获得性感染，尤其是在有合并症的早产儿中。

P.agglomerans和P.dispersa是新生儿最常见的致病菌种

定植往往发生在呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道。易位到血液中会产生侵袭性感染。对常规一线抗生素的敏感性因多药耐药率高而变化。

P.dispersa具有引起不同系统感染的能力

例如呼吸系统、关节系统、血液系统和消化系统。患者通常会出现由相应感染病变引起的高烧等症状。此外，已知P.dispersa不仅会在免疫功能低下的患者中引起感染，还会在免疫功能正常的患者中引起感染。

自发性菌血症还与潜在疾病有关

自发性菌血症还与恶性肿瘤、糖尿病、慢性病毒性肝炎、脑血管意外、充血性心力衰竭、自身免疫或结缔组织疾病、慢性肺阻塞性疾病和终末期肾病等潜在疾病有关。

注：细菌内毒素导致细胞因子的产生，是感染的罪魁祸首。菌血症的体征和症状包括但不限于非特异性病理生理反应，例如胃肠道症状、发热、白细胞计数变化、贫血、血小板减少、弥散性血管内凝血、低血压和休克。

其他记录在案的儿科患者发生医源性暴发的例子包括但不限于由肠外营养液引起的呼吸衰竭败血症和用于静脉补液的受污染转移管引起的具有胃肠道症状的败血症。

泛菌属的血培养和分离是诊断血流感染的金标准

Pantoea感染是新生儿重症监护病房中相对罕见但具有潜在危险的机会性病原体，特别是在早产儿中，因此准确的物种水平鉴定和适当的定向治疗至关重要。

使用多位点系统发育分析和荧光扩增片段长度多态性指纹识别来寻找区分基因型/表型标记。研究发现，大量来自培养物保藏中心的临床分离株在序列分析后被错误地命名为P.agglomerans。

在日常工作中，用常规方法难以准确识别Pantoea。采用传统方法，Pantoea的培养特性与肠杆菌科相似。菌落是兼性厌氧的。

通过部分16SrRNA或宏基因组测序鉴定Pantoea是一种有用的诊断工具

成团泛菌已表现出对多种抗生素的耐药性，包括早代青霉素、早代头孢菌素、广谱头孢菌素和抗假单胞菌青霉素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、TMP-SMX和四环素。

关于有效的抗菌治疗，在成人患者自发性菌血症的队列研究中研究了抗菌药物敏感性。

100%的分离株对头孢噻肟、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、环丙沙星、庆大霉素和阿米卡星敏感。61%对头孢唑林敏感，56%对氨苄青霉素敏感，33%对磷霉素敏感。

菌血症患者接受有效经验性抗生素治疗的临床治疗成功率高达100%。

据报道，使用多粘菌素B固定化纤维柱直接血液灌流(PMH-DHP)疗法从革兰氏阴性菌中去除脂多糖以及抗生素，可成功治疗由P.agglomerans感染引起的肺小细胞癌患者的败血症。

在包括儿科和新生儿在内的病例系列中，所有成团聚球菌分离株均显示出对阿米卡星、庆大霉素、美罗培南和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的抗菌敏感性，92.5%的分离株对广谱头孢菌素和半合成青霉素敏感，62.3%对超广谱头孢菌素，只有47.2%为氨苄青霉素。

众所周知，广谱抗生素的使用会增加医院环境中定植的风险，并增加出现抗生素耐药性的风险。胃肠道定植和后来的易位可能成为该生物体的储存库。

管理新生儿泛菌属血流感染的成功取决于及时识别和早期给予适当的抗生素治疗以及常规支持性护理。由于大多数报道的泛菌属。新生儿血流感染与中心静脉导管有关，应注意识别这种关联。

抗菌药物选择

根据临床案例治疗和研究报告建议新生儿科医生在选择抗菌药物治疗时应注意感染部位、婴儿胎龄及其合并症。对于发生感染而无中心静脉导管或其他合并症的足月或晚期早产儿，氨基糖苷类药物（庆大霉素或阿米卡星）联合氨苄青霉素是合适的一线治疗方法。

根据文献调查，这种微生物是导致极早产儿合并症（呼吸机依赖型支气管肺发育不良和中心静脉导管）迟发性败血症的病原体，有临床研究推荐碳青霉烯类作为肺炎或菌血症的一线治疗。对于局限于泌尿生殖道的单纯性感染，氨基糖苷类药物可作为一线治疗。

替代疗法

对于对碳青霉烯类耐药的泛菌属菌株，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑是一个不错的选择。新生儿的这种药物需要在整个治疗过程中定期监测血清胆红素水平和肝酶。

许多泛菌菌株显示出惊人的环境多功能性和适应性，并具有多种生物合成和生物降解能力，可用于农业、环境和临床环境中的潜在有用应用。

来自成团泛菌的IP-PA1：愈合、镇痛、防止感染、过敏、癌症等

日本研究人员已经证明，由他们分离并描述为“来自成团泛菌的免疫增强剂1(IP-PA1)”的P.agglomerans的低分子量脂多糖具有极广谱的愈合特性，主要是由于它能够通过巨噬细胞活化维持体内平衡。

IP-PA1被证明可有效预防和治疗广泛的人类和动物疾病，如肿瘤、高脂血症、糖尿病、溃疡、各种传染病、特应性过敏和压力引起的免疫抑制；它还显示出很强的镇痛作用。重要的是，大多数这些效果可以通过安全口服IP-PA1来实现。

IP-PA1也被研究用于巨噬细胞活化，以防止感染、过敏和癌症，以及逆转化疗引起的免疫抑制，这反映了Pantoea-衍生天然产物作为治疗剂。

P.agglomerans——替代化学肥料的环保生物接种剂的理想候选者

据记载，Pantoea菌株对土壤和水的各种化学污染物（包括石油烃和有毒金属）具有生物降解活性。P.agglomerans通过生物膜的形成防止有害工业污染物渗透到土壤的更深处，并具有从废物中产生氢气的能力。因此，这种细菌似乎是一种有价值的生物修复剂，在某些情况下，它可以作为一种廉价的能源形式获得。

P.ananatis应用于食品冷冻，控制害虫，改良水稻

P.ananatis的细胞外冰成核剂已经过测试并应用于食品的冷冻以获得所需的质地，以及食品的冷冻干燥。

P.ananatis的冰成核菌株也显着降低桑葚幼虫的耐寒性，因此这些菌株具有作为害虫生物控制剂的潜力。

此外，瑞士研究人员对水稻进行基因改造以生产“黄米”的成就归功于P.ananatis。在这种情况下，来自P.ananatis（一种被鉴定为Erwiniauredovora的菌株）的八氢番茄红素去饱和酶被用于将β-胡萝卜素生物合成途径引入水稻。

泛菌属——开发成生物防治产品，生物修复

一些泛菌属分离株产生抗微生物剂，并已开发成商业生物防治产品。例如BlightBanC9-1帮助控制苹果和梨树的火疫病，而其他具有生物修复潜力，能够在不产生有毒副产品的情况下降解除草剂。

Pantoea通过分解有毒物质来增强昆虫的适应性，甚至在限氮条件下促进植物根系的固氮。此外，这种细菌群在不同环境中竞争和生存的能力使其许多成员对生物防治和生物修复都特别有吸引力。

Pantoea具有独特的生物降解能力，包括降解除草剂和其他有毒化合物的代谢途径，为有用产品的开发和商业化提供了机会。

Pantoea是肠杆菌科中一个高度多样化的群体，其成员分布在水生和陆地环境中，并与植物、昆虫、人类和动物有关。

Pantoea目前被认为在临床环境中存在问题，然而，围绕单个菌株的宿主关联和致病能力仍然存在很多不确定性。

鉴于没有已知的病原体生物标志物可用，而且仍然需要确定那些能够实现特定生态位定殖的遗传决定因素，包括可能决定宿主定殖能力和宿主特异性的任何因素。确定这些遗传因素的性质仍然是一个有前途的研究方向，无疑将有助于揭示这种多用途、广泛利基细菌群的全部能力。

此外，一些分离株已被用作免疫增强剂。IP-PA1被证明可有效预防和治疗广泛的人类和动物疾病，用于开发治疗黑色素瘤、感染、过敏和逆转免疫抑制的支持药物。

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大多数细菌对我们的生活是有帮助和必要的，某些细菌可以帮助消化，为身体提供能量，分解毒素，保护肠道，增强免疫力等，从而有益健康；也有一些细菌会给我们的健康带来一些危害。

然而有些菌并不是天生注定就是致病菌，也许正常状况下，它只是体内默默地存在着，但可能在某种特定条件下突然变身，彰显其致病威力。

事实上，许多严重的疾病是由健康个体的皮肤、粘膜或肠道中常见的细菌引起的。在这些情况下，致病菌根本不是专性病原体，而是遵循新的生态轨迹的共生体，通常会迁移到与宿主不再和谐相处的侵入性生态位。

细菌从共生到致病的转变在肺炎、脑膜炎、全身感染和医院获得性感染等疾病中发挥重要作用。当然，宿主环境扰动可能会提供感染机会。

因此，我们需要对致病菌的个性、不同环境下的状态有个基本的了解。

在谷禾肠道菌群健康检测报告中，我们会看到关于有益菌，有害菌，致病菌的检测：

有小伙伴有疑问，这里既显示有害菌又有致病菌，有害菌不是致病菌吗？

携带致病菌就一定会生病吗？

条件致病菌是如何引起感染的？

有害菌很多，该如何改善？

本文也将围绕着这些问题，展开一些讨论。

致病菌是引起疾病的细菌，也称为病原菌。当它进入身体时，就会破坏细胞或干扰身体的正常活动，人可能会患上轻微疾病或致命疾病。

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致病菌通过多种方式导致宿主生病。最明显的方法是在复制过程中直接破坏组织或细胞，通常是通过产生毒素，使病原体到达新组织或离开它复制的细胞。细菌毒素是已知的最致命的毒物之一，包括著名的例子，如破伤风、炭疽等。

然而，对宿主的损害通常是通过强烈的或有时是过度的免疫反应自行造成的，这种免疫反应会不加选择地杀死受感染和未感染的细胞并损害宿主组织。免疫系统过度反应的典型例子包括乙型肝炎中的肝硬化和肝癌。

一些病原体受益于宿主的免疫反应，可以在受感染的宿主内传播或增加它们向未感染宿主的传播。

流感主要通过它引起的打喷嚏和咳嗽产生的气溶胶传播。

霍乱弧菌在肠道粘膜中引发强烈的炎症反应，导致水样腹泻，并确保其在环境中的释放，从而感染更多的宿主。

从概念上来讲，致病菌和病原菌意思差不多。需要注意的是，这里我们报告用的两个词分别是：

肠道致病菌，病原菌。

正常情况下，肠道内是存在少量的病原菌，但是其丰度相对较低，丰度低于健康人群98%以下，不一定会导致疾病的发生。

这里我们可以了解一下关于“细菌感染”：

细菌感染：

病原菌侵入宿主体内并引起病理变化称为“感染”。

也就是说，如果报告中只是检出极少的病原菌，同时并没有症状，那么可能只是表面有病原菌摄入，需要注意饮食和生活卫生，这并不能称之为病原菌感染，因此不需要过于恐慌。

如果报告中病原菌检出已经超过98%人群，则代表可能存在感染的风险，需要结合相应症状和具体菌群丰度比例综合进行判断。

此外，如果出现多种病原菌或病原菌丰度水平很高，则需要引起注意。

需要注意的是，谷禾肠道菌群检测报告中的疾病风险，是综合了多项指标判别的，并不只是考虑了致病菌。

慢病是每一种病单独构建模型，不一定和有害菌或菌群平衡指标直接有关。

下面我们来看一些致病菌，这些致病菌一旦感染可能会给人体带来较大危害。

★炭疽杆菌Bacillusanthracis

炭疽杆菌是革兰氏阳性、非运动、兼性厌氧、孢子形成和杆状细菌。

炭疽杆菌是一种人畜共患病的病原体，是一种专性病原体，因为细菌的繁殖周期只发生在合适的宿主中。

图源：tvmdl.tamu.edu.byMalloryPfeifer

炭疽杆菌的发病机制主要由两种毒力因子引起：三方外毒素和聚γ-d-谷氨酸(γ-DPGA)。

人类可以通过四种不同的方式感染炭疽：吸入、摄入、通过皮肤和注射。

吸入性炭疽被认为是最致命的炭疽形式。如果不进行治疗，病死率接近95%，而立即干预可以将病死率降至50%。

胃肠道炭疽的发生是由于食用了来自感染炭疽的动物制备不当的肉类或肉制品。死亡率是可变的，通过适当的抗生素治疗可以达到≤40%.

皮肤炭疽通常通过皮肤接触受感染的动物或动物产品而发生。这种形式的炭疽病占全球人类病例的95%。治疗后病死率<1%。潜伏期为3-7天。临床表现从轻度到重度不等。

抗生素疗法用于治疗炭疽感染。青霉素、强力霉素、环丙沙星。抗生素治疗必须在接触后立即开始，因为其有效性会随着毒血症的进展而降低。炭疽疫苗在治疗中也很重要。在确诊或疑似接触炭疽孢子的情况下，建议进行60天抗生素治疗。

★鼠疫耶尔森菌Yersiniapestis

鼠疫耶尔森菌是一种小型、非运动的革兰氏阴性细菌，属于肠杆菌科。鼠疫耶尔森氏菌是鼠疫的病原体，鼠疫是一种罕见但高度致命的人畜共患病。

图源：onlinebiologynotes

大多数人类感染是由于与受感染的动物接触或被受感染的跳蚤叮咬造成的。

鼠疫在全球超过25个国家流行。尽管有有效的抗生素治疗，流行地区的死亡率仍超过10%，这主要是由于发病机制的快速发展。

鼠疫主要以三种形式发生：肺鼠疫、腺鼠疫和败血症鼠疫。

鼠疫最严重的表现，发展最快的是肺鼠疫，在没有治疗的情况下死亡率接近100%.

肺鼠疫通过呼吸道飞沫在人与人之间传播。经过2-4天的潜伏期后，疾病的各种症状包括发烧、头痛、恶心、不适、呕吐、咳痰带血、呼吸困难和胸痛。如果在症状出现后24小时内给予适当的抗生素治疗，死亡率可降低高达50%。

腺泡形式是最常见的，腺鼠疫是鼠疫的主要形式，占病例的80-95%。死亡率为10–20%。腺鼠疫由受感染的跳蚤叮咬引起。腺鼠疫的特点是形成淋巴结（淋巴结肿大）。通常的潜伏期从2到6天不等，有时更长。

败血性鼠疫的症状包括腹痛、皮肤和其他器官出血。皮肤和其他组织可能会坏死，尤其是鼻子、手指和脚趾。此外，可以观察到发烧、腹泻、呕吐和虚弱。败血症性鼠疫以高菌血症为特征，并伴有危险的内毒素血症。

★土拉弗朗西斯菌Francisellatularensis

土拉弗朗西斯菌是一种革兰氏阴性、非运动、非产孢球杆菌。它是一种小的细胞内病原体，具有高毒力和低感染剂量（1-10个细胞）的特点。

细菌可以通过接触受污染的水进一步传播。吸入受感染的气溶胶，或直接接触受感染动物的组织和液体，也可用作细菌传播的途径。

细菌进入体内后，在局部繁殖，引起溃疡和坏死，然后侵入血液和淋巴管，扩散至肝、脾、肺、肾、浆膜、骨髓等淋巴结和器官，引起多发性凝固性坏死灶。

图源：DeviantArt

土拉弗朗西斯菌不仅容易在巨噬细胞中生长，而且还可以感染许多其他细胞类型，如上皮细胞、肝细胞、肌肉细胞和中性粒细胞。

有六种主要形式的土拉菌病，根据症状分类：肺病、腺病、溃疡腺病、口咽病、伤寒病和眼腺病。

该病的潜伏期通常为暴露后3-5天。

溃疡腺形式是最常见的，是节肢动物媒介叮咬或在与受感染动物接触期间通过皮肤获得感染的结果。

细菌通过磨损进入生物体后，可能会发生腺体形式的土拉菌病。

食用未煮熟、受感染的食物或受污染的水后，可能会形成口咽形式，之后细菌会感染咽部。患者常出现发热、咽痛、颈淋巴结肿大伴耳下淋巴结受累。

在疾病的严重形式中，可能会出现由于肠溃疡导致的胃肠道出血。

当细菌进入循环系统并从另一个感染部位扩散到肺部时，就会出现继发性肺炎性土拉菌病。症状包括高烧、干咳、胸痛和肺门淋巴结肿大；也可能出现肺部浸润或胸腔积液。

伤寒形式的主要症状是发烧、发冷和严重疲劳。然后出现呕吐、腹泻、谵妄和腹痛。临床表现还包括全身疲劳、败血症和死亡。伤寒形式是最难诊断的，因为它的一般症状没有明显的外部病变或区域淋巴结肿胀。

★肉毒杆菌Clostridiumbotulinum

革兰氏阳性菌，厌氧菌，可运动，致病菌。

它会引起一种罕见但严重的疾病。产生一种特殊类型的外毒素，通过抑制神经肌肉连接的活动来影响神经系统。因此，肉毒杆菌毒素表现为一种神经毒素，它会阻止神经递质的释放。

图源：SciencePhotoLibrary

肉毒中毒的症状通常始于控制眼睛，面部，嘴巴和喉咙的肌肉无力。

这种无力可能会蔓延到脖子，手臂，躯干和腿部。肉毒杆菌中毒还会削弱呼吸所涉及的肌肉，从而导致呼吸困难甚至死亡。

分为五种传播类型：

预防：

包括减少微生物污染水平，酸化，减少水分水平，以及尽可能破坏食物中所有肉毒杆菌孢子。

易感食物包括罐装芦笋、绿豆、油蒜、玉米、汤、熟橄榄、金枪鱼、香肠、午餐肉、发酵肉、沙拉酱和熏鱼。食用前，考虑将这些食物煮沸10分钟。

以上列举了一些常见的致病菌。致病菌与非致病菌并不是绝对的，是一个动态作用的过程。我们知道肠道中还有大量其他菌群，这些菌群在特定条件下，也可能转为致病菌，我们把这类细菌称为条件致病菌，接下来章节我们来详细了解一下条件致病菌的特点。

正常菌群与宿主、其他菌群之间，通过营养竞争、代谢产物的相互制约等因素，维持着良好的生存平衡。

然而，在一定条件下这种平衡关系被打破，一部分平时看起来正常的细菌就开始“作妖”，变成可以致病的细菌，这就是所谓的“条件致病菌”。

条件致病菌包括引起肺炎、血流感染、脑膜炎和其他疾病的细菌。它们存在于环境中，可以通过皮肤上的伤口或吸入含有细菌的灰尘进入人体。

健康的免疫系统可以对抗许多病原体，但如果它受损，条件致病菌通常会引起感染。

遗传易感性；

癌症化疗；

给予免疫抑制药物以防止移植后排斥反应；

艾滋病感染；

严重营养不良；

长期抗生素治疗；

天生免疫系统较弱的婴儿和老年人；

导致白细胞生成减少的骨髓疾病；

怀孕；

正所谓“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”。某些细菌在肠道内是乖乖成长的，可一旦冲破束缚，例如在肠漏的情况下，细菌或其代谢物泄露到循环中，可能会变身“有害菌”，可以通过诱导慢性或急性炎症反应，导致疾病发生，包括损害肝脏和胰腺等重要器官，肝癌和胰腺癌可能与细菌易位有关。

如果没有健康的器官和器官系统来适当调节正常的身体功能，条件致病菌就有下手的机会，利用此环境推动疾病的发生。

手术通常涉及切口和伤口，这些切口和伤口为病原体进入身体创造了入口。这也为条件致病菌创造了有利条件。

长期使用会破坏体内正常的微生物群，杀死有益细菌，并导致条件致病菌增殖。

其实细菌（即便是致病菌），它们要生存下来并没有我们想象的容易，生活在复杂的群落中，多个物种和菌株存在相互竞争。

例如，在共生葡萄球菌中，分泌蛋白酶的表皮葡萄球菌菌株，会抑制金黄色葡萄球菌的生物膜形成和鼻腔定植。此外，生物膜破坏介导与其他物种的相互作用，并增加金黄色葡萄球菌对宿主免疫反应成分的易感性。可以看到宿主和共生细菌发出协同反应以排除其他物种。

然而你以为只有宿主和其他菌会带来威胁吗？不，另一种威胁来自与它们同居的同一物种的另一个谱系，同种内部也会互相竞争。这种种内争夺优势的斗争在金黄色葡萄球菌中得到了例证。

关于细菌之间如何交流详见：

细菌如何交流和占地盘——细菌的群体感应和生物膜

金黄色葡萄球菌

Staphylococcusaureus

金黄色葡萄球菌是一种需氧的革兰氏阳性细菌，通常在健康人的鼻腔和皮肤上定植。

但当存在于假体关节和静脉输液管等内部装置中时，可能会导致感染，感染可能导致严重的败血症。

详见：细菌大盘点（二）|葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌

铜绿假单胞菌

Pseudomonasaeruginosa

铜绿假单胞菌是一种需氧、不发酵、高度运动的革兰氏阴性菌。

当感染宿主时，铜绿假单胞菌需要铁。因此铜绿假单胞菌合成了两种铁载体：pyochelin和pyoverdin。铜绿假单胞菌随后将这些嗜铁细胞秘密地存在于细胞的外部，与铁紧密结合并将铁带回细胞。铜绿假单胞菌还可以利用肠杆菌素中的铁来满足其铁需求。

其优先代谢是呼吸，通过将电子从葡萄糖（还原的底物）转移到氧（最终的电子受体）来获得能量。当处于厌氧状态时，铜绿假单胞菌使用硝酸盐作为末端电子受体。

形成生物膜，附着在金属，塑料，医疗植入材料和组织表面。

症状：

肺部感染：发烧和发冷、呼吸困难、胸痛、疲倦、咳嗽

尿路感染：强烈尿频冲动、小便疼痛、尿液中难闻的气味、尿液混浊或带血、骨盆区域疼痛

伤口感染：伤口发炎、漏液

耳部感染：耳痛、听力下降、外耳发红或肿胀、发热

也可能是囊性纤维化患者或机械呼吸机患者呼吸道感染的重要原因。

传播：

当暴露于受该菌污染的水或土壤中时，可以传播到医院患者。还可以在医院中通过被污染的手，设备或表面从一个人传播到另一个人。

治疗：

抗生素治疗

注：铜绿假单胞菌感染通常难以治疗，因为该细菌对许多抗生素具有抗性，并且具有形成生物膜的非凡能力。

易感人群：

免疫力低下人群

使用呼吸机患者、使用导管等装置、有手术或烧伤的伤口患者

患者和护理人员应保持双手清洁，避免感染。尤其是在护理伤口或触摸医疗设备之前和之后要彻底洗净双手。每天打扫房间。避免共享个人物品。

艰难梭菌

Clostridiumdifficile

产生两种毒力因子：在70％的菌株中发现肠毒素（毒素A）和在所有菌株中发现的细胞毒素（毒素B）。毒素通过糖基化使Rho-gtpase失活，破坏肠上皮细胞的紧密连接，导致细胞旁通透性增加，从而导致体液分泌（腹泻）、粘膜损伤和炎症。

艰难梭菌存在于整个环境中，包括土壤，空气，水，人类和动物的粪便以及食品（例如加工肉）中。

疾病症状：

艰难梭菌通常影响住院的老年人。

常见症状有：严重腹泻、发热、排便频繁、胃部压痛或疼痛、食欲不振、恶心。

更严重的症状可能包括：

水样腹泻，每天10至15次；

脱水、心跳加快、体温升高、食欲不振、严重的腹部绞痛和疼痛、粪便中有脓液或血、体重下降、腹部肿胀、肾功能衰竭等。

通过粪-口途径在人与人之间转移。感染通常在医院发生。

该菌可以从粪便传播到食物，然后传播到其他物体表面，如果不洗手或者不正确洗手，就容易感染。

抗生素（万古霉素，非达霉素）治疗。患有艰难梭菌感染的人容易脱水，可能需要住院治疗。但是，使用抗生素治疗可能会攻击体内有益细菌。

其他治疗感染的方法，包括：

脆弱拟杆菌

bacteroidesfragilis

无芽孢，专性厌氧革兰氏阴性杆菌，人类结肠正常菌群的一部分。

BF毒素引起剧烈的炎症和“细胞间附着物的丧失”，从而引起典型的腹痛和腹泻。

某些脆弱类芽孢杆菌菌株无毒，甚至对其宿主生物有益。

菌血症、阑尾炎、褥疮、化脓性关节炎、脑膜炎、喉咙发炎、上呼吸道感染、皮肤感染、心内膜炎、软组织感染、心包炎

该菌是正常肠道菌群成员，但是如果转移到周围组织中也会引起腹腔内感染。

这些感染包括产后子宫内膜炎，盆腔脓肿，会阴切开后软组织感染，微管卵巢脓肿和盆腔炎。

该菌不是人体皮肤微生物菌群的一部分。如果这种细菌进入任何组织，则会引起皮肤感染，例如坏疽和坏死。糖尿病患者还容易受到该菌引起的皮肤感染的影响。

该菌还与引起心包炎，心内膜炎，脑膜炎，阑尾炎和咽喉发炎有关。

如果细菌被转移到任何其他人体组织，则可能导致该组织的疾病；可能由于外伤，割伤，烧伤，异物侵入或由于不当的外科手术做法造成感染。

单一药物治疗或组合治疗

患有腹腔内感染的患者，糖尿病患者易感染

产气荚膜梭状芽胞杆菌

Clostridiumperfringens

革兰氏阳性细菌，是嗜温菌，最适生长温度为37℃，产生内生孢子的非运动性菌。

通过无氧呼吸产生能量，使用硝酸盐作为其电子受体。可能导致许多胃肠道疾病，严重程度从轻微的肠毒血症到致命的气性坏疽。

还具有进行糖酵解和糖原代谢所需的所有酶，利用各种糖酵解酶将糖化合物分解为更简单的形式。

可以在人体肠道，污水和土壤中正常发现。

图源：FoodSafetyNews

食源性疾病（食物中毒）的最常见原因之一。

关于食源性疾病详见：正值夏季，警惕食源性疾病，常见的食物中毒的病原菌介绍

大多数感染了产气荚膜梭菌的人在食用受污染的食物后6-24小时内会出现腹泻和胃痉挛。这种疾病通常突然发作，持续不到24小时。

这种感染通常不会引起发烧或呕吐。

营养和食品卫生状况较差的地区人群；

糖尿病和动脉粥样硬化等患者；

产气荚膜梭菌感染也与多发性硬化症有关

危险因素：

爆发往往发生在医院，学校食堂，监狱和疗养院，以及带有餐饮的活动。最常发生在11月和12月。

大多数人未经抗生素治疗即可恢复。

如持续腹泻应多喝水，多休息。

对于源自深层伤口的感染，必须尽可能清洁该区域，并应使用抗生素。

将食物煮至安全温度；

食物煮熟后应保持在大于60度或低于4度

可以将热食直接放入冰箱，从冰箱拿出来后加热食用。

结核分枝杆菌

Mycobacteriumtuberculosis

革兰氏阳性，专性需氧菌，无运动能力，无孢子形成，细胞内生长的细菌。

通常感染单核吞噬细胞。

在感染的潜伏期，结核分枝杆菌利用一系列效应蛋白将宿主免疫系统弄混，并使其生活方式驻留在肉芽肿中，肉芽肿是宿主为应对持续感染而建立的复杂和有组织的免疫细胞结构。肉芽肿中的结核分枝杆菌通常被限制在具有免疫能力的宿主中，但是当宿主免疫力受损时，它可能导致结核病复发。

常见的症状：

低烧、盗汗、疲劳、厌食（食欲不振）、体重下降。肺结核患者通常会产生咳嗽，并伴有低烧发冷，肌痛（疼痛）和出汗。

潜伏期没有症状。

引发疾病：

吸入飞沫（咳嗽或打喷嚏）

肺炎链球菌

Streptococcuspneumoniae

柳叶刀形，革兰氏阳性，兼性厌氧菌，α-溶血性，条件致病菌。

该菌通过胞外酶系统获得大量的碳和氮，胞外酶系统允许多糖和己糖胺的代谢，并对宿主组织造成损害并使其定植。

荚膜多糖的组成和数量在毒力中起主要作用。产生最大量多糖的菌株可能是最强毒的。

从无症状的咽部定植到粘膜疾病（中耳炎，鼻窦炎，肺炎）再到侵袭性疾病（通常在无菌部位的细菌；菌血症，脑膜炎，脓胸，心内膜炎，关节炎）

通过呼吸道飞沫直接进行人与人接触，上呼吸道携带细菌的人自动接种。

抗生素；静脉注射疗法

无乳链球菌

Streptococcusagalactiae

革兰氏阳性双球菌，不耐酸，不形成孢子，不易动，兼性厌氧的条件致病菌。

通常称为B组链球菌（GBS），是四种Beta-溶血性链球菌之一，可导致血琼脂上细菌菌落周围宽阔清晰区域显示的血细胞完全破裂。

使用葡萄糖作为能源。该细菌能够通过氧化磷酸化合成ATP。

是一种异养菌，能够导入多种碳源。能够将不同的碳源发酵成多种副产物，如乳酸，乙酸盐，乙醇，甲酸盐或乙酰丙酮。

需要许多氨基酸才能生长，因为它不存在任何TCA循环来合成氨基酸。

毒力因子:多糖胶囊,β溶血素毒素

属于生殖道的正常菌群。5-20％的女性阴道定植。

尿路感染,新生儿和幼儿败血症，脑膜炎

患有基础疾病的成年人：肺炎，心内膜炎，皮肤和软组织感染等。

GBS阴道或直肠定植的母亲所生的婴儿中，有1％至2％的婴儿发生早发感染。

通过孕妇在怀孕或分娩期间的生殖器官和/或肠道，以及来自其他新生儿或妇产医院的医院工作人员。

流感嗜血杆菌

Haemophilusinfluenzae

革兰氏阴性杆菌。有6种囊化血清型(指定为a至f)具有不同的囊化多糖。

该菌在人的鼻子和喉咙中，通常不会造成伤害。但有时会移动到身体的其他部位并引起感染：

肺炎（肺部感染），菌血症，脑膜炎，喉咙肿胀，蜂窝织炎（皮肤感染）；

引起儿童耳部感染和成人支气管炎；

较不常见的感染包括心内膜炎和骨髓炎。

图源：ecdc.europa.eu

5岁以下和65岁以上感染风险增加，免疫力低下的（如艾滋病患者，癌症患者）感染风险增加。

传播方式：

咳嗽或打喷嚏；新生儿可以通过吸入羊水或与含有该菌的生殖道分泌物接触而感染。

服用抗生素

婴儿接种Hib疫苗

衣氏放线菌

Actinomycesisraelii

直径为1μm的革兰氏阳性杆菌，厌氧细菌，它是肠道正常菌群的一部分，条件致病菌。

浸润性，组织渗透/破裂；可引起慢性化脓性感染，放线菌病。

通过在各种手术（牙科，胃肠道），抽吸或病理性疾病（例如憩室炎）过程中破坏粘膜屏障来建立感染。

感染部位：

口腔，宫颈，面部疾病是最常见形式，有时感染可能发生在胸部（肺放线菌病），腹部，骨盆或身体其他部位。

其他常见症状包括：

发烧，体重减轻，咳嗽，胸痛和窦腔过度引流。症状可能发展缓慢，但是早期治疗是迅速康复的关键。

抗生素；如果与宫内节育器有关，则须卸下

良好的口腔卫生和定期看牙医可能有助于预防某种形式的放线菌病。

嗜肺军团菌

Legionellapneumophila

具有一定铁含量的细胞内多形革兰氏阴性细菌，条件致病菌。

普遍存在于水环境中，例如饮用水系统、温泉、冷却水，可引起人类感染军团菌肺炎。

通过抽吸或直接吸入到达肺部后，会附着在呼吸道粘膜上。

图源：apotheekteirlinck.be

高烧（可能到40℃或更高），发冷，咳嗽，肌肉酸痛和头痛。

可以在人类制造的水系统（例如空调）中繁殖。大多数人吸入含有军团菌细菌的微小水滴时会被感染。这可能来自淋浴，水龙头或漩涡浴池中的喷雾，或者来自大型建筑物中通风系统中的水。

如何避免致病菌感染？

尽快恢复免疫力，减少致病菌感染的发生率。

个人应通过煮熟鸡蛋和肉类来避免传染源，饮用巴氏杀菌乳制品，避免感染个人和医院的潜在感染源，避免与粪便、灰尘或农场动物接触，这些是主要的感染源。

不要饮用未经处理的水，例如直接来自湖泊或河流的水。避免在国外饮用自来水。使用瓶装水或滤水器。

不要共用针头、注射器或其他药物注射设备。

有害菌和肠道内的其他共生菌共同构成菌群微生态，也是大部分人群肠道内常见的菌群。

有害菌是相对而言的。正常肠道菌群也包含许多有害菌，但有害菌比例或个别菌属丰度超标可能预示着肠道菌群的健康状况受到破坏。

有害菌过多会影响肠道内环境，如pH值，含氧量以及肠道内毒素等，可能会导致出现一些机会感染和机会致病菌入侵，进而诱发炎症和疾病。

谷禾肠道菌群检测报告中的有害菌包含了原发致病菌和条件致病菌，以及属内主要菌种为致病菌的属。

为便于统计，我们在计算的时候统一按照属层级进行计算比例。

报告中的有害菌包括了以下的菌属：韦荣氏球菌属、葡萄球菌科、变形菌属、弓形菌属、弯曲菌属、螺杆菌属、厌氧螺菌属以及弧菌属等。

人类肠道核心菌属——韦荣氏球菌属（Veillonella）

细菌大盘点（二）|葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌

认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

正确认识幽门螺杆菌

肠道有害菌——脱硫弧菌属(Desulfovibrio)

全面认识——肺炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae）

肠道菌群中的有害菌过多，也就是说肠道菌群趋向于失衡，这会给身体带来诸多麻烦。

当肠道内的有害菌增多时，起初可能会有些症状出现，例如：

特殊类型的细菌会产生一种化学物质，肝脏会将其转化为三甲胺-n-氧化物(TMAO)。

TMAO产生的增加会导致血管中胆固醇的积聚，从而可能导致心脏病。

详见：

微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

TMAO产生的增加也与慢性肾脏疾病有关。也会导致肾结石的发展。

与健康对照组相比，终末期肾病患者体内的TMAO浓度可高出20倍。

对终末期肾病患者的类似研究表明，从普雷沃氏菌向拟杆菌转变，产丁酸菌减少。

详见：慢性肾脏病中的人类微生物组：一把双刃剑

有害细菌将纤维转化为脂肪酸。身体可能会把它们沉积在肝脏中，如果不及时治疗，可能导致代谢综合征的发展。

肝硬化患者中韦荣球菌属和链球菌增多。

肝细胞癌与肠道大肠杆菌过度生长有关，患者微生物群多样性增加，与产丁酸菌属(如Alistipes)减少有关，而致病性产脂多糖菌(如克雷伯氏菌)增加。

详见：深度解析|肠道菌群与慢性肝病，肝癌

研究表明，肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中起着重要的作用。特别是2型糖尿病，其病因复杂，包括肥胖、慢性低度炎症，受肠道微生物群和微生物代谢产物的调节。

在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属：

Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella

2型糖尿病患者肠道菌群详见：

2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用

谷禾数据库统计发现，在有害菌属的丰度水平分布上，肥胖人群要高于对照人群。进一步对具体菌属进行分析，发现肺炎克雷伯氏菌的丰度水平肥胖人群更高。

肥胖患者肠道菌群详见：

体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

肠道有许多直接与大脑沟通的神经末梢，称为肠脑轴。肠道炎症和菌群失调与心理健康不良有关。过多的有害肠道细菌会导致：

饮食与抑郁症密不可分，一文涵盖多种生物学机制

自闭症，抑郁症等与维生素缺乏有关

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

不良的肠道细菌会影响你的整体健康。它会增加消化问题的风险，这些症状通常伴有体重减轻和腹痛。比如：

详见：结直肠癌防治新策略——微生物群

炎症性肠病中宿主与微生物群的相互作用

肠道上皮、免疫系统和共生细菌之间的串扰是启动全身炎症反应的关键。有益菌和有害菌的失衡，抗炎和促炎细胞因子之间的失衡，包括白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子、干扰素（IFN）-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12和白细胞介素-17，在参与RA发病机制的炎症过程中起着核心作用。

这些包括调节宿主免疫系统（触发T细胞分化）、通过作用Toll样受体(TLR)或NOD样受体(NLR)激活抗原呈递细胞(APC)、通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化、抗原模拟和增加肠粘膜通透性。关于对APCsTLRs表达的影响，这可能导致Th17/Treg细胞比率失衡，这种局部免疫反应可能导致系统性自身免疫。

详见：类风湿性关节炎中的肠-关节轴

有害菌过多会导致肠道通透性和肠道屏障破坏。肠黏膜屏障功能障碍可能导致血清脂多糖(LPS)水平升高，从而导致代谢性内毒素血症。早期研究表明，LPS可促进体内股骨的骨质流失和体外破骨细胞的。

肠道微生物如何影响骨骼发育和代谢

肠道微生物组：肌肉骨骼研究的新领域

鉴于具有高度稳定性的平衡肠道微生物群与宿主的免疫系统具有共生相互作用，能够抑制有害菌增长。然而不稳定的状态例如肠道紊乱，慢性疾病，由遗传易感性、化学物质或肠道病原体感染引起的肠道炎症会导致有害菌增加。

其他包括饮食、生活方式、环境等因素也会影响肠道微生物群的分类和功能组成。例如，西方饮食、高糖饮食，饮食结构过于单一，加工食品过多摄入等不健康的饮食方式，睡眠不足，作息不规律，不运动等不良生活习惯，压力过大，服用药物等因素都会导致有害菌增多。

有害菌和肠道内的其他共生菌共同构成菌群微生态，如果有害菌过多，通常我们可以通过服用益生菌或益生元的方式首先增加有益菌的比例，相应的有害菌比例就会降低。

双歧杆菌和乳酸杆菌有助于发酵碳水化合物，同时会产短链脂肪酸，有助于维持良好的消化系统。

乳酸杆菌

乳酸杆菌菌株产生乳糖酶。它有助于分解乳制品中的乳糖，有助于维持肠道的酸度水平，对于吸收关键矿物质至关重要。

双歧杆菌

保护肠壁；维持肠道的酸度；限制产生硝酸盐菌的生长；生产B族维生素和维生素K等。

益生菌抑制其他菌群的生长：

<来自谷禾健康数据库>

除了直接服用益生菌这种方式之外，有些食物中也富含益生菌，如：

乳制品：酸奶、牛奶、开菲尔等

发酵食品：泡菜、酸菜、味噌汤、豆豉等

益生元是一种可溶于水的可溶性纤维，可以作为益生菌的“食物”。

最广泛认可的益生元包括低聚果糖(FOS)、菊粉和低聚半乳糖(GOS)等。

此外还包括抗性淀粉、果胶寡糖(POS)、多酚等。

含益生元的食物包括：菊芋、青香蕉或青香蕉粉、大麦和燕麦、魔芋根、菊苣根、牛蒡根、亚麻籽、海藻、苹果、土豆等。

关于益生菌，益生元的补充详见：

想要持久的改善菌群结构降低有害菌水平就需要改善生活方式，适当增加抗性淀粉等膳食纤维并规律饮食和睡眠，增加运动等。

下面介绍一些日常生活中可以自行调整的饮食及生活方式。

尝试食用多种食物，避免每天食物一样

饮食多样性更有利于菌群维持健康平衡。体内的微生物群就好比一群挑剔的孩子，每个孩子都会去吃自己喜欢的食物。当你吃下各种食物时，就相当于喂食了各种微生物。

如果可以的话，一个星期的饮食中可以摄入40种及以上不同类型的天然食物，尽可能地提高肠道多样性。

减少西方饮食

西方饮食（其特点是大量摄入脂肪、蛋白质、糖、盐和加工食品），可能增加有害菌，与伴随的导致自身免疫疾病发展的微生物变化之间的联系越来越明显。

尝试地中海饮食

尝试抗炎饮食

很多种食物均具有抗炎特性，其中包括抗氧化剂和多酚含量高的食物。肠道抗炎饮食推荐的食物包括：浆果类，西兰花，牛油果，辣椒，姜黄，洋葱，大蒜等。

深度解析|炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

避免膳食纤维过多或过少

膳食纤维细菌发酵的产物（短链脂肪酸、乙醇和乳酸）过多会破坏细菌。纤维也会让人“上瘾”，其发展方式：随着发酵破坏细菌，需要越来越多的纤维来形成粪便。

但是膳食纤维摄入不足或突然停止所有纤维摄入，也会发生菌群失衡，导致便秘或其他肠道问题，从而导致有害菌增加。

减少摄入加工和包装食品

食用的加工食品越多，饮食越无菌，加工食品会减少我们体内有益细菌的数量，相应的有害菌会逐渐增多，破坏肠道菌群原有的平衡。

具体来说，防腐剂，比如聚山梨酯80和羧甲基纤维素（CMPF），它们是许多加工食品中常见的乳化剂，直接改变了肠道微生物群的组成。

食品添加剂对菌群的影响详见：

你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化

尽量避免含糖饮食

对于我们大多数人来说，糖在我们的饮食中太普遍了。

在现代饮食中，糖无处不在，而且形式多种多样。我们大多数人现在都知道，过度消费“游离糖”的精制糖并不健康。糖也是造成菌群失调的主要因素。然而在忙碌的现代生活中，很难不过度摄入糖分。

高糖食物的常见罪魁祸首包括碳酸饮料、能量饮料、糖果、饼干、甜点、蛋糕、果汁和谷物等，它们都会导致菌群失调。

还有一些食物，含有的糖分更加隐蔽。这些包括：即食食品、腌泡汁、酸辣酱和泡菜、一些酒精饮料、调味酱、白面包、白米饭和土豆。

糖对菌群的影响详见：

吃货贴|「咸、甜、辣」如何改变肠道菌群？

吃八分饱

少吃多餐，每三到四个小时吃一顿小餐或吃零食，以补充精力。

间歇性禁食

间歇性禁食是一种越来越流行的健康实践，研究发现间歇性禁食导致肠道菌群结构改变，进食时机和频率可以一定程度上改善生活方式和心血管代谢，防止2型糖尿病和心血管疾病的发生。

关于间歇性禁食详见：

间歇性禁食&肠道菌群&心血管代谢疾病

维生素维持肠道菌群稳态和减少肠道炎症以预防癌症的机制；肠道菌群帮助吸收营养，并参与维生素代谢。几项观察表明，微生物群失调和维生素缺乏是相互关联的。

例如：

补充维生素C可减少肠杆菌科细菌的数量，增加乳酸杆菌的丰度，抑制有害菌的生长，促进有益菌的增加。

维生素D的缺乏会增加拟杆菌门、变形杆菌门和螺杆菌科的丰度。

如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

当肠道渗漏也就是屏障受损时，大量的有害菌及微生物代谢毒素、食物中的有毒物质逃离肠道，涌入血液循环，这可能会产生炎症并导致组织损伤，器官从感染到炎症再到功能缺失，甚至是到癌症。

关于什么情况会导致肠漏，肠漏带来的危害详见：

什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

即使是很小的压力也会触发体内激素和化合物的释放。压力会慢慢积累，如果你是一个压力大的人，经常烦躁，愤怒，那么会对微生物群产生负面影响，扰乱HPA轴。不过这是双向的，肠道中的某些细菌菌株也会影响体内神经递质的方式。

适当给自己减压，可以帮助菌群恢复平衡。减压的方式包括：

农村环境和微生物群与过敏患病率的降低有关。通过暴露于农村室内灰尘来调节肠道微生物群可以改善过敏预防。

城市儿童和小鼠暴露在城市灰尘提取物中，肠道菌群向拟杆菌类的变化是明显的。相比之下，农村儿童和接触农村粉尘提取物的小鼠肠道菌群分别富含普雷沃氏菌属和梭状芽孢杆菌属。

环境对人类微生物组及其对非传染性疾病的影响

气候变化通过影响饮食塑造微生物决定人类进化？

环境污染物通过肠脑轴影响心理健康，精神益生菌或将发挥重要作用

睡眠质量与肠道菌群组成之间存在双向关系。

睡眠不足或者其他因素如受伤、食物摄入、压力、昼夜节律和运动等，可致肠屏障损伤和细菌移位，增加感染易感性，激活HPA轴从而影响菌群。

肠道菌群与睡眠：双向调节

深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

抗生素

正常情况下，强大的免疫系统会追捕并消灭病原体，但在系统较弱的情况下，人体的免疫防御系统无法控制病原菌的生长。

服用抗生素会杀死体内的许多好细菌和坏细菌。在瑞典的一项临床试验中，研究人员发现，在服用抗生素仅一周后，一些参与者在一整年后就破坏了微生物组。

抗生素使用对肠道菌群变化的不同影响

YangL,etal.,AMBExpress.2021

抗生素对微生物组及对人体健康的影响

细菌感染和抗生素使用

细菌的天敌抗生素，如何用好这把救命的双刃剑？

其他包括非甾体抗炎药、质子泵抑制剂(PPI)等也会影响肠道菌群的组成。

限制饮酒量

酒精诱导的胃肠道菌群组成和代谢功能的变化可能有助于建立酒精诱导的氧化应激、肠道对菌群产物的高通透性和随后发展的酒精性肝病和其他疾病之间建立明确联系。如果体内酒精过多，肝酶可能没有足够的能力对其进行处理。过量的酒精会在身体的其余部分循环，产生负面影响。

坚持适量运动

运动锻炼与肠道微生物群组成之间可能存在密切关联。经常中等强度的耐力运动对肠道微生物产生最有益的影响，促进健康和抗炎细菌增加；长期运动的人菌群多样性更高。

运动改善菌群多样性，增加菌群种类，有益于提高菌群稳定性，降低有害菌的相对比例。

运动对菌群的影响详见：

运动如何影响肠道微生物群，如何正确运动

肠道微生物组如何影响运动能力，所谓的“精英肠道微生物组”真的存在吗？

在我们的检测实践中，以上的这些干预调节方式可以有效的定向改善特定有害菌和致病菌的超标，并最终带来整体健康状况的改善。

JanikE,CeremugaM,NiemcewiczM,BijakM.DangerousPathogensasaPotentialProblemforPublicHealth.Medicina(Kaunas).2020Nov6;56(11):591.doi:10.3390/medicina56110591.PMID:33172013;PMCID:PMC7694656.

SheppardSK.Strainwarsandtheevolutionofopportunisticpathogens.CurrOpinMicrobiol.2022Jun;67:102138.doi:10.1016/j.mib.2022.01.009.Epub2022Feb12.PMID:35168173.

BallouxF,vanDorpL.Q&A:Whatarepathogens,andwhathavetheydonetoandforusBMCBiol.2017Oct19;15(1):91.doi:10.1186/s12915-017-0433-z.PMID:29052511;PMCID:PMC5648414.

KinnulaH,MappesJ,SundbergLR.Coinfectionoutcomeinanopportunisticpathogendependsontheinter-straininteractions.BMCEvolBiol.2017Mar14;17(1):77.doi:10.1186/s12862-017-0922-2.PMID:28288561;PMCID:PMC5348763.

EngenPA,GreenSJ,VoigtRM,ForsythCB,KeshavarzianA.TheGastrointestinalMicrobiome:AlcoholEffectsontheCompositionofIntestinalMicrobiota.AlcoholRes.2015;37(2):223-36.PMID:26695747;PMCID:PMC4590619.

KouzuK,TsujimotoH,KishiY,UenoH,ShinomiyaN.BacterialTranslocationinGastrointestinalCancersandCancerTreatment.Biomedicines.2022Feb4;10(2):380.doi:10.3390/biomedicines10020380.PMID:35203589;PMCID:PMC8962358.

Youarewhatyoueat

间歇性禁食&肠道菌群&心血管疾病

利用饮食精准干预肠道微生物群

饮食-肠道菌群对心血管疾病的相互作用

正视暴饮暴食、厌食症等饮食失调问题

饮食习惯或将引领新的健康革命

深度解读|饮食、肠道菌群与健康

氯化钠，“盐”，是日常食物的重要组成部分，对身体的体内平衡起着至关重要的作用。

盐参与调节人体内水分的均衡分布，增强神经肌肉兴奋性，为使机体内酸碱平衡和血压正常功能，保证体液的正常循环，参与胃酸的形成，促使消化液的分泌，能增进食欲。

一般成人每天摄入３克食盐就可以维持基本生理需求。2022年颁布的《中国居民膳食指南》中也将食盐摄入量再次严格限制，每人每日食盐摄入量从原先的6克以内改为不高于5克。

过多的盐摄入量，可能给健康带来危害。

饮食中高盐含量会导致肠道免疫系统的变化。血液中含有过多的钠会导致体内免疫细胞产生较少的能量，还会影响机体正常代谢和细胞的渗透压等，引发心脑血管疾病和代谢性疾病，业已知道盐摄入过量是心脑血管疾病的主要风险因素之一。

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111156

或许会有这样的疑惑，盐含的热量极少，为什么会与体重增加有关？

这个问题不在于热量，确实盐一点热量都没有。然而摄入大量的盐会导致体重暂时增加，是因为它会导致身体保留水分。

盐摄入过多会增加口渴感。身体消耗的额外液体被用来稀释身体无法足够快速排出的多余钠。

小鼠研究表明，高盐饮食也可能使身体对瘦素产生抵抗力。

注：瘦素是一种激素，负责防止饥饿，让你感到充实和满足。

高盐饮食也可能间接导致体重增加，因为它们通常与大量的超加工食品有关。高度加工的食物导致摄入更多的热量并增加体重。

当热量相等时，高盐饮食不会比低盐饮食增加或减少更多的体脂。

含盐量较高的食物：零食、薯条、西式快餐、披萨、油炸食品、加工食品、调味品，甚至面包，也含有较高的热量。

因此，如果你的饮食中含有大量这些经过高度加工的食物，那么胃很可能会感觉不到满足感和饱腹感，最终导致摄入更多的热量并增加体重。

如果你有夜尿症，钠摄入量可能是罪魁祸首。

在一项研究中，当那些夜间排尿频繁且饮食中摄入高钠的人减少了钠的摄入量时，他们报告说夜间上厕所的次数减少了，而良好的睡眠习惯提高了生活质量。

在用餐期间和白天大量喝水可以帮助排出体内的钠，导致夜间小便减少。

◣高盐饮食和心血管疾病的关系

说到高盐饮食，就会联想到高血压。

有些人可以吃含钠量很高的食物，但血压水平不会有任何有意义的变化。其他人吃同样的饮食可能会导致高血压，这是为什么呢？

可能与“盐敏感性”有关。“盐敏感性”的人，如果从低钠饮食转向高钠饮食，血压会增加。盐敏感性的潜在原因很多，从遗传到环境。

研究表明，对盐敏感的人比中度敏感的人患高血压的可能性至少高40%.

研究人员测量了来自32个国家/地区的10,000多名成年人在24小时内排泄的钠量（这是盐摄入量的良好替代品）。平均每天接近4,000毫克钠。然而，范围很大，从巴西亚诺马莫人的每天200毫克到日本北部的10,300毫克。盐摄入量较高的人群平均血压较高，并且随着年龄的增长血压升高幅度较大。

两项预防高血压试验(TOHP)于1987年至1995年进行。他们测试了生活方式改变对血压的影响，例如减肥、压力管理、营养补充剂和摄入更少的钠。在每项研究中，在18-36个月内减少钠摄入后，血压略有下降。试验结束多年后，研究人员对参与者进行了调查，发现：

平均10-15年后，减钠组的TOHP参与者心脏病发作或中风的可能性降低25%。需要手术打开或绕过胆固醇阻塞的冠状动脉，或死于心血管疾病的可能性降低。

参与者饮食中钾与钠的比例越高，患心血管疾病的机会就越低。这表明包括增加钾和降低钠的策略可能是对抗高血压的最有效方法。

◣高盐饮食与慢性肾病进展有关

对诊断为慢性肾病的患者进行的一项系统评价发现，每天摄入超过4600毫克的高钠盐与慢性肾病的进展有关。

与每天2300毫克的适度钠摄入量相比，每天摄入少于2300毫克的低钠盐没有显着影响。

一般来说，指南通常建议适度而不是低钠限制以防止慢性肾病的发展。

对于慢性肾病的整体管理，建议每日钠摄入量少于4000mg，对于伴有体液潴留或蛋白尿症状的慢性肾病，建议每日钠摄入量少于3000mg.

◣高盐饮食与骨质疏松症有关

身体通过排尿流失的钙量随着你摄入的盐量而增加。如果血液中钙供应不足，它会从骨骼中流失。因此，高钠饮食可能会产生额外的不良影响，即骨质疏松症。

一项对绝经后妇女的研究表明，两年内髋骨密度的下降与研究开始时24小时尿钠排泄有关，而且与骨质流失的联系与钙摄入量的联系一样强烈。

其他研究表明，减少盐的摄入量会导致钙的正平衡，这表明减少盐的摄入可以减缓随着年龄增长而发生的骨骼中钙的流失。

世界癌症研究基金会和美国癌症研究所的结论是，盐和咸的食物都是“胃癌的可能病因”。

高盐饮食通过肠道菌群影响健康

我们吃的东西和其中的盐，在某个阶段到达我们的肠道，是否会影响肠道微生物？

肠道菌群最有可能参与体内盐分的吸收，钠通过钠质子交换剂3(NHE3)在结肠中被高度吸收。在小鼠NHE-3缺失时观察到肠道微生物环境的改变和血压的降低。

高盐消耗会影响蛋白质的消化并改变肠道菌群的多样性，菌群变化例如：棒状杆菌科的增加，乳酸杆菌的减少，详见下表：

在大鼠模型中，食盐摄入降低了鼠乳杆菌的丰度，并增加了促炎性脾Th17细胞数量。

反过来想，作为一种益生菌疗法，每天服用鼠乳杆菌可显著减少治疗大鼠的Th17细胞并改善血压。

另一项研究发现，8周的高盐摄入显著改变了小鼠的肠道微生物组成。结果显示，拟杆菌和变形杆菌分别显著减少50.53%和2.96%，厚壁菌显著增加42.77%。

同时，在高盐饮食喂养的小鼠中，发现下肠中的短链脂肪酸水平显著降低，这归因于细菌发酵受到抑制。

饮食中钠的适度减少可以增加循环中的短链脂肪酸，从而增加肠道微生物群。短链脂肪酸水平的增加反过来降低血压并改善动脉顺应性。

以上是高盐饮食带来的危害，然而最近的研究表明高盐饮食也有可能带来某些益处。

高盐饮食：介导NK细胞和肠道微生物群之间的相互作用，诱导有效的肿瘤免疫

发表在《ScienceAdvances》的一项研究报道了高盐饮食通过抑制PD-1表达，同时增强IFNγ和血清马尿酸水平，诱导自然杀伤（NK）细胞介导的肿瘤免疫。盐与次优剂量的抗PD1抗体联合使用可增强肿瘤免疫。

高盐饮食增加了双歧杆菌的数量，并导致肠道通透性增加，导致双歧杆菌在肿瘤内定位，从而增强NK细胞功能和肿瘤消退。瘤内注射双歧杆菌激活NK细胞，抑制肿瘤生长。

这些结果表明，高盐饮食通过潜在的平移作用调节肠道微生物组，诱导NK细胞依赖性肿瘤免疫。

高盐饮食：抵消高米饭饮食带来的肥胖影响

研究将小鼠分为三组（n=9），分别喂食正常饮食（ND）、高米饭饮食（HRD）、补充高盐（HRS）的高米饭饮食12周。

与正常饮食的小鼠相比，喂食高米饭饮食的小鼠厚壁菌门与拟杆菌门的比率（p<0.01）和变形菌门与拟杆菌门的比率（p<0.001）显着增加。然而，高盐摄入减弱了这些影响，尽管变形杆菌的比例没有减少。

高盐摄入降低了高米饭饮食引起的体质量和白色脂肪组织重量的增加。另外，高盐饮食并没有逆转葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的增加。

注：PPAR-γ——过氧化物酶体增殖物激活受体-γ

此外，在白色脂肪组织中，高盐饮食可以逆转高米饭饮食诱导的脂联素的减少和PPAR-γ表达的增加。在体外，高氯化钠浓度也显著降低了3T3-L1细胞的分化和调节脂质代谢，而不会引起细胞毒性。

适度增加盐摄入量对中枢神经系统自身免疫病具有多方面和潜在的有益影响

研究人员用自发EAE小鼠模型评估了高盐饮食对启动中枢神经系统自身免疫所必需的早期致病事件的影响。

高盐饮食消耗增加了糖皮质激素皮质酮的循环血清水平。皮质酮增强了脑内皮细胞上紧密连接分子的表达，促进了血脑屏障(BBB)的收紧，从而控制了炎症性T细胞进入中枢神经系统。

注：需要进一步的研究来证实以上结果，以确保高盐摄入不会加剧高碳水化合物饮食引起的代谢紊乱。

以上高盐饮食带来的益处尚处于动物模型研究阶段，不宜擅自应用在个人健康。

调整烹调方法减少食盐摄入量应当注意烹饪时少放盐，控制烹调时和餐桌上的用盐，一家3口每日用盐不宜超过250克，也就是全家每日总共用一小汤勺（约８克)。

大多数新鲜水果和蔬菜天然含钠量低。鲜肉比午餐肉、培根、热狗、香肠和火腿含钠量低。

习惯咸味的人，为满足口感的需要，可在烹制菜肴肘放少许醋，提高菜肴的鲜香味，帮助自己适应少盐食物。

或者可以考虑有些时候用无盐香草和香料代替，例如迷迭香、百里香、大蒜粉，辣椒粉等。

还要注意减少酱菜、腌制食品以及其他咸食品的摄入量。

从燕麦粥到汤面到土豆，一切都可以以“速食”的形式获得。通常，这些速食食品比非速食食品含盐量高得多。例如，普通即食燕麦片含有近200毫克的盐。

例如，添加了盐的冷冻蔬菜可以在蒸或煮之前用漏勺冲洗一下。这个简单的步骤可以减少高达23%的盐量。

研究表明腹泻和某些糖的消化不良有关，患有乳糜泻、克罗恩病和慢性腹泻的人在肠道中产生异常高量的粘液，这阻碍了消化，阻止了这些淀粉和二糖的吸收。

糖摄入可能会扰乱微生物群的平衡，增加促炎性，降低调节上皮完整性和粘膜免疫的能力。

大量摄入添加糖和加工食品，包括典型的西方饮食，都会损害有益菌，使我们更容易受到有害物质的影响。

肠道内层很薄，没有肠道内有益菌产生的保护性粘膜层，一些东西会渗入血液中，这就会导致炎症。

也就是说，持续摄入过量糖可能会带来肠漏、慢性炎症增加和各种健康问题的风险。

身体无法分解和吸收的多余糖分将留在肠道中发酵。这种糖通过大肠的速度更慢，喂养了有害细菌和酵母，并导致气体的积累。这种气体会导致抽筋、痉挛和疼痛。

乳糖是牛奶中的糖分。当身体不能产生分解乳糖所需的酶时，就会发生乳糖不耐症，导致胀气、腹胀和其他消化不适。

同样，高果糖玉米糖浆会抑制消化，因为身体也不能分解它。果糖停留在肠道中，导致胃肠胀气和不适。

虽然吸收水分是大肠的主要工作，但糖可以将水分吸入大肠，或者至少阻止水分被正常吸收。这可能会导致腹胀或肠道沉重。

消化是由肝脏刺激的。果糖只能由肝脏处理，所以摄入的所有果糖都被一次性送到肝脏，使其超载并造成潜在的损害，进而损害消化。

果糖无法刺激胰岛素，而胰岛素又无法抑制“饥饿激素”。结果，饱腹荷尔蒙瘦素也没有被刺激，这导致吃得更多。

这就容易导致体重增加、腹部肥胖、胆固醇升高、血糖升高等各种代谢疾病。

而这些代谢疾病的发生离不开肠道菌群的运作，接下来我们来了解一下，糖是如何通过影响肠道菌群，从而引发代谢疾病的？

糖通过影响肠道菌群引发代谢疾病的机制

一项新的研究发表在8月29日在线出版的《细胞》杂志上，科学家们发现：

糖可能会破坏肠道菌群，从而耗尽关键的免疫细胞，导致肥胖等代谢综合征。

简单来说高糖饮食带来的影响如下：

高糖饮食

↓↓↓

刺激Faecalibaculumrodentium的生长

挤走了特定菌群SFB,SFB丢失

改变了吸收膳食脂肪的方式

出现“代谢综合征”的特征

注：SFB是小鼠肠道中的特定细菌，即分段丝状细菌。

我们来看下研究过程：

研究人员给小鼠喂食含蔗糖和麦芽糊精的高糖饮食，高糖饮食刺激了Faecalibaculumrodentium的生长，这种细菌基本上挤走了SFB。SFB的突然丢失在小鼠肠道内引发了连锁反应，最终改变了动物吸收膳食脂肪的方式。

吸收脂肪的改变导致小鼠肥胖，并出现“代谢综合征”的特征。代谢综合征如高血压、高血糖和胰岛素抵抗，共同增加了患心脏病、中风和2型糖尿病的风险。

也就是说：SFB在某种程度上可以防止代谢综合征和过度体重增加。那么，SFB是如何发挥作用的？

研究发现，随着小鼠逐渐失去SFB，它们的Th17细胞总数也下降，体重增加，出现胰岛素抵抗和葡萄糖不耐症等代谢综合征的症状。

这里不得不提一下，该过程中重要的细胞——Th17.

SFB会与免疫系统进行“对话”，促进产生一种特定类型的免疫细胞——Th17。

可以这么说，Th17细胞是一种保护小鼠免受代谢疾病影响的“盔甲”。

这些免疫细胞释放影响肠壁的蛋白质，防止多余脂肪被组织吸收进入血液。这些免疫细胞产生的分子可以减缓肠道对‘坏’脂质的吸收，并减少肠道炎症。也就是说，它们保持肠道健康，保护身体不吸收致病的脂质。

当喂食高脂肪、高糖饮食时，小鼠肠道中的Th17细胞发生了什么变化？

小鼠迅速发展出代谢疾病的几个特征(体重增加、葡萄糖不耐受)，并显示出肠道Th17细胞的减少。

更具体地说，研究人员发现Th17水平的下降是由于饮食诱导的肠道微生物群的变化。已知促进Th17的细菌被其他种类的肠道细菌所取代。尤其是糖似乎增加了有害菌的数量，最终降低了Th17的水平。

也就是说，糖通过干扰微生物组分间接破坏了这种盔甲。

研究人员认为，只要动物保持高水平的诱导Th17的肠道细菌，高脂饮食就不会导致负面的代谢效应。

doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.005

如果没有健康的肠道菌群，减糖也不能避免疾病

在另一个实验中，研究小组从一组小鼠中去除了SFB，然后喂它们无糖、高脂肪的饮食，发现这些小鼠尽管没有吃糖，但体重也增加了，并患有代谢疾病。那么，是什么导致体重增加呢？

本质上，如果没有健康的肠道菌群，小鼠就不会产生足够的Th17细胞，因此也就缺乏前面所说的“盔甲”。

研究小组发现可以通过两种方式提供这种盔甲：

这表明，如果小鼠的肠道中已经耗尽了SFB，那么减少糖的摄入并不能帮助小鼠避免代谢疾病。

如果把这一发现放到人类身上，那就意味着如果一个人的肠道微生物群已经被破坏，那么减少摄入糖不一定会有帮助。

我们可以想象，一些流行的饮食干预，如尽量减少糖，可能只对微生物群中有某些细菌种群的人有效。

研究人员说，可能需要额外的干预措施来恢复这些人的肠道细菌或Th17细胞。

当然也需要更多的研究来了解类似的机制是否在人体肠道中起作用。

通过以上研究，我们可以大致了解糖对肠道菌群的影响，及带来的危害，因此，一定程度上减少糖的摄入会带来好处。

重新控制饮食习惯，试着对糖说不

当对糖强烈的渴望袭来时，试着忽略它，深呼吸几次，然后问自己：

意识到微生物只是利用你来喂养它自己，是很好的第一步，也就是重新控制饮食习惯。

当你减少糖的摄入量时，这些以糖为食的微生物会进入饥饿模式，与此同时，你对糖的渴望会变得更加强烈，可能会“说服自己”去得到它。

识别糖的触发因素

有时候会在特定的情况下渴望吃糖。

喂养健康的肠道细菌

相对较为健康的做法是多吃真正的食物，并在饮食中加入更多的植物，来自植物的益生元可以喂养我们的微生物群，例如：

菊苣、朝鲜蓟、蒲公英嫩叶、芦笋、大蒜、洋葱、苹果、浆果类、香蕉、菠菜、羽衣甘蓝、胡萝卜、番茄、山药、黄瓜、芝麻菜等。

酸奶、泡菜、味噌、开菲尔、康普茶等。

尽可能避免加工和包装食品、含糖食物、酗酒等。

养成良好的生活方式

研究表明，如果你在吃饭时看电视或刷手机看各类小视频等，可能会吃得更快，嚼得更少，吃得更多。

吃饭时，试着把手机放在一边，关掉电视，有意识地彻底咀嚼每一口食物，并真正品尝味道，可能会吃的更少，消化更好。

看到一些新闻或对即将截止的工作任务感到压力，你会很难从膳食中吸收营养。因此，坐下来吃饭之前，试着深呼吸让自己平静下来。

其他还包括：适当运动、规律作息、保持充足的睡眠、适量沐浴阳光，保持良好的心情等方式。

菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？

20种有效改善肠道健康的科学方法

此外，减少糖的摄入并不意味着转向人工甜味剂。经常食用人工甜味剂可能会对微生物群产生负面影响，导致代谢紊乱和肥胖。

辣椒素的吸收部位：

辣椒素在胃和小肠上部被被动吸收的效率超过80%。

吃辣的健康益处

支持正常的血液循环，有利于心血管健康，以及降低患心脏病的风险。

增强消化健康，支持肠道微生物群中的有益菌生长。

提供抗氧化剂，包括抗氧化应激的酚类化合物。

减少炎症，包括胃肠道，以及影响关节和动脉的炎症。

通过表现出抗菌活性来支持免疫功能。

可能降低慢性病风险，包括高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、二型糖尿病、心脏病和中风。

降低某些癌症的风险，包括食道癌和直肠癌等。

潜在地降低了过早死亡的风险。在一项研究中，与每周吃少于一次辛辣食物的成年人相比，那些每周吃六到七天辛辣食物的人受益于降低14%的风险总死亡率。

看到这里全是吃辣的益处，是不是想赶紧吃吃吃，先别急，这也要看辣的程度。

辣椒素（CAP）是辣椒的主要辛辣成分。

接下来我们来了解一下，不同剂量的辣椒素引起的肠道菌群变化，以及肠道菌群在辣椒素对抗疾病（肥胖，糖尿病等）中的作用。

一项研究评估了辣椒素对胃肠道健康的影响，并研究辣椒素是否调节短链脂肪酸和肠道微生物群的组成。

以40、60和80mg/kg的剂量给小鼠施用辣椒素。

高剂量的辣椒素会损害胃肠道组织

对照组小鼠的结肠组织显示出丰富的杯状细胞和具有整齐绒毛的健康隐窝结构；

而辣椒素干预组小鼠显示出炎性细胞浸润，以及隐窝和杯状细胞的丧失。

与对照组中的小鼠相比，用60mg/kg辣椒素处理的小鼠显示出产生粘液的杯状细胞的损失；

在80mg/kg辣椒素处理的小鼠中，炎症细胞浸润明显。

doi.org/10.3390/foods11050686

辣椒素引起的炎症反应，与剂量有关

辣椒素影响胃和回肠中的抗炎细胞因子水平，但不会导致严重的炎症损伤

注：IL-10是一种关键的细胞因子，可以减少炎症介质的释放，并显示抗炎特性。

IL-1β和TNF-α是引起粘膜炎症和肠屏障损伤的重要促炎细胞因子。

高剂量辣椒素可能导致空肠和结肠的炎症损伤

结果表明，80mg/kg辣椒素干预组可导致所有胃肠组织中IL-10水平降低，空肠和结肠中IL-1β和TNF-α水平升高。

多样性下降

与对照组相比，40mg/kg辣椒素组的香浓指数显著下降（p<0.001），Chao1指数略有下降。同时，与对照组相比，60mg/kg辣椒素组显著降低了Chao1指数。

使用加权UniFrac距离的PCoA测量β多样性，揭示了对照组和不同剂量辣椒素组之间的不同菌群。

在门的水平上，对照组小鼠中：

与对照组相比，40mg/kg辣椒素干预显著降低了拟杆菌的丰度至34.17%，但增加了厚壁菌的丰度（56.64%）（p<0.0001）。

80mg/kg的辣椒素干预显著降低了拟杆菌的相对丰度，增加了放线菌和变形杆菌的丰度。

辣椒组的优势细菌标记物

对照组、40、60和80mg/kg辣椒素干预组中分别发现了优势细菌标记物。

差异最大的属包括丁酸杆菌属、乳杆菌属、粪杆菌属、科氏杆菌属_UCG_002、双歧杆菌属、Rikenellaceae_RC9_肠组、拟杆菌属、Alistites属和Dubosiella属。

高剂量增加了：双歧杆菌和粪杆菌的比例

对具有显著差异的选定属的相对丰度进行了分析，表明辣椒素处理以剂量依赖的方式增加了双歧杆菌和粪杆菌的比例，但仅在80mg/kg辣椒素干预组中显示出显著变化。

在辣椒素干预组中，尤其是在40mg/kg辣椒素干预的组中，乳酸杆菌和Alistites的相对丰度显著降低。

与对照组相比，40mg/kg辣椒素干预显著提高了Dubosiella的比例，但减少了拟杆菌、丁酸单胞菌和Rikenellaceae_RC9_gut_group的丰度。

注：有研究曾报道，Dubosiella可以抑制小鼠的肥胖。

80mg/kg辣椒素干预后：Coriobacteriaceae_UCG_002的丰度增加。

注：Coriobacteriaceae_UCG_002可以通过产生必需氨基酸和发酵膳食蛋白而对宿主有利。

辣椒素的抗肥胖作用

辣椒素已被证明能够引起饱腹感，减少热量摄入，增加能量消耗，并增强脂肪氧化，这反过来可能导致体重减轻。

厚壁菌/拟杆菌↑↑↑↑

大量研究表明，在以辣椒素作为补充的高脂肪诱导小鼠模型中，厚壁菌/拟杆菌的比率会更高。

发现肠道菌群失调可减少拟杆菌，并增强在肥胖人类和动物肠道中观察到的分泌革兰氏阴性病原体的厚壁菌和脂多糖。

AKK菌↑↑↑

最近，还研究了辣椒素的抗肥胖作用，与肠道微生物群的变化、喂食高脂肪辣椒素小鼠中变形菌门的减少以及对宿主新陈代谢有益的粘液降解细菌Akkermansiamuciniphila的高丰度有关。

Faecalibacteria↑↑↑

辣椒素对肠道和微生物群有消炎作用。辣椒素可以增加Faecalibacteria，从而有助于防止肥胖，调节血糖水平，防止肠道炎症。

产丁酸菌↑↑↑

此外，饮食中的辣椒素可以诱导产生丁酸盐的瘤胃球菌科和拉氏螺旋菌科的水平增加，但也可以刺激盲肠产丁酸细菌和丁酸盐水平的升高，以抑制结肠CB1受体，并减少LPS的生物合成。

注：丁酸盐的好处：保护肠道内壁，有助于肠漏的愈合，保护大脑和神经系统，它能增强免疫系统，更有效地对抗感染。

刺激微生物群减少饥饿激素——饥饿素

辣椒素通过刺激微生物群向身体发送信号，告诉它减少饥饿素，从而帮助你控制饥饿。

综上所述，辣椒素是一种有效的抗肥胖化合物。补充后，它会激活肠道内的某些受体，称为TRPV1受体。一旦打开，这些受体向身体发送信号，告诉身体增加肠道菌群Akkermansiamuciniphila。更高比例的Akk菌促进减肥和调节血糖水平，因此有助于控制糖尿病和肥胖症。

辣椒素抗糖尿病作用

大量体内和体外研究表明，辣椒素在改善葡萄糖代谢方面发挥着重要作用。早些时候已经证明，在糖尿病大鼠中，系统性辣椒素激活可导致辣椒素敏感细胞变性和葡萄糖诱发胰岛素分泌的长期变化。

补充辣椒素（100mg/kg）的雄性肥胖Zucker大鼠的血浆CGRP水平升高，同时通过辣椒素诱导的感觉神经脱敏改善糖耐量。

新生辣椒素治疗SD大鼠（50mg/kg）胰岛素介导的糖代谢增加，通过辣椒素诱导的含有神经肽的感觉神经增强体内胰岛素敏感性。

患有糖尿病的雄性Wistar大鼠以1mg/kg·天的剂量长期服用辣椒素8周，表明辣椒素具有利尿作用，并增加了尿液表皮生长因子水平。含有高酚和辣椒素含量的红辣椒茎（9.7mg/g，DW）具有较强的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制作用。

所有这些发现表明，辣椒素敏感结构一定参与了调节胰岛素分泌和血糖。

一项随机双盲临床试验表明，含有辣椒素的辣椒补充剂（5mg/d辣椒素）定期改善妊娠期糖尿病妇女的餐后高血糖和高胰岛素血症以及空腹脂代谢紊乱。

膳食辣椒素通过对肠道微生物群的调节作用影响葡萄糖稳态和肥胖的拟议途径

doi:10.3390/molecules25235681

辣椒素可降低2型糖尿病小鼠体内乳酸杆菌的丰度（db/db），从而降低胆汁盐水解酶活性（BSHa），增加肠道中结合胆汁酸（BA）的水平，尤其是法尼样X受体（FXR）拮抗剂牛磺酸-β-鼠胆酸（TβMCA）。FXR信号发生改变，肠肝FXR-FGF15轴（FGF15成纤维细胞生长因子15）也受到抑制，导致胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达上调，肝BA合成增强。在肥胖糖尿病小鼠中，辣椒素增加Roseburia并抑制拟杆菌和副杆菌的丰度，随后粪便丁酸水平和血浆胰高血糖素样肽-1（GLP-1）增加，血浆总ghrelin和促炎细胞因子减少。

辣椒素通过调节肠-脑（下丘脑）轴，最终针对棕色脂肪组织、白色脂肪组织和小鼠食物摄入量，在高脂饮食喂养的小鼠中发挥抗肥胖作用。辣椒素减少了能够分泌LPS（i）（肠道细菌脂多糖）的革兰氏阴性病原体的数量，如S24_7科成员，并增加了高脂饮食小鼠中产丁酸菌的数量（例如，瘤胃球菌科和Lachnospiraceae），从而增加了粪便丁酸盐。辣椒素可减弱高脂饮食小鼠肠道通透性增加和细菌移位，并抑制肠道大麻素受体1型（CB1（i））的表达。

通过这些途径，辣椒素增加了这些肥胖小鼠的肠道屏障强度，同时减少了肠道菌群改变所产生的高水平LPS（i），从而降低了高水平血浆循环LPS.

TRPV1通道在感觉异常中起着核心作用，并在糖尿病动物模型中显示出高表达水平。

“恶性循环假说”指出，肥胖期间TRPV1对感觉神经的激活可能导致持续的神经肽物质P（SP）和CGRP释放，从而阻止胰岛素介导的葡萄糖摄取，最终导致代偿性高胰岛素血症（下图）。因为CGRP可以减少胰岛素分泌，而SP可以诱导胰岛素抵抗，它们会引发一个恶性循环，从而导致2型糖尿病发病。

而辣椒素作为一种TRPV1激动剂，可能会打破这种恶性循环，并有可能改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性。

辣椒素抗肥胖、抗糖尿病和抗高血压的可能机制

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

抗肥胖机制：

通过磷酸化激活AMPK抑制ACC，抑制ACC降低丙二酰辅酶a浓度，导致CPT-1抑制解除，脂肪酸(FA)氧化增加，减少肌肉内脂质堆积。此外，辣椒素(CAP)没有增加HFD喂养的动物中UCP3的表达，但增加了正常肌肉细胞中的表达，因此影响产热。此外，CAP可能增加PRDM-16的表达，并促进其与PPARγ的相互作用，以及增加PGC-1α的表达来触发BAT分化和WAT褐变，从而增加产热和能量消耗来对抗肥胖。

抗糖尿病机制：

抗高血压机制：

CAP诱导TRPV1激活Ca2+内流和PKA介导的内皮一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化。此外，通过CAP激活TRPV1，通过增加α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和SM22α的表达，减少骨桥蛋白(OPN)的表达，抑制PI3K/Akt信号通路，抑制高血压期间血管平滑肌细胞(VSMC)的表型转化，从而减轻颅内小动脉重塑。

辣椒素抗高血压作用

几项动物研究显示了辣椒素或辣椒摄入量与高血压之间的密切关系。

辣椒素对体内血压影响的关键研究综述

辣椒素抑制高血压的机制可能涉及一些关键酶和不同的信号通路。

包括通过TRPV1激活、PKA活性激活和eNOS磷酸化增加以及p38/MAPK途径释放血管舒张神经肽。此外，抑制PI3K/AKT途径，刺激尿钠排泄和利尿，ACE抑制活性和L型钙2+平滑肌细胞中的通道抑制也涉及抗高血压机制。

因此，食用辣椒素可能是一种潜在的抗高血压干预手段。

辣椒素在炎症性肠病中的作用

克罗恩病患者的回肠粘膜碎片显示，Faecalibacteriumprausnitzii的丰度较低，这与6个月后内镜下复发有关。众所周知，Faecalibacteriumprausnitzii具有抗炎特性，在外周血单核细胞培养物和结肠炎动物模型中，分别减少促炎细胞因子的产生，并增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。

肠道核心菌属——普拉梭菌（F.Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

富含CAP的饮食可能对克罗恩病产生有益的影响，因为它们会增加厚壁菌门/拟杆菌门的比例和粪杆菌的丰度，从而将免疫平衡改变为对食物抗原和共生细菌更具耐受性的状态。

辣椒素抗癌症作用

体外和体内研究表明辣椒素对不同种类的癌症具有抗癌作用，如胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。

辣椒素潜在的抗癌机制可能与其对肿瘤细胞凋亡、自噬和转移的影响有关。

辣椒素通过诱导凋亡和抑制血管生成来抑制各种永生化或恶性细胞系的生长。

辣椒素可以通过调节其广泛的分子靶标来调节细胞增殖和凋亡，这些分子靶标包括转录因子、生长因子及其受体、细胞因子、酶和基因。

除了细胞凋亡之外，辣椒素在防止体液细胞转移方面也起着重要的作用。

体内研究评估辣椒素在各种癌症中的抗癌机制

总之，辣椒素的抗癌机制如下图，包括细胞凋亡的激活、细胞生长停滞、细胞自噬以及血管生成和转移的抑制。

辣椒素可能的抗癌作用机制：

因此，辣椒素有可能成为一种预防和治疗癌症的新疗法。

辣椒素抗癌的关键机制

CAP通过抑制Akt/mTOR途径抑制Akt磷酸化并诱导自噬。此外，CAP可以增加磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的表达，导致己糖激酶-2(hk2)表达的减少，从而抑制肿瘤细胞糖酵解。此外，TPPV1激活了Ca2+内流可以激活MAPK，进而阻断Hedgehog通路，抑制细胞增殖。此外，细胞内GSH水平的降低可能导致ROS的增加，进而激活线粒体死亡途径。CAP可能上调促凋亡基因，包括Cyc、AIF、Bax和裂解的caspase-3和-9，同时下调抗凋亡基因BCl2。P38和JNKMAPK通路以及AMPK/p53通路的激活也参与诱导细胞周期阻滞和凋亡。此外，CAP通过AMPK-SIRT1和AMPK-IκBα信号通路抑制NF-κBp65，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，并引起基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的下调。

辣椒素的认知干预作用

在动物研究中，辣椒素在认知功能中的作用是有争议的。一些研究表明辣椒素具有神经毒性。

然而，辣椒素也被证明对认知功能或老年痴呆症有积极作用。例如，已经证明辣椒素对大鼠大脑中应激诱导的阿尔茨海默样变化具有预防作用。

此外，辣椒素可以降低含辣椒素的高脂饮食喂养的SD大鼠患阿尔茨海默的风险。

关于食用辣椒与认知功能之间关系的流行病学研究有限。

研究表明，与非消费者相比，那些累积平均辣椒摄入量超过50克/天的人，其总体认知功能的回归系数（和95%CI）为1.13(1.71至0.54），自报记忆力差和自报记忆能力下降的比值比（和95%CI）分别为2.12（1.63–2.77）和1.56（1.23–1.97）.

与食物一起摄入的辣椒素可以通过胃肠道中的非主动过程被迅速吸收。在被运输到门静脉，然后进入人和啮齿动物的全身后，约5%的未改变的辣椒素穿过血脑屏障并进入脑组织。

此外，自噬在β-淀粉样蛋白的生成和代谢中也起着重要作用，tau的组装及其功能障碍可能导致阿尔茨海默病的进展。

总之，辣椒素可以通过抑制tau蛋白过度磷酸化来减轻阿尔茨海默样神经病理改变和认知障碍，这表明它可能是一种有前途的阿尔茨海默治疗干预方法。

辣椒素抗抑郁作用

膳食辣椒素可改善LPS诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁样行为，如厌恶刺激、快感缺失和绝望等得到缓解。

注：5-HT是一种代表性的单胺类神经递质，涉及调节几种生理活动和行为，包括与情绪和焦虑有关的活动和行为，并且低水平的5-HT已被证明与抑郁有关。

这些结果表明，膳食辣椒素可以调节肠道菌群的结构和数量，并在预防抑郁方面发挥重要作用。

健康的辛辣食物有哪些？

什么人群不适合吃辣？

虽然辛辣食物不会引起溃疡，但在部分人中也会引发腹痛。

一项研究特别强调，经常食用辛辣食物会引发一些消化不良患者的上消化道症状。对于肠易激综合征（IBS）患者，辛辣食物也会引发症状。

对于炎症性肠病（或IBD-克罗恩病或溃疡性结肠炎）患者，辛辣食物也会引发一些症状。

其他患胃酸倒流、胃灼热、腹泻、胃痛、怀孕期间的晨吐或恶心等人群，则需注意谨慎吃辣。

准备辣椒食物要注意什么？

准备辣椒时要戴手套，或者至少处理完后要彻底洗手。

保护眼睛和其他敏感区域。切辣椒时考虑戴眼镜。洗手前不要揉眼睛、鼻子或嘴巴等部位。

如何适应辛辣食物？

从微辣的食物开始，每周吃点辣的，舌头会慢慢习惯这种感觉，身体就像对酒精和咖啡因产生耐受性一样，慢慢也会对辣椒素产生耐受性。

一不小心吃太多辣如何缓解？

——牛奶或酸性饮料中和辣

辣的受不了的时候，可以喝点牛奶缓解，牛奶中的脂肪和蛋白质会中和食物中的香料，如果没有牛奶，可以喝冰水或酸性饮料。

普通的一杯水不会对解辣有帮助，因为水会将辣椒素扩散到嘴里，而柠檬水、橙汁或葡萄汁之类的酸性饮品都可以。

——不同质地的食物分散注意力

——碳水化合物有助于吸收辣椒素

淀粉类碳水化合物会形成一道屏障，使辣椒素更难进入味蕾。

——吃饭的时候用嘴呼吸

每一口之间，慢慢呼气，把辣吹走，让嘴冷却下来。如果真的很痛，想象自己真的把辣椒片吹向空中，可能有助于减轻压力。

——提前吃点抗酸剂来防止胃不舒服

可以提前吃点抗酸剂或吃点小零食，比如三明治或土豆泥来填饱肚子，让辣椒素进入肠道后有所保留。注意不要过量使用抗酸剂，吃太多会扰乱胃产生酸的方式。

——记住熬过15分钟

辛辣食物的辣劲儿只需要15分钟就可以消散。如果感觉嘴巴着火一样，只要提醒自己这种感觉不会永远持续下去，不用害怕。

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今年夏天的高温相信大家都有所感受，连续数十日的高温让我们感到非常炎热，但随着逐渐入秋，天气也渐渐变冷，我们需要适当地增添一些衣物。

谷禾将这些研究进行了一些整理归纳，主要讲述环境温度引起的全身代谢变化如何影响抗肿瘤免疫反应。我们还描述了温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用，并涵盖了环境温度调节肿瘤进展的已知机制。

帮助人们认识环境温度对身体的影响，有助于更好地对自己的健康进行管理。甚至可能有助于发现代谢疾病和癌症的治疗新方法。

本文主要分为以下四部分进行讲述

●环境温度与脂肪代谢

●不同温度下的免疫反应

●环境温度对肠道微生物群的影响

●环境温度与癌症及免疫治疗

环境温度的差异会影响生物体的物理需求、代谢活动和肠道微生物群。

脂肪组织

脂肪组织是指由大量群集的脂肪细胞构成，聚集成团的脂肪细胞由薄层疏松结缔组织分隔成小叶。

脂肪组织包含几种不同类型的细胞，主要分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。

●白色脂肪组织

白色脂肪组织（WAT）由单泡脂肪细胞构成，通常主要负责以甘油三酯的形式储存脂质，是我们人体最大的能量储存库。

单泡脂肪细胞，细胞中央有一大脂滴，胞质呈薄层，位于细胞边缘，包绕脂滴。

●棕色脂肪组织

棕色脂肪组织(BAT)是指动物体内呈棕色的脂肪组织。其中的脂肪细胞体积较小，胞质中有多个较小的脂滴，并有较多的线粒体。细胞核呈圆形，位于细胞中央。

在寒冷环境中，棕色脂肪组织消耗较快，能产生大量热量、温暖流经其周围的血流，有利于御寒。

利用葡萄糖和脂肪通过解偶联氧化磷酸化（主要由解偶联蛋白-1（UCP-1）介导）产生热量，这一过程称为非颤抖产热。

注：大量的研究表明棕色脂肪组织不仅具有御寒功能，而且还会燃烧多余脂肪和糖分，产生热量，防止体内储存过多的脂肪。

低温下脂肪组织会褐变

由于拥有大量UCP-1阳性线粒体，这些棕色脂肪细胞的产热能力高于白色脂肪细胞。

解偶联蛋白-1（UCP-1）是唯一在棕色脂肪组织(BAT)中表达的解偶联蛋白质,UCP-1的主要功能是参与棕色脂肪组织的产热调节和能量代谢来维持机体的能量代谢平衡。

促进WAT褐变的因素

一些因素可以促进WAT褐变，从冷暴露、耐力锻炼和饮食习惯，到通过β3-肾上腺素能受体激活的交感神经刺激，以及微生物群的改变。

温度影响下的脂肪组织

热中性区

什么是热中性区？

热中性区是指在环境温度的某一范围内，内温动物耗氧量最低，并且不随环境温度而变化，是代谢的稳定区。小鼠的热中性区在有光照期时为29°C，在黑暗时为33°C。

内温动物——通过自身体内氧化代谢产热来调节体温的动物

因此，20-22°C（室温，RT）的房屋温度对小鼠来说是一个较温和的寒冷环境，通过能量资源的比例分配，以实现产热。

热中性区下代谢减弱

由于交感神经活性受到抑制，耗氧量和产热率降低，与室温饲养的小鼠相比，热中性导致脂肪组织“变白”。

在没有解偶联蛋白-1的情况下，热中性会导致小鼠肥胖表型，很可能是由于在此温度下缺乏较高的代谢。

棕色脂肪组织比白色脂肪组织代谢更强

与白色脂肪组织相比，即使在温暖温度下处于基础状态，棕色脂肪组织也能增加葡萄糖摄取、乳酸释放和代谢活性。

值得注意的是，经过热中性处理的白色脂肪细胞在冷暴露后可以重新获得产热能力，这一过程部分由不同温度条件下的转录和表观遗传调控介导。

活体细胞类型特异性分析表明，白色脂肪细胞经历了白化诱导的染色质变化，从而能够保护其表观遗传记忆免受先前的寒冷影响。

不过还需要进行进一步研究，以充分了解导致脂肪组织温度驱动变化的细胞机制，以及特定皮下脂肪与内脏脂肪库在肿瘤生长过程中发生褐变的偏好。

温度变化影响的其他器官

温度变化导致不同器官的代谢重编程

WangH,etal.FEBSJ.2022

生物体在不同环境温度下的生物物理需求，包括它们在不同组织和肠道微生物群中的代谢活动都不同。

寒冷环境

皮肤神经元感受到的冷刺激会激活交感神经系统，该系统负责棕色脂肪组织中去甲肾上腺素的局部生成。

交感神经系统（SNS）对整体生理功能具有调节意义：在环境急剧变化时,交感神经系统可以动员机体许多器官的潜力以适应环境的变化。

去甲肾上腺素（NE），它既是一种神经递质，也是一种激素。

胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。

此外，寒冷诱导的食欲和代谢变化导致肠道微生物群落的厚壁菌/拟杆菌比率发生变化，厚壁菌的数量超过拟杆菌（从室温下的72.6%到低温下的35.2%），粪便和盲肠中几乎没有疣状杆菌门，影响到各种器官。

温暖环境

热暴露会导致微生物群发生相反的变化，通过增强多胺的产生，对骨重塑有显著的有益影响。肝脏热适应后，静息耗氧量降低。随着温度的升高，白色脂肪细胞可以经历表观基因重编程。

冷暴露（4oC-18oC）；热中性温度（29°C-33°C）；热暴露(≥34°C）。

谷禾查阅到一项研究比较了温和与炎热环境下的运动脂肪的消耗率。结果显示，热环境显著降低了脂肪氧化率。

可以说，在相对适宜的温度下比高温下运动的减肥效率更好。对于那些试图在运动中增加脂肪氧化的人来说，不建议在高温下运动，同时也可以避免中暑。

免疫细胞监测并响应环境代谢线索以及各种内源性触发因素，导致其功能改变。人类和动物研究表明，不同的环境温度可以改变细胞和体液方面的免疫反应。

免疫系统和生物体的致热反应之间的相互作用可以在生命史理论的背景下进行观察，该理论认为生物程序之间资源的优先次序取决于环境。

在恶劣环境中，资源从增长和繁殖项目转移到维护项目。有趣的是，各种维护程序之间也存在资源竞争，其中对寒冷的代谢反应需要与其他耗能高的程序（如免疫反应）进行能量平衡。

不同温度下的免疫细胞

环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响

寒冷使活性降低，免疫反应受限

寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类（MHCII）并使其活性降低，这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。

这导致T细胞细胞因子表达减少，从而减轻神经炎症。这些数据表明，由于小鼠免疫系统的能量可用性降低，资源优先用于产热，导致免疫反应受限。

虽然这种竞争对自身免疫有明显的保护作用，但它也可以使寒冷期间对某些病毒感染的易感性增加，这值得进一步研究。

热中性环境下增强了免疫细胞

此外，热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致，即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动，而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应。

有趣的是，处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞，但在循环血液中减少，从而对动脉粥样硬化产生保护作用。

虽然这些数据有力地支持了能量资源优先化会限制有利于增加产热的免疫反应的观点，但其作用还不能完全确定。

几项研究表明，虽然短期冷刺激会降低人类淋巴增殖反应和Th1细胞因子的产生，但它也会引发炎症反应和免疫抑制特征基因。根据小鼠的数据，长期适应冷暴露会导致抗炎反应，这意味着冷适应期间免疫反应的变化可能具有普遍重要性。

免疫反应与脂肪组织的相互作用

免疫反应同时也会反过来调节瘦鼠和肥胖鼠的脂肪代谢。

白色脂肪组织促使巨噬细胞极化

早期的报告表明，冷暴露后，白色脂肪组织被数量增加的嗜酸性粒细胞浸润，这可能会促使巨噬细胞极化，从促炎状态转变为抗炎状态。

白色脂肪组织驻留巨噬细胞可通过几种潜在机制发挥其褐变作用。M1型极化巨噬细胞通过结合整合素α4和血管细胞粘附分子1（VCAM-1）粘附到脂肪细胞，导致持续抑制。

巨噬细胞吸收并降解白色脂肪组织

此外，在热中性状态下，小鼠棕色脂肪组织中巨噬细胞的浸润和相应的促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6增加。

不同温度下的免疫细胞数量

冷暴露下免疫细胞数量变化暂不确定

在人类中，每日30–60分钟冷暴露（冷水游泳14°C-18°C）三周后，辅助T细胞（CD4+）和细胞毒性（CD8+）T细胞计数没有显著变化；然而，在同样的间歇性感冒六周后，T淋巴细胞增加。另一方面，短期（20–60分钟）冷暴露导致外周CD4+数量下降。

室温下T细胞增殖受到抑制

与热中性温度相比，在室温条件下，髓源性抑制细胞（MDSC）通过上调β3-肾上腺素能受体，部分抑制T细胞增殖。

如上所述，冷暴露通过降低单核细胞MHCII的表达来减少T细胞启动。此外，据报道，急性热应激会增加自然杀伤细胞（NK细胞）的数量，；而慢性热应激抑制脾脏NK细胞的活性，并增加Th2与Th1的比值。

髓源性抑制细胞（MDSC）是一类未成熟的免疫细胞，有免疫抑制功能，可强力抑制T细胞

NK细胞是一种细胞毒性淋巴细胞，对先天免疫反应至关重要

全身热疗可能会增强免疫作用

小鼠和人类对高温（39°C-43°C）的免疫反应包括上调树突状细胞中的T细胞启动标记物，增强Toll样受体4（TLR4）+巨噬细胞，以及增强淋巴细胞向淋巴的转运。

这种免疫调节伴随着高温后热休克蛋白水平的增加及其与免疫细胞上热休克蛋白受体的相互作用。

热休克蛋白(HSP)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。

在人类癌症患者中，局部热疗不会改变细胞因子水平，然而，全身热疗会升高IL-1、IL-6或TNF-α，表明全身热疗可能对免疫治疗有益。

冷暴露下脂肪组织对免疫的影响

脂肪组织是一个高度代谢活性的器官，储存和释放脂质代谢产物。

脂质总体成分变化

在对腹股沟白色脂肪组织进行的脂质组学/RNA序列组合分析中，短期（3天）冷暴露导致脂质成分的总体变化：特别是甘油磷脂和鞘脂的富集，以及产热机制、脂肪酸代谢、三酰甘油酯和甘油磷脂合成的转录组学变化。

氨基酸大幅增加

然而，慢性（10天）冷暴露通过富集三羧酸循环中间产物，导致小鼠棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中的线粒体葡萄糖氧化，这在内脏白色脂肪组织中未观察到。

短期冷暴露也会改变血浆氨基酸库，导致谷氨酰胺和支链氨基酸大幅增加，如谷氨酰胺含量、脯氨酸、色氨酸和苯丙氨酸，可以作为棕色脂肪组织产热的能源。

有助于免疫细胞的激活

此外，研究还指出，其他代谢机制也参与其中，如脂肪酸、肌酸和钙的无效循环对冷适应产热的影响。脂肪组织中的生热诱导脂解可能有助于外周循环和重要代谢器官中免疫细胞的招募和激活。

其他潜在的代谢信号，如脂肪酸、氨基酸、缺氧和脂肪细胞应激，被认为有助于免疫细胞和脂肪细胞在不同温度下的相互作用；不过还需要更多的研究来更好地理解它们的重要性。

人体微生物群分布于身体的各个部位，包括呼吸道、皮肤以及肠胃。

肠道微生物

胃肠道微生物群落丰富多样，主要由放线菌、拟杆菌、厚壁菌、变形杆菌和疣状杆菌门的严格厌氧菌组成，肠道病毒和真菌种类繁多。

保护性免疫作用

肠道微生物群除了在食物消化和宿主生理调节中的作用外，越来越多的证据表明，它在增强癌症患者抗肿瘤免疫治疗中的保护性免疫作用。

环境因素对微生物的影响

一些环境因素，如营养素、盐和温度，影响微生物群的组成、定殖和代谢活动。

生命的组成部分天生对温度敏感。温度过高时，蛋白质变性，核酸失去碱基配对，质膜变得过于流动。温度太低时，一切都会变慢：酶工作效率低下，核酸形成不方便的二级结构，质膜变硬。

因此，微生物和其他有机体调整其细胞过程，使其在特定温度范围内生长，并在超出其最佳温度范围时作出响应。

环境温度会改变肠道微生物的功能

最近研究表明，环境温度变化会改变肠道微生物组的多种生物功能。反过来，肠道微生物群在多个层面上参与全身代谢。

一方面，适应低温的微生物群增加了营养素的吸收，从而影响从饮食和储存中获取能量，并调节免疫反应。另一方面，它通过调节棕色脂肪组织和白色脂肪组织褐变和产热来影响能量消耗。

肠道微生物对温度的适应能力如何？

具有耐热性

大肠杆菌和其他肠杆菌科成员具有耐热性；该科中的许多物种在比宿主温度低和高的温度下都能较好地生存。

例如，耶尔森氏菌将在接近0°C的温度下继续生长，而实验室大肠杆菌菌株能从大约8°C生长到42°C，并很容易在高达48°C或更高的温度下生长。

功能灵活

变形菌门被认为是功能灵活的，能对许多环境压力作出反应。此外，这一组的致病成员，如沙门氏菌,耶尔森氏菌属,假单胞菌和致病性大肠杆菌，明确响应宿主温度，将其作为上调毒力基因的环境线索。

这些温度响应基因在类似发烧的42℃温度下比在37℃温度下更容易上调，铜绿假单胞菌中的温度响应酶同样显示出在45°C的温度范围内提高效率。

艰难梭菌是另一种主要的人类肠道病原体，在37°C和41°C下在体外同样生长良好。总之，这些观察结果表明肠道病原体既能耐受也能利用宿主温度的变化。

不同温度下的肠道微生物

1

低温

一些实验研究了哺乳动物肠道微生物群对冷暴露和宿主体温过低的反应性。

厚壁菌和短链脂肪酸增加

长期的寒冷暴露导致A.muciniphila几乎完全枯竭，同时增加了Lachnospiraceae、Clostridiaceae、Ruminococcaceae家族的丰度和短链脂肪酸的相对产量，使其不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响。

除了食物摄入量显著增加外，冷暴露还刺激棕色脂肪组织中的脂蛋白加工和胆固醇向胆汁酸的肝脏转化，这有助于微生物群重塑。

新陈代谢良好

低温小鼠的新陈代谢健康状况也较好，不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响，这些特征可以通过将粪便微生物群移植到室温下保存的小鼠中来复制。

2

高温

肠通透性增加

厚壁菌和短链脂肪酸减少

与在哺乳动物冷应激期间观察到的厚壁菌和短链脂肪酸的丰度增加相反，多项研究表明，肠道厚壁菌随着热应激而减少，肠道微生物群的总体α多样性也随之减少。

令人惊讶的是，在多种宿主中都观察到了这种下降，包括放热动物和吸热动物。总之，这些数据表明，体温对肠壁厚菌的影响是一致的，这是由体温本身或宿主食欲或新陈代谢的保守变化引起的。

3

适宜温度

肠道菌群组成发生变化

暴露在温和的温度（34°C）下也会引起肠道微生物群组成的变化。

以下的菌群数量会增加：

Turicibacter↑↑↑

Akkermansia↑↑↑

Parabacteroides↑↑↑

以及下列菌属数量的减少：

Butyricococcus↓↓↓

Peptococcaceae↓↓↓

Ruminiclostridium↓↓↓

影响免疫反应和肠道稳态

在卵巢切除的老年雌性小鼠（绝经后骨质疏松症模型）中，温热条件下的微生物群移植均能逆转卵巢切除引起的胫骨转录组变化，并增加骨膜骨形成。

这种影响在一定程度上是由多胺的增加所介导的，多胺的产生可以影响骨重塑，但也可能具有免疫细胞功能。除了代谢调节的改变外，热应激诱导的热休克蛋白主要由肠道微生物群诱导，以响应细胞应激。

这些蛋白质作为肠道“看门人”，在免疫反应和肠道内稳态维持中具有若干关键功能，包括变性蛋白质的重折叠和从肠道中清除受损多肽。

免疫热应激和肠道微生物反应

体温升高有助于清除感染

为了应对感染和先天免疫刺激，大多数哺乳动物都会发烧：故意提高体温。发烧时，下丘脑通过触发棕色脂肪组织中的非颤动产热，对前列腺素水平升高（受刺激巨噬细胞释放的炎症脂质介质）作出反应，从而通过与低温时相同的基本机制产生代谢热。

即使是体温过高者也会改变他们的行为，在感染期间寻找更高的温度；事实上，感染后体温升高1.5至5°C在动物界非常普遍。核心体温升高的假定进化益处是通过直接抑制微生物生长或在更高温度下刺激免疫反应来限制病原微生物的活动。实验和观察证据都表明，发烧反应确实有助于更快地清除感染。

在抗生素开发之前，热疗甚至被用于治疗人类梅毒症状。

发烧会影响肠道微生物

尽管发烧对传染病有影响，但发烧对肠道微生物群的影响知之甚少。

一般来说，先天性炎症反应与肠道蛋白杆菌水平增加和α多样性降低有关，尤其是当炎症变为慢性时。然而，急性发热反应对哺乳动物微生物群的影响相对未知。

最近的一项研究发现，感染新型冠状病毒（SARS-Cov2）的患者的肠道微生物群出现发烧依赖性变化，包括细菌热休克蛋白的增加，这表明发烧温度确实会影响人体微生物群。

虽然上述证据表明温度适应下的微生物群对宿主免疫调节有重要作用，但最近的研究强调，在物种层面上，人类和小鼠具有不同的肠道微生物群组成。在某些情况下，这些差异在家庭层面上也很明显。

例如，在人类中，拟杆菌门主要由拟杆菌科和瘤胃球菌科的厚壁菌门组成。相反，在小鼠中，拟杆菌主要由S24-7家族组成，而厚壁菌则由梭状芽孢杆菌目组成。

根据这些报告，可以设想不同的方法来克服使用小鼠微生物群作为人类替代物的挑战。例如，通过将人类肠道微生物群移植到无菌小鼠中来建立小鼠模型，以及发现小鼠物种和人类微生物群之间的功能同源物。

虽然在动物模型中的研究表明，微生物群在不同环境温度下调节免疫代谢方面起着关键作用，但人类肠道微生物群在这方面的重要性有待进一步研究。

自2008年以来，世界各地新发癌症病例的数量显著增加，但各国和世界各地不同类型癌症之间存在着相当大的异质性。

这些差异可归因于遗传差异、环境因素、寿命以及其他癌症诱因，包括社会行为、经济发展和医疗系统的进步。

环境温度与肿瘤存在联系

环境温度可能通过各种生理过程，如代谢和内分泌变化，以及免疫反应和肠道微生物群的变化，促进肿瘤的发生。

癌症和恶性细胞经历代谢改变，主要通过加速糖酵解代谢获得能量以促进其增殖、存活和迁移。然而，肿瘤微环境和宿主大环境中的葡萄糖缺乏也会导致癌细胞的代谢重编程，如脂质代谢的激活，从而改变肿瘤进展和耐药性。

癌症中棕色脂肪组织活性较高

温暖环境中免疫细胞渗透性更高

研究发现，由于免疫细胞在更温暖的环境中的渗透性更高，居住在室温中的小鼠的癌症生长速度比居住在热中性温度（大约30°C）下的小鼠更快、更具攻击性。

虽然对这些效应的分子解释有待进一步研究，但热疗是一种众所周知的癌症治疗替代策略，因为癌细胞在高达45°C的高温下死亡。然而，由于特殊的副作用（烧伤、水疱、腹泻和呕吐）和治疗效率的限制，这种方法在癌症患者中没有广泛应用。

寒冷环境可能导致更高的癌症风险

相比之下，另一项研究报告，具有非典型强棕色脂肪组织活性的癌症患者预后更好。在动物研究中，在寒冷条件下饲养小鼠会导致脂肪组织褐变，以支持产热，并增加可能促进癌症的细胞因子分泌。

然而，人类和小鼠在生理体温调节方面存在差异，部分原因是不同的体型，以及生活温度的差异。人类通常倾向于在热中性区内进行活动，而大多数实验室啮齿动物居住在其热中性区以下，需要更多的能量来产生热量。

当试图将啮齿动物的数据转换为人类数据时，这可能会带来重大挑战，因为小鼠和人类的能量消耗差异反映在免疫系统的功能上。

因此，在试图将小鼠的临床前数据转化为人类的治疗药物时，需要仔细考虑环境温度作为可能有助于机体对抗肿瘤治疗反应的因素。

低环境温度有助于通过分泌谷氨酰胺的巨噬细胞促进肿瘤进展。在肝脏和脂肪组织中，慢性冷应激（>10天）触发转录激活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物和转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体，这两种受体在调节肿瘤发生中都起着重要作用。

此外，冷适应导致的代谢活性增加与表观遗传改变有关，表观遗传变化可能导致更高的癌症风险。

癌症的免疫治疗

不同温度下抗肿瘤免疫反应功效不同

与热中性的30℃相比，约22℃的标准室温下的慢性(轻度)冷应激会加速肿瘤生长；因此，抗肿瘤免疫反应的功效根据温度而显著不同。

在小鼠模型中，观察到肿瘤微环境和引流淋巴结中的抗肿瘤效应CD8+T细胞显著增加，而调节性T细胞和免疫抑制细胞在30℃下均减少，这表明仅在22℃下饲养小鼠会导致抗肿瘤免疫反应的显著抑制。

我们还观察到，如果肿瘤在免疫缺陷小鼠中生长，这种作用就会消失，这暗示了适应性免疫反应的作用。

寒冷或温暖环境温度对肿瘤微环境的影响

温度诱导的免疫系统重编程可能阻碍或有利于抗肿瘤免疫治疗。

免疫细胞

冷暴露会增加分泌谷氨酰胺的巨噬细胞和促肿瘤细胞因子向肿瘤微环境的渗透，而温暖会促进激活的免疫细胞向肿瘤微环境渗透，如辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和NK细胞。

肝脏

在肝脏和脂肪组织中，慢性寒冷诱导的激素和代谢重编程既可以触发肿瘤生长，如FGF21和脂肪酸代谢；或与肿瘤竞争营养物质，如葡萄糖。

然而，在热疗过程中，可以通过野生蛋白变性和激活细胞凋亡选择性地杀死癌细胞。

肠道菌群

此外，温度引起的肠道菌群变化可能有利于抗肿瘤免疫疗法的疗效，例如CDLA-4或抗PD-L1。

肾上腺素能应激的程度取决于温度

我们发现房屋温度对免疫疗法(检查点抑制剂抗PD-1)的效果有显著影响。乳腺肿瘤和黑色素瘤在22℃时几乎没有反应，但在30℃时有显著反应。

我们继续证明，当用β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-阻断剂)处理小鼠(在22℃时)时，这种差异也消失了，证实了肾上腺素能应激的程度取决于室温。

这些问题对于解释研究肾上腺素能应激作用的实验结果和开发克服应激的策略以改善小鼠对免疫或细胞毒性治疗的反应具有重要意义。

改进免疫监测对于癌症免疫治疗至关重要，因为癌症免疫治疗可以提高免疫介导的癌细胞清除率。肠道微生物群产生多种小分子和代谢物，在人体免疫反应和代谢健康方面发挥着不可或缺的作用。

越来越多的证据支持肠道微生物群在肿瘤生长中的作用，影响抗肿瘤免疫和各种免疫检查点抑制剂抗癌免疫效果的效率，包括环磷酰胺、CTLA-4阻断抗PD-L1功效。

微生物分子，如丁酸盐和戊酸盐，通过增加其mTOR活性和表观遗传重编程，增强细胞毒性T细胞和嵌合抗原受体T细胞的活化。因此，了解由于环境温度变化引起的肠道微生物群变化在多大程度上参与了癌症免疫代谢非常重要。

环境温度变化会影响抗肿瘤免疫反应。温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用也会改变。

虽然最近已经清楚肠道微生物群的改变会导致免疫系统的失调，但这种相互作用的确切性质仍有待确定。

通过脂肪组织和微生物群之间温度介导的相互作用调节免疫反应的机制进行了深入研究，这可能有助于阐明代谢疾病和癌症的治疗方法。

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嗜胆菌属

嗜胆菌属（Bilophila）是变形菌门，脱硫弧菌科的一种厌氧、革兰氏阴性、耐胆汁、过氧化氢酶阳性杆菌。目前通过数据库发现在越来越多的人群，尤其男性，甚至低龄儿童中检出了高丰度的该菌。

该菌被认为是“喜欢动物脂肪喜欢胆汁”的微生物——在以动物为基础的饮食，尤其富含肉类和乳制品脂肪时，其肠道中Bilophila丰度会增加和积累。

目前为止，该属下研究最多和证据充分的菌种是沃氏嗜胆菌（Bilophilawadsworthii，B.wadsworthii），它是从穿孔和坏疽性阑尾炎患者的临床材料中回收的第三大最常见的厌氧菌。

Bilophila是机会致病菌，其丰度的增加的负面影响对肠道炎症的影响已经得到证实，B.wadsworthia与高脂肪饮食协同促进更高炎症反应、肠屏障功能障碍和胆汁酸代谢异常，导致更高的葡萄糖代谢异常和肝脂肪发生。

2021年《Cell》子刊最新研究发现生酮饮食会加剧间歇性缺氧引起的认知障碍，并认为这是由肠道菌群介导的。在生酮饮食和间歇性缺氧的双重条件下，Bilophila大量繁殖富集，进而对海马体功能造成损伤，增加认知障碍风险。

此外，证据显示Bilophila在便秘，白赛病，重症感染，脑脓肿，帕金森，结直肠癌，卵巢癌患者中增加。

但是Bilophila属中的一些物种是有用的共生细菌，促进宿主新陈代谢并有利地塑造免疫反应。来自mSystems上发表的一项最新研究，发现Bilophila的基因组中存在遗传密码扩张现象，使三甲胺（TMA）甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸，从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生氧化三甲胺（TMAO）。该研究提示，嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成，以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险，但是这一结论需要更多的样本支持和验证。

Bilophila作为正常菌群存在于人类粪便中，偶尔也存在于唾液和阴道中。来自人类的分离物通常是β-内酰胺酶阳性，因此该菌对某些β-内酰胺抗生素具有抗药性。部分的菌株也对克林霉素有抗药性。

本文基于文献调查和谷禾数据库讨论和介绍肠道重要菌属——嗜胆菌属（Bilophila）。

嗜胆菌属（Bilophila）是变形菌门，脱硫弧菌科除了脱硫弧菌属(Desulfovibrio)的第二类重要菌属。一种革兰氏阴性厌氧菌，包括B.wadsworthia，可引起腹腔内和其他感染。

Bilophila属下代表物种是：Bilophilawadsworthia。该菌最初从坏疽和穿孔性阑尾炎患者的感染中分离出来。后来在包括来自阴囊脓肿、下颌骨髓炎和腋窝化脓性汗腺炎的胸水、关节液、血液和脓液的临床组织样本中也逐渐发现。

Bilophilawadsworthia是一种革兰氏阴性、专性厌氧、过氧化氢酶阳性、耐胆汁和解酶杆菌。单独或成对出现；偶尔观察到长丝。没有观察到孢子形成。菌落宽度约为0.7μm，长1.0-10.0μm，细胞呈多形性，细胞壁不规则，约75%的菌株为脲酶阳性。DNAG+C含量约为59.2。

已鉴定菌种：

Bilophilawadsworthia

Bilophilasp.4_1_30

基于核糖体RNA的系统发育研究表明Bilophila与脱硫弧菌科另外一个成员脱硫弧菌属（Desulfovibrio）物种关系最密切。

基于数据库和文献Bilophila和其他肠道菌属的关系如下图：

代谢牛磺酸，嗜好胆汁

该菌具有呼吸型新陈代谢，化学有机异养和非发酵。代谢蛋白底物，但不代谢碳水化合物。蛋白底物的主要产物是乙酸，含有少量至痕量的琥珀酸。能将硝酸盐还原为亚硝酸盐。

硫化物由含硫氨基酸和亚硫酸盐产生，有时由硫代硫酸盐产生，但Bilophila不会还原硫。过氧化氢酶强阳性。在甲酸盐存在的情况下，B.wadsworthia利用牛磺酸作为电子受体产生乙酸盐并将磺酸盐硫还原为硫化物。

Bilophila是机会致病菌，培养实验等得出硫，蛋白胨，L-牛磺酸，丙酮酸以及胆汁酸是B.wadsworthia扩张的基础。其代谢产物主要为硫化物，硫化氢，乙酸盐，琥珀酸等。

胆汁酸是胆固醇在肝脏分解以及肠肝循环中的一组代谢产物。在肝脏中，牛磺酸与甘氨酸一起用于结合胆汁酸以产生初级胆汁酸。胆汁酸经历肠肝循环，并被微生物群转化为次级胆汁酸。饱和动物源性脂肪先前已被证明可促进牛磺酸结合胆汁酸的产生。至少在高脂环境中，已经提出增加牛磺酸结合胆汁酸的产量是B.wadsworthia扩张的基础。

所有高脂肪喂养小鼠脂多糖（LPS）生物合成和牛磺酸代谢途径的活化显着提高，而涉及氨基酸、糖、淀粉和氮代谢的许多途径显着减少。

B.wadsworthia进一步加剧了高脂饮食情况下的胆汁酸失调，也表明该菌可能加强了高脂饮食诱导的代谢障碍和宿主功能障碍，特别是炎症和屏障功能障碍的一种机制。

喜欢动物脂肪和乳脂

小鼠和人类实验表明以动物脂肪和乳源性饱和脂肪为基础的饮食可以增加耐胆汁菌Bilophilawadsworthia.

研究人员称并没有刻意去衡量Bilophila的丰度，但当比较哪种细菌含量增加最快时，Bilophila排在首位。

不同的饮食可以快速且可重复地改变肠道微生物群的组成和功能。

《CellMetabolism》发表了一项研究，发现经常伴随红肉的饱和脂肪，还可能让人变肥胖，脂肪还会出现炎症。与之相反，以鱼肉为代表的白肉所包含的不饱和脂肪则健康很多。线性判别分析（LDA）表明，拟杆菌，Turicibacter和嗜胆菌（Bilophila）属细菌在猪油组小鼠肠道中显著增多，而在鱼油组小鼠中，主要是双歧杆菌和另一种菌(Bifidobacterium，Adlercreutzia)，乳酸菌（lacticacid）等增加。

当前西方化饮食（低纤维、高糖、高脂肪和高动物蛋白）饮食持续增加粪便中Bilophila丰度，所以在越来越多的人群水平中发现Bilophila的富集。研究表明Bilophila可以将亚硫酸盐还原为硫化氢（H2S气体），诱发炎症以及免疫和代谢障碍。这对那些尝试许多流行的“品牌”饮食（例如生酮、旧石器时代、食肉动物等）的个体具有临床意义。

产生硫化氢

硫代喹诺酮糖是葡萄糖的磺酸衍生物，在菠菜和生菜等所有绿色蔬菜中都能找到。专门的细菌配合利用磺基糖产生硫化氢（H2S）。

这种气体以臭鸡蛋味著称，也对人类健康有不同的影响：在低量的情况下，硫化氢可以对肠黏膜产生抗炎消炎作用。另一方面，肠道微生物产生的硫化氢增多，与慢性炎症性疾病和甚至癌症有关。

Bilophilawadsworthia最终会通过一种新陈代谢途径从二羟基丙烷磺酸盐中产生硫化氢，这种途径也是最近才发现的。

病原菌，与肠道炎症有关

为了解决这些问题，研究用广泛使用的免疫抑制剂环孢素抑制了喂食高脂饮食（HFD）的小鼠的炎症。

发现环孢素(Ci)有效地消除了高脂饮食喂养小鼠的炎症反应，无论它们是否含有低密度或高密度的B.wadsworthia，因此，可以清楚地推断出B.wadsworthia的直接代谢作用。

高脂饮食——B.wadsworthia过度积累

为了更好地确定更高密度的B.wadsworthia是否会影响代谢功能，特意通过灌胃将B.wadsworthia给予小鼠。

结果强调高脂饮食不是B.wadsworthia在宿主肠道中茁壮成长所必需，但却是B.wadsworthia的持续增长必不可少的。这个结果比较有意义，表明B.wadsworthia的过度积累离不开高脂饮食的喂养。

因此，一个关键问题是：

B.wadworthia如何影响两种相反的病理？

通过药理学抑制炎症，揭示了B.wadsworthia直接诱导对宿主代谢功能的负面影响的能力。

具体来说，不同的代谢障碍，即葡萄糖清除率降低和脂肪肝表型，受B.wadworthia的影响，它们并不完全依赖于其促炎特性。

尽管如此，B.wadworthia驱动的炎症仍然是一个重要因素，它进一步使平衡向更强的代谢功能障碍倾斜。因此，这可以解释为什么B.wadworthia能够在两种截然不同的环境中发挥病态作用。

导致认知障碍

2021年cell最新研究，喂食生酮饮食并间歇性缺氧的小鼠的肠道微生物群中，嗜胆菌属（Bilophila）的细菌浓度急剧增加。他们还发现，沃氏嗜胆菌（Bilophilawadsworthia）沃氏嗜胆菌损害海马体，导致小鼠的认知能力下降。

减轻心血管疾病

目前导致心血管疾病（CVD）发生的心血管风险因素并没有减少，反而在增加。因此，想要防止这种疾病发生，仅靠控制传统风险因素是不够的。虽然许多二级预防患者的传统风险因素控制较好，但仍会出现新的心血管事件。

已证实肠道菌群导致胆汁酸功能性改变，决定了其与法尼酯X受体或G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）等潜在受体的结合。

来自mSystems上发表的一项最新研究，发现嗜胆菌属（Bilophila）的基因组中存在遗传密码扩张现象，使TMA甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸，从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生TMAO。

该研究提示，嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成，以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险。这个结果让临床看到了机会，后续这一机制希望能尽快完成临床实验验证。

结直肠癌

根据已有报道发现结直肠癌患者中生成硫化物的细菌增加：

美国黑人的结肠直肠癌发病率显著高于非西裔白人，研究假设：硫酸盐还原菌在结肠粘膜中的丰度可能是导致美国黑人结肠直肠癌发病风险较高的环境因素。

结直肠癌防治新策略——微生物群

白塞病（BD）

贝塞特氏病(Behctet,白塞病,BD)是一是一种顽固的多系统性炎症性疾病，可导致不可逆转的失明。

微生物因子被认为是造成这种疾病的原因，但其潜在机制仍不清楚。来自活动性BD患者的粪便样品富含Bilophilaspp，一种硫酸盐还原细菌（SRB）和一些机会病原体。活跃的BD患者的荚膜多糖转运系统，氧化还原过程，III型和IV型分泌系统也有所增加。

帕金森病进展

重症病人

脑脓肿：病例报告

研究报道了一例20年慢性中耳炎病史的患者并发胆脂瘤和脑脓肿的病例。使用对比材料的CT扫描显示右小脑半球有三个脓肿腔。

胆脂瘤标本的培养物和脑脓肿的脓液中分离出了大量的Bilophilawadsworthia、Bacteroidesfragilis和Prevotellaoris。不存在需氧菌。患者接受了开颅手术，最大的脓肿与胶囊一起被切除。抗菌治疗包括青霉素加甲硝唑和后来的增效素。治疗的结果是患者完全治愈并完全康复。这是在慢性中耳炎和脑脓肿中分离出B.wadsworthia的一个典型案例。

症状性手骨关节炎

“

降低

菊苣根纤维（低聚果糖和菊粉）是益生元营养素，可滋养有益的肠道微生物，尤其是双歧杆菌。众多人体临床研究表明，这些益生元增加了肠道内的有益双歧杆菌，同时可以减少Bilophila菌。

大枣与巴豆霜合用可减缓巴豆霜的快速利尿作用。研究发现大枣合用高剂量巴豆霜后Bilophila水平降低。巴豆霜为大戟科植物巴豆CrotontigliumL.（CT）的干燥成熟果实经去皮制霜后制得的炮制品，具有峻下冷积、逐水退肿、豁痰利咽、蚀疮的功效。因其有大毒，临床应用受到一定限制。

酵母β-葡聚糖(Y-BG)是一种以其免疫调节作用而闻名的膳食补充剂，在健康小鼠中进行了为期4周的膳食补充剂，发现2%的Y-BG颗粒物诱导强大的肠道微生物群落变化，包括粪便Bilophila丰度的显着减少。

水果和蔬菜富含纤维、维生素B、维生素C、β-胡萝卜素、钾和生物活性化合物，如番茄红素和白藜芦醇。食用水果可以在维持肠道菌群平衡和改善肠道生态方面发挥作用。健康成年人食用十字花科蔬菜（西兰花、花椰菜）显示出拟杆菌门与厚壁菌门的比例呈正变化，硫酸盐还原菌(SRB)，包括嗜胆菌和脱硫弧菌丰度下降。

常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

在患有轻度便秘的健康成年人中，食用菊粉可能会导致厌氧菌、嗜胆菌和双歧杆菌的相对丰度发生变化。特别是，食用菊粉后Bilophila丰度的下降与较软的粪便和便秘特异性生活质量指标的有利变化有关。

排便困难？便秘反复？不要忽视肠道菌群

增强

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疫苗是公共卫生领域最伟大的成就之一，每年可预防数百万儿童疾病和死亡病例。然而，许多疫苗的功效在地理和社会经济不同地区的婴儿之间可能存在很大差异。

有研究发现，肠道微生物组组成的差异已成为解释免疫结果差异的主要因素之一。

此外还罗列了一些具有免疫刺激特性的微生物产物、与宿主的相互作用以及它们对婴儿疫苗反应和功效的影响。

通过本文，可以让大家更好地了解肠道微生物对免疫接种的影响，让人们更有针对性地选择免疫接种，更好地保护我们的健康。

本文出现的专业名词

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。其中用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗。疫苗分为活疫苗和死疫苗两种。

常用的疫苗：常用的活疫苗有卡介苗，脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等；常用的死疫苗有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。

免疫球蛋白（Ig）——指具有抗体活性或化学结构，与抗体分子相似的球蛋白

辅助T细胞（Th细胞）在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞

调节性T细胞（Tregs）是维持机体免疫耐受的重要因素之一，通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体的免疫力

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称

人类胃肠道微生物群由细菌、病毒、古生菌和真菌组成的复杂群落，其组成沿胃肠道长度变化。

微生物定植在出生时开始，并在整个生命过程中不断变化，生命的前1000天是生态系统结构最脆弱和最不稳定的时期。

胃肠道微生物对健康至关重要

胃肠道微生物群有助于粘膜和全身免疫系统的成熟，抵抗病原体定植，消化膳食成分，并提供微量营养素。

胃肠道微生物群的结构和功能紊乱与各种疾病有关，包括代谢紊乱、神经退行性疾病，过敏，自身免疫性疾病，和癌症。

值得注意的是，影响微生物组的因素与影响疫苗免疫反应的因素相似，强调了免疫与胃肠道微生物群之间的相互关系。

在生命早期，影响胃肠道微生物群发育的其他因素是分娩方式，早产，营养（母乳与配方奶），早期使用抗生素或益生菌和卫生等。

分娩方式对早期微生物群的影响

在出生期间和出生后，婴儿会接触到促进免疫系统成熟的环境抗原和微生物，其性质取决于分娩方式。

●阴道分娩

阴道分娩的婴儿暴露于母体阴道和粪便微生物群中，导致微生物分布以埃希氏菌、乳酸杆菌、拟杆菌和双歧杆菌为主。

●剖宫产分娩

相比之下，剖宫产分娩的新生儿与母体皮肤和医院微生物的接触更多，并且经常被链球菌、葡萄球菌和肠球菌定植。

早期用抗生素对免疫系统发育有负面影响

母乳喂养对肠道微生物群有益处

母乳喂养提供了抗菌肽、母体抗体和先天免疫因子，它们促进了对新生婴儿的被动保护，并提供了塑造婴儿微生物群的关键膳食成分。

人乳寡糖可增强双歧杆菌的定殖和持久性（占总微生物群落的80%），这在以配方奶喂养的婴儿中不太明显（5-30%）。

人乳寡糖（HMOs）是人类母乳中仅次于乳糖和脂肪的第三大固体成分，有助于预防人类细胞、组织和小鼠中的链球菌感染。

人乳寡糖的微生物代谢导致短链脂肪酸的产生，短链脂肪酸被与膜结合的特定G蛋白偶联受体识别，由免疫细胞在全身和胃肠道中表达，是关键用于发展免疫耐受性。母乳还直接通过母乳微生物组引入微生物，从而进一步播种婴儿肠道。

断奶和从母乳或以配方食品为基础的营养过渡到固体食物推动了胃肠道微生物群的重大变化，双歧杆菌种类减少，并引入了瘤胃球菌、阿克曼氏菌和普雷沃氏菌。

疫苗效果存在差异

许多许可疫苗的功效在人群之间存在差异，在某些情况下，转化为几乎没有效果。

许多内在因素导致疫苗反应的这种变异性，包括年龄、遗传（占受者之间变异的20-40%）、贫血和性别。

此外，广泛的外部因素会极大地影响疫苗接种结果，包括疫苗成分和免疫方案，预先接触病原体和慢性炎症，暴露于母体抗体，营养状况和地理位置等。

肠道微生物有助于促进免疫

人们越来越认识到婴儿胃肠道微生物群在疫苗免疫中的作用。胃肠道微生物群已被证明可通过多种机制促进对疫苗的体液和细胞免疫反应的有效刺激。

肠道微生物群的免疫调节

JordanA,etal.LancetMicrobe.2022

微生物群刺激对于产生免疫球蛋白(IgA)的B细胞的发育和成熟、通过促进IgA类别转换的记忆浆细胞以及生发中心的发育至关重要。此外，通过介导浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素，微生物群增强了抗原特异性T细胞反应。

肠道微生物群和免疫系统之间的共生关系，以及遗传和环境影响，可以解释个体对疫苗的免疫反应的可变性。

抗生素引起的新生小鼠微生物组紊乱，以及使用免疫缺陷的无菌幼崽，导致对不同佐剂和减毒活疫苗的体液反应受损，其特征是Th1和Th17反应降低，IgG和IgM生产。

注：辅助性T细胞1（Th1）主要为对抗细胞内细菌及原虫的免疫反应。

辅助性T细胞17（Th17）是一种新发现的能够分泌白介素17的T细胞亚群。

IgM是免疫球蛋白M，由于B淋巴细胞在抗原如病毒或细菌等病原微生物等的刺激下转化为浆细胞，产生能与相应抗原发生特异性结合的抗体，而形成免疫球蛋白。

值得注意的是，在通过施用特定的鞭毛大肠杆菌菌株或粪便微生物群转移来恢复微生物群后，这种损害是可逆的。

某些细菌科、属和物种的丰度与人类对疫苗的免疫反应差异有关，无论是正面的还是负面的。

//不同地区间的研究

对来自加纳、巴基斯坦、孟加拉国和荷兰的接种轮状病毒疫苗的有反应和无反应儿童的微生物谱比较研究表明，与同一队列的无应答者相比，来自不同低收入和中等收入国家的应答者的微生物群组成与荷兰婴儿微生物群更为相似（即梭菌群XI和变形菌的丰度更高，拟杆菌门的数量更低）。

由于胃肠道微生物组在激活和抑制免疫反应以及随后对疫苗免疫的影响方面具有多因素作用，因此研究不同的微生物群调节干预措施以最大限度地提高疫苗效力。

益生元、益生菌和抗生素

益生元——指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质。

益生菌——通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。

益生元和益生菌对疫苗免疫有积极作用

已经研究了它们对疫苗接种反应的影响。系统评价总结了26项使用益生菌对人类进行干预研究的结果，以提高17种不同疫苗的功效，其中一半的研究显示出积极的结果。

婴幼儿使用益生菌效果更好

与成人相比，在新生儿和幼儿（0-16周龄）中使用益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌菌株的试验显示成功率更高，接种流感、白喉、轮状病毒和脊髓灰质炎疫苗后对体液免疫的影响最大。

然而，不同研究（包括使用的细菌菌株）的设计缺乏一致性，因此难以得出可靠的结论。

抗生素对疫苗的影响暂不明确

抗生素——指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

人体研究调查了抗生素介导的微生物耗竭对流感、脊髓灰质炎、轮状病毒、破伤风和卡介苗免疫反应的影响。没有观察到疫苗免疫原性改善或显著降低，这与抗生素使用、微生物群紊乱和免疫介导疾病的增加有关。

其他可以刺激先天和适应性免疫反应的核心肠道微生物群成员，如拟杆菌属，也正在成为疫苗研究中的新型微生物群疗法。

扩展阅读：抗生素对微生物组及对人体健康的影响

双歧杆菌和拟杆菌的免疫调节

双歧杆菌减少炎症

在小鼠肥胖模型中，给予假链状双歧杆菌通过恢复调节性T细胞(Treg)和B淋巴细胞的平衡状态来减少全身炎症，并降低促炎细胞因子白细胞介素IL-17A和肿瘤坏死因子TNF的浓度。

白细胞介素——指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。

肿瘤坏死因子——血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质。

类似的免疫稳态特性已归因于双歧杆菌菌株，其通过体外刺激树突状细胞，诱导Th17谱并增强Treg细胞从幼稚淋巴细胞的分化。

双歧双歧杆菌DSM20082裂解物刺激外周T细胞可增加CD8+T细胞的细胞毒活性，而对CD4+T细胞活性没有任何影响。

尽管支持这些免疫调节特性的机制尚不清楚，但已经提出了几个目标。

包括膳食发酵产物（例如，在人乳寡糖和其他复合碳水化合物代谢后），导致产生短链脂肪酸（即乙酸盐）和其他代谢副产物，这些副产物直接与宿主免疫细胞受体相互作用并促进其他共生体的交叉喂养细菌，如拟杆菌属和大肠杆菌。

长双歧杆菌亚种产生免疫调节化合物和蛋白质，如细胞外蛇毒蛋白，它不可逆地灭活促炎蛋白酶。

双歧杆菌MIMBb75之前已经证明其表面有肽聚糖水解酶TgaA，它通过启动白细胞介素-2生成和单核细胞衍生的树突状细胞激活，促进调节性T细胞扩增。

●双歧杆菌增强了免疫抗病毒反应

在新生仔猪中，长双歧杆菌AH1206菌株增强了肠道IL-10的产生，而动物双歧杆菌亚种乳酸Bb12、婴儿双歧杆菌MCC12和短双歧杆菌MCC1274促进了免疫成熟和免疫稳态。

更重要的是，MCC12和MCC1274菌株在接种轮状病毒疫苗后增强了B细胞和抗病毒反应，表明双歧杆菌的免疫改变特征对某些菌株具有特异性。

●放线菌和双歧杆菌对人体免疫反应起促进作用

接种卡介苗、破伤风和乙型肝炎疫苗后，IgG滴度更高，在口服脊髓灰质炎疫苗接种后，双歧杆菌丰度高的中国婴儿表现出脊髓灰质特异性IgA应答增加。在疫苗补充研究中，B.longumBB536显示通过诱导干扰素-γ分泌来增强婴儿的Th1反应。

干扰素-γ——免疫干扰素，是由有丝分裂原刺激T淋巴细胞产生的。干扰素是一种高效的抗病毒生物活性物质，又是一种具有广泛免疫调节作用的淋巴因子。

扩展阅读：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

拟杆菌影响疫苗免疫反应

拟杆菌属是婴儿期肠道定植的主要属，并且在整个成年生活中占主导地位。某些物种和菌株具有重要的互惠作用，从产生抗菌分子到通过分解不同聚糖提供营养。

关于拟杆菌和疫苗的反应性，存在相互矛盾的结果：

观察到尼加拉瓜婴儿的疫苗反应者和无反应者中不同拟杆菌菌株的丰度存在差异。

注：由于样本量小，这些发现在多次调整后没有统计学意义，强调需要进行更大规模的研究来探索这些关联。

考虑到拟杆菌在诱导稳态免疫启动中的突出作用，可以预期拟杆菌和疫苗反应之间存在联系。

Bacteroidesthetaiotaomicron中独特的寡糖结构具有佐剂特性，以依赖CD4+T细胞的方式诱导由乙型肝炎病毒疫苗引发的乙型肝炎病毒抗原特异性抗体浓度升高，这表明这种寡糖可作为大肠杆菌中毒性更大的脂多糖的替代佐剂。

短链脂肪酸是由肠道微生物群的不同成员通过发酵膳食复合碳水化合物（包括母乳或益生元中的碳水化合物）产生的。

短链脂肪酸在其一元羧酸碳链中含有少于六个碳原子，其中醋酸盐(C2)、丙酸盐(C3)和丁酸盐(C4)最为普遍。它们是水溶性的，可以直接被不同的细胞吸收、转运或相互作用，包括肠上皮细胞、交感神经元和免疫细胞。

短链脂肪酸的多种益处

双歧杆菌和拟杆菌产生的乙酸，以及拟杆菌产生的丙酸盐，将在下面更详细地讲述。

●作为主要能源

乙酸盐可以酶促转化为乙酰辅酶A，并被许多不同的微生物群成员用来生产丁酸盐，并作为三羧酸循环中的主要能源。

●激活调节免疫细胞，增强疫苗反应

T细胞中细胞内乙酰辅酶A的增加会激活mTOR，从而驱动Th1和Th17T细胞的分化。乙酸盐还可以激活B细胞、T细胞亚群、中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和肠上皮细胞上表达的G蛋白偶联受体43(GPR43)，导致固有层调节性T细胞增殖，和调节自身抗体的产生和边缘区B细胞。

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对激素、生长因子、营养物质，能量和压力信号做出反应，是细胞代谢，生长和存货的中心调节因子。

GPR43的激活影响中性粒细胞趋化性和脱粒，以及脂肪组织中巨噬细胞产生肿瘤坏死因子。此外，缺乏GPR43的树突细胞无法诱导B细胞的类别转换。

没有产生短链脂肪酸的胃肠道细菌的小鼠的浆细胞分化减少，并且在稳态和病原体特异性抗体反应方面存在缺陷。乙酸盐可通过在体外增强针对霍乱毒素的抗原特异性IgA和IgG的产生以及刺激浆细胞分化所必需的树突状细胞中的信号分子来增强疫苗反应。

●改变巨噬细胞浓度

丙酸盐诱导小鼠调节性T细胞的分化和增殖以及白细胞介素10的表达。丙酸盐激活GPR15和GPR43还通过降低组蛋白去乙酰化酶6和9的表达以及抑制NF-κB信号传导来增加结肠调节性T细胞的浓度。

丙酸盐激活GPR41会改变骨髓造血功能，导致巨噬细胞和树突状细胞前体浓度升高，并扭曲Th2分化。

短链脂肪酸是流感疫苗的潜在佐剂

一项调查短链脂肪酸对甲型流感病毒感染影响的研究揭示了短链脂肪酸（包括丙酸盐）通过激活GPR43来限制感染严重程度和伴随的肺炎球菌二重感染的重要作用。

GPR43被认为是甲型流感病毒进入的辅助受体

这意味着短链脂肪酸与该受体的结合抑制了病毒的进入和复制，这表明流感疫苗具有潜在的佐剂特性。

扩展阅读：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

胞外多糖是一些特殊微生物在生长代谢过程中分泌到细胞壁外、易与菌体分离、分泌到环境中的水溶性多糖，属于微生物的次级代谢产物。

胞外多糖是单糖或寡糖簇，包括形成同多糖或杂多糖的葡萄糖、果糖、半乳糖、岩藻糖和鼠李糖。

改变代谢物环境浓度，提供保护

这些可以分泌到肠道环境中或与亲本细菌的细胞壁有关。胞外多糖的表达增强了对宿主细胞的粘附，提供了对消化和环境压力的保护，并促进了生物膜的形成和胃肠道中的长期定植。

促进抗炎反应

受体的激活，取决于胞外多糖的化学物理特性（例如，分子量或电荷)，导致产生不同的促炎和抗炎细胞因子谱，并以菌株特异性方式分别分化幼稚T细胞。

脆弱拟杆菌的表面多糖A可激活巨噬细胞上的Toll样受体2，并诱导调节性T细胞的扩增和抗炎白细胞介素10的产生，从而在病毒感染期间促进强烈的抗炎反应。

TLRs是一种模式识别受体家族，在先天免疫反应中起着重要作用。

增强对病毒的抵抗力

此外，多糖A激活结肠树突状细胞的Toll样受体2和肿瘤坏死因子分泌，增强了对病毒感染的天然抵抗力。

来自长双歧杆菌BCRC14634的胞外多糖被证明可增强巨噬细胞产生白细胞介素，与同基因的胞外多糖阴性突变体相比，来自B.longum亚种longum35624的胞外多糖显示通过抑制促炎细胞因子产生来抑制促炎性Th17细胞的扩增。

在某些情况下，胞外多糖的存在与免疫沉默效应和逃避适应性B细胞反应有关，如在短双歧杆菌UCC2003中观察到的。

研究表明，青春双歧杆菌IF1-03通过增加巨噬细胞分泌IL-10来增加抗炎免疫反应，增加调节性T细胞浓度，这需要通过细胞外信号调节激酶或丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB途径激活Toll样受体2和信号转导。

值得注意的是，在青春芽孢杆菌IF1-11产生的胞外多糖的情况下观察到相反的效果，它模拟巨噬细胞分泌高浓度的促炎性白细胞介素6、白细胞介素-17A和转化生长因子-β，以及少量的白细胞介素10，随后将T细胞偏向Th17细胞。

转化生长因子-β（TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族

细菌细胞外囊泡是球形的膜衍生结构，大小从10纳米到400纳米不等，其中包含来自母细胞膜和周质的各种成分。

功能和分布

根据其膜组成和结构进行区分，其含量受环境因素（如培养条件或营养胁迫）的影响。这种影响可能导致DNA、RNA、脂多糖、酶、肽聚糖、毒素、信号分子、代谢物和毒力因子的数量和质量差异。

细菌细胞外囊泡并不局限于胃肠道，并且已在血液中检测到，它们可以从那里轻松进入不同的组织，包括大脑。

一项研究详细概述了不同的细菌膜外囊泡、它们的特性、功能和潜在应用。由共生细菌产生的细菌膜外囊泡有助于复杂微生物群落成员之间的合作和共养相互作用，并作为胃肠道微生物群成员与宿主之间跨界串扰的中介。

促进免疫反应

细菌细胞外囊泡可以激活免疫细胞并促进针对囊泡本身和亲代细胞的免疫反应。

来自脆弱拟杆菌的囊泡携带荚膜多糖A，它激活黏膜下树突状细胞上的Toll样受体2，细胞外囊泡随后以肌动蛋白依赖性方式内化，导致白细胞介素10浓度增加和T细胞极化偏斜向调节性T细胞分化。

发现表明源于拟杆菌的胞外囊泡以物种特异性的方式在人类粘膜和血液树突状细胞中诱导白细胞介素10依赖性免疫调节反应。

为疫苗提供了多种可能性

细菌细胞外囊泡的非复制性及其内在的佐剂性、热稳定性以及对低pH值和酶降解的抵抗力，为疫苗设计和交付提供了多种可能性。

此外，含有免疫原性成分的细菌细胞外囊泡可以促进强烈的先天性和适应性免疫反应，并提供大量针对传染病的保护。

呈递抗原，降低毒性

来自病原菌的细菌细胞外囊泡已成功用于疫苗制剂，一些针对霍乱弧菌和BNeisseriameningitidis的细胞外囊泡疫苗已获得许可，其中BNeisseriameningitidis疫苗显示出针对淋球菌的潜在跨物种保护作用。

其他研究表明，由微生物群成员产生的细菌细胞外囊泡，包括生物工程细菌细胞外囊泡，已被用于传递病原体的抗原。

源于拟杆菌的、表达不同鼠疫耶尔森菌抗原的细菌细胞外囊泡在体内诱导了特异性和强免疫反应，包括血清IgG和粘膜IgA，它们能够清除鼠疫感染。

来自突变的非致病性大肠杆菌的细菌细胞外囊泡对抗原特异性T细胞反应具有佐剂特性，并降低了毒性。

人类肠道微生物群正在成为疫苗反应性的重要决定因素，其中双歧杆菌和拟杆菌能够影响免疫和个体疫苗免疫反应。

这两个属是发育中的健康婴儿肠道微生物群的重要组成部分，但极易受到早期生活干扰的影响，例如剖腹产、配方奶与母乳以及抗生素的使用。

专注于这些促进健康的菌群，并利用它们的免疫调节特性，可能会导致更安全的方法来增强婴儿免疫力和疫苗效力。使用整个细菌或其产物和代谢物来调节免疫反应的新策略是可能的，例如在癌症中观察到对免疫检查点抑制剂的反应增强。

未来展望

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导语：关于抗体，免疫和微生物

肠道微生物群的组成因个体而异，肠道微生物群中的特定细菌类群可能是某些肠内外疾病的独特有效驱动因素。对人类而言，精准且优先识别影响疾病易感性和严重性的细菌仍然是一项重大挑战。

很多时候我们想知道：

微生物群是如何选择与我们定居下来的？

它们如何表现出成分多样性和功能稳定性？

它们如何适应我们生活方式的变化？

为什么有的人肠道菌群容易失调，有益菌不易定植？

人类复杂的饮食结构让胃肠道环境对免疫系统提出了巨大的挑战。经典的耐受机制受到来自饮食和共生微生物群的大部分无害外来抗原以及偶尔有害病原体的复杂和动态混合物的挑战。

免疫系统既要有效阻挡和消灭病原入侵，又要识别和保留肠道中的良性细菌，使得肠道达到动态平衡。这两年国际权威期刊《Cell》《Science》《Nature》等主刊和子刊研究成果不断揭开了控制肠道菌群这一机制的“重要开关”——免疫球蛋白（IgA）。一致认为IgA是帮助肠道细菌“定居”肠道和保持物种多样性的关键，也是抵御微生物群和病原体的第一道防线。

免疫球蛋白(Ig)，也称为抗体，通过识别、结合和消除特定的细菌、真菌和病毒抗原，参与体内外来颗粒的清除和中和，人体内的五种免疫球蛋白Ig：

IgA、IgD、IgE、IgG和IgM；

其中IgA最初发现于50年前，是机体黏膜分泌最多的抗体之一，负责防御病原体入侵。

人类每天生成3-5gIgA抗体，约占人体抗体总表达量的75%。一旦缺乏免疫球蛋白A，炎症微生物将繁殖，共生微生物将无法在肠道中长久寄居。IgA抗体能以多种方式来影响细菌的适应度，比如细菌的运动性被限制，或者其阻碍细菌所需的营养尤其糖类的摄入，或改变菌群基因的转录表达等。

IgA在控制人类肠道微生物群组成方面起着关键且非冗余的作用。IgA缺乏或过量均与疾病的发生发展有重要关系。

低水平会增加过敏、感染和自身免疫性疾病的风险，也意味着肠道屏障和/或肠道微生物群失衡。IgA缺陷的常见自身免疫病包括类风湿关节炎、狼疮、乳糜泻或炎性肠病。

一般遗传性的IgA缺乏症无法治愈。免疫疗法不能治疗它。但可以采取措施降低患病或感染的风险，其中包括生病或感染时服用抗生素。此外，预防也很重要，通过经常洗手和远离人群来限制细菌和疾病的传播。尤其在感冒和流感季节，甚至可以提前接种疫苗。

IgA的测试一般用血液或脑脊液，我们通过长期的粪便检测和研发，构建了通过粪便检测来间接评估IgA水平，对于判别感染，炎症，菌群失调等有一定的辅助作用。

本文预览：

01-免疫球蛋白A（IgA）

02-IgA功能

03-IgA对微生物群的反应

04-SIgA：宿主-微生物群动态互作中的盟友

05-SIgA介导的肠道病原体清除和稳态特性

06-IgA-微生物轴的缺陷导致病理疾病

07-低IgA和选择性IgA缺乏：原因和症状及改善措施

08-高IgA水平的原因和改善

09-IgA的治疗潜力

-正文-

免疫球蛋白A(IgA)是一种由浆细胞（效应B细胞）产生的抗体，可保护身体免受感染。

浆细胞具有合成、贮存抗体即免疫球蛋白的功能，参与体液免疫反应。

正常机体浆细胞存在在脾、淋巴结的相应组织结构处，浆细胞生成抗体并将它们释放到周围的组织液中，最后汇集成静脉出淋巴结。所以抗体先进入组织液，而不是直接分布在血浆中。

抗体是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质，可结合并中和细菌和病毒等病原体。

在人体中，每天产生的IgA比所有其他抗体的总和还要多。

分泌型IgA

IgA由浆细胞产生后被转运到粘膜细胞分泌的液体中。这种IgA称为分泌型IgA（SIgA）。分泌型是IgA是的优势抗体，主要在以下粘膜组织中产生：

IgA也是血液中第二丰度的抗体（仅次于IgG）。

循环IgA是单体形式；

分泌型IgA是二聚体（以两个连接的IgA单体的形式）。

效应位点包括B细胞和浆细胞，主要产生（>90%）IgA。这种保护性体液反应是全身最有效的免疫球蛋白途径，每天产生大量的免疫球蛋白A。在固有层有淋巴循环通过组织连接到肠系膜淋巴结，是免疫反应开始的部位。

每个抗体由四种较小的蛋白质组成。其中两种蛋白质称为轻链，另外两种称为重链。抗体通常根据它们所含的轻链和重链蛋白质类型进行分类。

IgA的分子大小为160kDa，血液中的IgA以单体形式出现，而身体分泌物中的IgA以二聚体或多聚体形式出现。

在分泌物中，除了κ或λL链和IgA重链α外，IgA还含有另外两条多肽链——分泌成分（SC）和J链（连接链）。

分泌链有助于外分泌IgA的胞吞作用并稳定IgA以防止蛋白水解降解。

人类表达两种IgA亚型（小鼠只表达一种），称为IgA1和IgA2。基因序列分析已证实IgA在所有类别的哺乳动物和鸟类中都存在。

存在显着的物种差异

人类IgA1和IgA2的结构差异

就结构差异而言，人IgA1显示出一个延伸的铰链区，该铰链区由IgA2中不存在的两个8个氨基酸长的重复序列（每个轻链一个）组成。人类IgA1和IgA2的区别在于IgA1分子的铰链区域有13个不同氨基酸，导致其对细菌蛋白酶的敏感性增加，这个扩展的铰链区域赋予IgA1一个T型结构，有利于远程抗原识别。

IgA1和IgA2的CH1和CH2结构域中都有高度的N-糖基化，糖约占其含量的6%。IgA1在铰链区含有由N-乙酰半乳糖胺、半乳糖和唾液酸组成的额外O联聚糖。

在黏膜部位，IgA常以二聚体IgA（dIgA）形式存在。

J链的存在是IgA在上皮细胞间的转运及其在黏膜表面分泌的先决条件。如下图：

聚合物Ig受体（pIgR）在上皮细胞的基底外侧极上表达，与J链结合，将IgA释放到管腔中，如SIgA。在此过程中，称为分泌成分（SC）的pIgR外结构域仍然以共价方式附着在IgA上。重N-糖基化SC稳定IgA并防止被蛋白酶快速水解，从而保护IgA在消化道中不被降解。

在粘膜表面发现的主要分子形式，称为分泌型IgA(SIgA)，是二聚体，尽管也存在一些较高分子量的物质，包括三聚体和四聚体。这里两个子类的相对比例更接近；平均分布约为40%IgA1和60%IgA2，但这取决于取样的特定粘膜部位。

值得注意的是，IgA1铰链区的糖组成不均匀。有报道称异常糖基化参与了IgA肾病的发病。

肠道中IgA2转换的一般是由肠上皮细胞介导的，肠上皮细胞在通过Toll样受体感知共生细菌后分泌APRIL。因此，局部肠道中不依赖T细胞的IgA产生对于确保宿主和微生物群之间适当的粘膜免疫至关重要。

注释：Toll样受体（Toll-likereceptors,TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。

IgA与各种宿主受体相互作用，包括pIgR、转铁蛋白受体（CD71）、asialoglycoproteinreceptor、dectin-1、Fcα/μR、DC-SIGN和FcαRI（CD89）。这些相互作用是通过抗体的FC段聚糖，或辅助分子（如J链或SC）结合来介导的。

IgA可以和一些细菌蛋白结合，如A群链球菌的M蛋白，B群链球菌的β抗原等。

doi.org/10.3390/antib8040057

小鼠和人的IgA差异：

小鼠只有一个IgA亚类，并且可能使用替代受体，例如Fcα/μR、转铁蛋白受体(CD71)和pIgR，因为它们缺乏FcαRI（别名CD89），这是主要的人体中的IgA受体。其他显着差异包括：

小鼠而非人类在脾脏中表现出IgA浆细胞的B-1B细胞前体；

小鼠的体细胞超突变率是人类的三倍；

与人类相比，小鼠的产生中心或组织边界不明确

由于肝脏pIgR将血清IgA转运到胆汁中，然后进入肠腔，小鼠的全身IgA水平较低。

以下是IgA的近似值，具体取决于年龄：

根据大多数检测数据的说法，60-400mg/dL是成人的正常范围。

正常IgA水平会略有不同，具体取决于用于测试的实验室或机构。IgA随着儿童的年龄和体重增长而逐渐增加，直到在成人中达到稳定水平。男性的血IgA水平高于女性。

总结：IgA是免疫防御和耐受的重要参与者

低水平IgA通常意味着免疫系统被削弱。低IgA水平和IgA缺乏是不一样的。大多数实验室认为任何低于60mg/dL的IgA值都较低，但只有低于7mg/dL的值才意味着缺乏。症状取决于根本原因。

慢性压力、睡眠不佳、疲惫和某些遗传疾病都可能导致IgA水平低或缺乏。虽然需要更多的研究，但一些研究也将低IgA与感染、过敏、自身免疫和肠道疾病联系起来。

高IgA通常表示慢性感染或炎症，尽管多种疾病可以提高其水平。在成人中，大多数实验室认为高于300mg/dL的值很高。高水平不会引起任何症状。症状取决于根本原因和健康状况，应由医生进行评估。

如果出现大量感染，尤其是鼻窦、肺、胃或肠道感染，医生可能会要求进行免疫球蛋白A检测，尤其有下列情况：

一般还需要同时监测的其它指标：

检测样本有血液，脑脊液，还有肠道菌群也可以辅助。

注释：

肠系膜淋巴结（mLN）指的是分布在肠系膜上的淋巴结,而且需要强调的是当患者出现肠系膜淋巴结炎的时候,患者会出现腹部疼痛、腹胀、发热等临床症状。

潘氏斑（或聚集性淋巴结节）是有组织的淋巴滤泡，以17世纪瑞士解剖学家约翰康拉德派尔的名字命名。

这些包括派尔斑(PP)、肠系膜淋巴结(mLN)、孤立淋巴滤泡(ILF)和盲肠斑。初始B细胞在GALT中分化和成熟；在该组织中，PPs被认为是IgA的主要诱导位点。

肠道中的IgA是通过与许多免疫细胞和上皮细胞合作产生的

此外，在小肠固有层中发现了最大的IgA+浆细胞（PC）种群，而结肠固有层仅含有少量种群。

在唾液腺、肺以及哺乳期的肠外组织如肝脏、骨髓、乳腺中可检测到额外的少量IgA。

人类IgA亚型显示出不同的表达模式，IgA1在血清中占主导地位，而IgA2在远端肠道中占主导地位。

小肠中的Peyer斑和固有层分别是T细胞依赖性和独立稳态IgA产生的中心枢纽。然而，应该注意的是，据报道，结肠表现出不依赖于T细胞的IgA类转换重组，但仅在有组织的淋巴滤泡存在时。

无论如何，树突状细胞是主要的抗原呈递细胞，它们可以识别T细胞依赖性抗原和微生物分子模式，从而分别在派尔氏斑或固有层中刺激肠道IgA的产生。

此外，提到的肿瘤坏死因子（TNF）配体（CD40L、BAFF和APRIL）和细胞因子（TGFβ），其他研究也显示了其他环境因素，如视黄酸（RA）和其他白细胞介素（例如，IL-5、IL-6、IL-21)，是IgA合成协同所需的。这些表明肠道中的IgA是通过与许多免疫细胞和上皮细胞合作产生的。

对肠道免疫系统至关重要的小分子是通过饮食和微生物提供的

膳食抗原也可能影响PPs和ILFs中IgA的产生，从而特别影响小肠IgA的产生。

另一方面，膳食纤维被肠道微生物群发酵，产生短链脂肪酸（SCFAs），对肠道免疫发挥各种作用。

SCFA为B细胞提供燃料以促进IgA的产生并通过SCFA受体(GPR43)以及组蛋白脱乙酰酶抑制活性激活DC，以支持IgA类别转换。脂多糖和鞭毛蛋白等微生物成分可刺激DC和CD4T细胞中的toll样受体，从而促进IgA的产生。

其他研究发现某些细胞因子，如IL-21，在存在微生物抗原的情况下会增加IgA的产生。由于T细胞非依赖性IgA是响应内源性微生物群而产生的，因此IgA被确定为为相对非特异性和多反应性抗体。

这些实验表明，血清IgA抗体通常会针对与肠道IgA靶向的微生物群相似的亚群起反应。

值得注意的是，血清IgA显着地与变形杆菌菌群结合，这些微生物在肠道中的相对丰度可能会影响BMIgA+的大小PC响应。

对从BMIgAs克隆的mAb的分析表明，这些单克隆抗体包括许多与变形杆菌菌群结合存在多反应特异性。

然而，与肠道IgA库相比，几乎所有BMIgA都是通过T细胞依赖反应产生的，这可能是因为诱导整合素等分子需要T细胞衍生的信号α4β1和趋化因子受体（如CXCR4）促进迁移和归巢至骨髓。

虽然在未怀孕女性的乳腺中发现了很少的IgA+PC，但在怀孕和产后哺乳期间这些细胞大量积累，在哺乳停止后逐渐减弱。这些细胞可能会分泌在母乳中发现的高滴度IgAs，这也是提倡母乳喂养的重要原因。

许多研究已经描述了IgA在粘膜防御肠道病原菌的背景下的功能，例如通过免疫排斥清除它们、限制它们的运动性和通过束缚来抑制它们的生长。

此外，IgA一直被描述为对抗黏膜表面病原体的第一个障碍，可以凝集细菌、干扰细菌运动、中和细菌毒素、抑制细菌对上皮的黏附，从而防止病原体传播到循环系统。

IgA对多种胃肠病原体如鼠伤寒沙门菌、志贺菌、艰难梭菌和一些病毒（仙台病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、SARS-CoV-2等）发挥中和作用。

病原体对IgA功能的规避

在系统发育和多样性分析的基础上，IgA-FcαRI相互作用被认为是病原体和人类之间进化军备竞赛的焦点。IgA上相互作用的中心位点，为了结合FcαRI而被保留下来，已经受到某些病原体产生的IgA结合蛋白进化的压力。

这些IgA结合蛋白已经进化为与同一位点相互作用，从而颠覆IgA反应，并推动了一个迭代的选择过程，在这个过程中，哺乳动物和病原体蛋白都在继续进化，试图“智取”另一个。事实上，靶向FcαRI相互作用位点只是病原微生物用来规避IgA保护能力的策略之一。不同IgA靶向机制的存在，以及这些机制似乎在不同生物体中独立出现的事实，表明它们通过允许更容易的粘膜定植和传播为微生物提供显着益处。

IgA的保护能力也可能因许多重要病原细菌产生的蛋白水解酶的作用而受到损害。这些蛋白酶都在IgA的铰链区切割。除了少数例外，它们特异性地作用于IgA1的延伸铰链区，并且不切割IgA2。

此类IgA1蛋白酶由引起口腔感染的细菌（如血链球菌、缓症链球菌和口腔链球菌）和生殖道感染的细菌（如淋病奈瑟菌）产生，这表明它们为细菌提供了优势来获得立足于黏膜表面。有人提出IgA1蛋白酶可用作治疗选择，以降解IgA肾病中异常糖基化IgA1的致病性免疫复合物，这是肾脏疾病的常见原因。

早期免疫——在每一个成人身上，都有曾经的孩童时候的印记；在每一个孩子身上，都有将来的成人的缩影，免疫也一样。

从逻辑上讲，IgA结合作为致病条件下潜在促炎性分类群的标记物的可能性应该是：IgA在建立肠道微生物与其宿主的早期生命平衡中很重要。

乳汁成分对微生物群的发展有着深远的影响

例如乳铁蛋白和乳低聚糖等其他乳蛋白会影响早期肠道中微生物群的营养和竞争。

缺乏针对特定细菌表位的IgA已被证明增加了肠内先天免疫系统激活的转录证据。母乳中分泌的抗体保护幼年哺乳动物免受自身粘膜免疫系统的过早刺激，并对其获得的微生物群的组成产生长期影响。

聚合免疫球蛋白保护早期粘膜，防止菌群转移

在某些情况下，机制可以从某些分类群的代谢能力推断，例如代谢特定糖类，或抗体中和病原体的潜力。然而，实验表明，通过这种转运机制主动分泌的聚合免疫球蛋白（IgA和IgM）可以形成幼犬获得的长期肠道微生物群。

也就是说，主动分泌的聚合免疫球蛋白的保护作用，不仅能够在其自身固有和适应性免疫机制发展之前保护脆弱的早期粘膜，包括防止肠道微生物穿透上皮防御系统转移到肠系膜淋巴结，同时也形成了长期组成的微生物群，这些微生物群落先后在早期肠道中繁殖。

IgA抗体是人类免疫系统中最常见的抗体，由黏膜中的专门细胞分泌，在人类免疫球蛋白中占三分之二。

机体产生的大多数IgA抗体都是针对肠道菌群中的良性细菌的。如果没有这种免疫保护，这些微生物也可能对健康产生不利影响，并引起肠内外疾病。

IgA抗体能在多个层面上特异性地限制良性细菌的适应度，这或许会促进免疫系统能够更好地微调肠道中的微生物平衡，如今研究人员成功阐明，免疫系统能识别并特异性地限制这些细菌的生长。

一个有用的起点是哺乳动物肠道表面IgA功能的多样性。这些措施包括中和毒素和病毒，阻止过度活的细菌粘附或易位，清除不需要的大分子结构在上皮表面，并定向采集管腔抗原。

研究人员进行了三年的研究，他们成功地以高度的精确度追踪了无菌小鼠肠道中的体外和体内效应。发现该抗体在几个方面影响细菌的适应性。例如，细菌的迁移率受到限制，或者它们阻碍了细菌代谢的糖结构单元的摄取。该效应取决于被特异性识别的表面成分。

研究支持抗体在肠道中的作用是介导耐受性的观点。肠道内的耐受性可被视为基于对其微生物群成员的免疫识别的静态稳态。

产生过量IgA的细菌可能比产生低至中等量IgA的细菌面临更大的竞争劣势。这需要长期的‘居民’不断地调节免疫显性决定因素，这可能为在肠道生态系统中观察到的异常水平的菌群多样性提供了一种解释。

研究表明适应性免疫系统是这些表面结构多样化的驱动力一致，其有益结果是促进肠道共生体和宿主之间的非炎症关系。

对细菌的先天免疫反应，包括NO的产生，在无脊椎动物和脊椎动物中是高度保守的。

适应性免疫系统在脊椎动物中的一个关键进化作用可能是适应更复杂的微生物群落，即使存在病原体定植和/或自身免疫易感性的额外风险。

适应性免疫系统的主要作用是通过选择性地对刺激先天系统的细菌产生免疫反应来维持与肠道微生物群的“联系”。这种安排允许宿主检测新的细菌系统发育型，并忽略它以前遇到过的那些（记忆）的存在，结果才能更大的多样性，而不会牺牲先天免疫系统在维持粘膜屏障方面的基本保护作用。在这个过程中几种抗体，尤其IgA、IgM以及IgG发挥关键性配合作用。

炎症性肠病(IBD)至少在一定程度上可以被视为未能对常驻肠道微生物群产生有效的适应性免疫反应：这种反应通常会阻止微生物抗原呈递给T特定于社区成员的细胞。与该模型一致，TCRα-/-小鼠对肠道微生物的抗体反应在发生结肠炎时从多克隆变为寡克隆。此外，将Ig被动转移到该模型中可以改善疾病。

天然存在的全身性IgA主要是调节免疫的，与微生物几乎没有直接接触，部分原因是血液的无菌环境。先前的研究已经证明血清IgA能够通过抑制补体系统有效消除抗原而不会提醒宿主免疫系统。这使得血清IgA在清除体内抗原物质时充当“沉默的恐慌按钮”。

然而，当单体、非抗原携带IgA1与髓系IgAFc相互作用时受体、FcαRI，然后是含有Src同源区2结构域的磷酸酶1(SHP-1)以ERK依赖性方式募集到名为抑制性免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)的对接位点。

注释：FcR是一类能够和免疫球蛋白（Ig）重链羧基末端的功能区Fc段特异结合的细胞表面蛋白，在抗体依赖性免疫应答过程中至关重要。不同类型的细胞可以表达不同类型的FcR，不同结构类型的Ig也和不同类型的FcR结合，从而诱导后续的不同类型的免疫反应。按FcR所结合的Ig种类不同可将其分为五类，即IgG（FcγR）、IgE（FcεR）、IgA（FcαR）、IgM（FcμR）和IgD（FcδR）。

当FcαRI和ITAM与周围的脂筏共定位时，它们的复合物形成称为ITAMi的抑制体簇，由此产生的下游磷酸化受损会阻断免疫反应。

脂筏：膜脂双层内含有特殊脂质及蛋白质的微区。

与循环中IgA介导的免疫耐受相比，来自固有层的二聚体IgA2可以作为SIgA转移到肠腔中，并将其自身锚定在外粘膜表面上，与肠道细菌强有力地相互作用，以获得适当的免疫微生物群稳定性。这共同确立了血清和粘膜IgA在稳态条件下对免疫功能的重要参与。

血清和分泌型IgA的结构和功能

Abokoretal.,Microorganisms.2021

在左栏中，IgA，主要是单体IgA，由骨髓中的成熟浆细胞分泌并进入体循环。循环血清IgA与位于骨髓细胞上的跨膜Fc受体形成免疫复合物，以诱导维持免疫稳态所必需的下游效应信号。

在右栏中，肠浆细胞通过两个IgA单体与连接(J)链的二价连接产生二聚体IgA。J链与位于肠上皮基底外侧表面的聚合IgA受体(pIgR)的分泌成分(SC)结合。IgA以分泌型IgA(SIgA)的形式迅速转入肠腔。游离SC也被转胞吞到管腔中并用作抗菌肽。

与肠道微生物群相互作用，a)对各种细菌物种具有跨物种（多反应性）反应性，(b)物种特异性反应性或(c)菌株特异性反应性。对于病原体去除，SIgA可以(i)与细菌结合并凝集，从而阻碍微生物附着和侵入宿主肠上皮细胞，这一过程称为免疫排斥，(ii)通过链式生长防止细菌结合以限制细菌增殖，以及(iii))加速细菌通过微折叠(M)细胞转移到派尔斑块中，以便常驻树突细胞(DC)进行抗原采样。

同时，分泌白三烯B4(LTB4)作为趋化信号，将更多的中性粒细胞募集到感染部位，从而形成正反馈回路以消除入侵的病原体。如果细菌感染和传播严重到足以到达门静脉循环，血清IgA会调理抗原，与枯否细胞（常驻肝巨噬细胞）交联，并诱导促炎反应。

注：白三烯B4是一种与炎症反应有关的白三烯类物质。它由响应炎症介质的白细胞产生，让白细胞活化并依附在内皮上，允许其穿过组织。

枯否细胞，被誉为人体肝脏内有一忠诚“卫士”，守护监视着进出肝脏这一人体化工厂的所有物体，以防机体受到任何外来侵害，它的名字叫枯否细胞（KupfferCells）。枯否细胞是定居于肝内的一种巨噬细胞，是我们人体内最大的固有巨噬细胞群，约占固有巨噬细胞总数的80％~90％。

枯否细胞具有吞噬、免疫调节与监视、分泌等作用。生理条件下，枯否细胞不仅能非特异的吞噬和清除血流中的细菌、异物等抗原性物质，而且还具有特异性的免疫应答、抗肿瘤免疫、内毒素解毒、抗感染、调节微循环等方面的作用。病理条件下，枯否细胞可以释放肿瘤坏死因子、转化生长因子、干扰素、白介素、氧自由基及一氧化氮等多种炎性介质。

治疗策略——靶向自身抗体糖基化

值得注意的是，天然二聚体IgA2和单体IgA1的本身抗炎和促炎效应功能分别归因于它们不同的糖基化谱。两种抗体都含有几个N-糖基化位点，但只有IgA1具有多个O-糖基化位点，因此每个聚糖具有更多的末端唾液酸。

据报道，通过神经氨酸酶处理的去唾液酸化增加了IgA1的促炎能力，这反映了IgA2由于循环糖基化IgA可促进各种自身免疫性疾病的进展，因此靶向自身抗体糖基化可能是一种潜在的治疗策略。

总而言之，如果我们将身体视为抵御病原体入侵者的堡垒，那么SIgA与肠道上皮细胞一起充当“封锁墙”，作为中和微生物不可或缺的第一道防线。当细菌侵入SIgA并突破黏膜层时，二聚体IgA充当第二道天然黏膜免疫防御，然后血清IgA和枯否细胞的协同作用成为消灭病原体的第三道也是最后一道防线。

IgA对微生物群的反应通过T细胞依赖(TD)和非依赖（TI）途径发生。

microbiology

SIgA抑制致病菌，结合有益菌

越来越多的证据表明，通过T细胞依赖性途径产生的亲和力成熟和特异性SIgA会影响肠道微生物群，特别是致病菌，以影响其运动性，将它们排除在肠道表面（免疫排斥）或通过束缚来抑制它们的生长。相比之下，IgAs还可以与有益微生物结合，并将它们固定在粘液层中（粘液定植）。

IgA促进拟杆菌在肠道内定植

拟杆菌属是肠道共生微生物群的一个核心菌属，一些报告表明，IgA可以促进拟杆菌在肠道内定植。例如，脆弱拟杆菌可以以依赖于表面荚膜多糖的方式粘附在肠上皮细胞上，而SIgA在功能上参与了这一过程。SIgA介导肠道定植Bacteroidesthetaiotaomicron通过改变参与多糖利用的基因的表达。这些研究表明SIgA还可以直接改变拟杆菌属的功能以促进在肠道中的定植。

肠道环境影响IgA-微生物之间的互动

尽管许多研究都集中在IgA与肠道微生物群的相互作用中的特征，但同样重要的是要注意某些肠道环境也可能影响微生物的基因表达和功能，从而影响IgA微生物互动。SIgA在营养不良的情况下不太可能覆盖肠道乳酸杆菌。他们认为，某些乳酸杆菌菌株可以在营养不良期间进行代谢适应，从而逃避SIgA的识别。

稳态IgA反应的机制

在全身免疫的经典模型中，TI反应发生在对多价抗原（例如细菌多糖）的反应中，并且涉及快速的细胞分化，几乎没有体细胞超突变。

相比之下，TD反应通常针对蛋白质抗原，并涉及基于与CD4+T滤泡辅助细胞(Tfh)的同源相互作用在抗体生发中心中进行的SHM和亲和力选择的迭代轮次。

然而，稳态粘膜IgA反应与这些过程相似的程度仍不清楚，并且有几条证据表明不同的机制和调节。

注：CD4并不是一种细胞是一种蛋白质“标签”，存在于在某些免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞和单核细胞表面。具有CD4“标签”的细胞被称为CD4细胞。

CD4+T细胞通常是作为是免疫系统中的“辅助”角色，它们大多数情况并不能直接中和感染，而是引导并触发机体对感染源的免疫应答，类似于免疫系统的“哨兵”。在CD启动免疫应答后，后再由CD8+T细胞来扮演“行刑官”的角色，清除感染源。

首先，尚未证实稳态IgA抗体对单个微生物抗原的特异性和高亲和力识别。相反，对单克隆抗体(mAb)的研究表明，IgA衍生的抗体通常具有多反应性，并且与许多微生物抗原（包括脂多糖、DNA、鞭毛蛋白和荚膜多糖）具有低亲和力结合。

Peyer斑块中IgA选择的机制

doi.org/10.1016/j.immuni.2018.08.011

此外，从幼稚B细胞或流感特异性反应克隆的随机多反应性mAb与体内涂有IgA的相同微生物群亚群结合。由病原体引发的聚糖反应性但非多反应性抗体通常也与共生细菌发生交叉反应。

在以下部分中，我们将描述产生不同SIgA反应类型的机制以及这些SIgA亚群如何识别其清除的细菌目标。

SIgA对肠道微生物群有选择性反应

SIgA与微生物群相互作用以维持体内平衡，其稳态特性在很大程度上取决于抗体对各种微生物群落的特异性。据估计，在人类肠道中，单个细菌被近19,000个SIgA分子包被，而在小鼠中，这个数字增加到大约60,000个分子，用于包被SIgA的细菌。

三类SIgA反应

这些抗体-微生物群的相互作用可以根据SIgA反应性明显分为三类：

(i)跨物种

(ii)物种特异性

(iii)菌种特异性反应性(如下图）

跨物种反应性SIgA是指具有结合各种不同种类细菌能力的IgA抗体，并且通常具有多反应性，因为它们能够结合结构上不同的抗原（例如LPS、CpG）。

然而，最近发现SIgA体细胞超突变，而不是多反应性，赋予跨物种结合和高微生物群反应性。跨物种反应性SIgA在浆细胞分化之前先天在所有幼稚B细胞亚群中出现，并与广泛的微生物群亚群结合，其中包括变形菌门中的大多数成员，但这些SIgA在很大程度上缺乏与主要分类群拟杆菌门和厚壁菌门的结合。

这是意料之中的，因为如前所述，只有7%的肠道SIgA具有跨物种反应性，而大多数IgA是抗原特异性的。然而，尽管数量较少，但跨物种反应性SIgA在维持微生物群多样性方面和清除病原菌方面发挥着重要作用。

物种特异性反应性SIgA是指仅与肠道中存在的不同细菌物种结合的IgA抗体。虽然尚不清楚IgA如何区分不同的细菌物种，但人们普遍认为细菌表面碳水化合物部分在IgA跨分类物种的选择性中发挥重要作用。

还确定了抗B.thetaIgA靶向B.theta上的蛋白质多糖利用基因座(PUL)，这表明细菌果聚糖是物种特异性SIgA选择性所需的潜在表位。

另一项具有可逆体内无菌定植模型的研究进一步证实了物种特异性SIgA的高精度。

在这个模型中，无菌小鼠接受了营养缺陷型大肠杆菌K-12突变体的三重突变体（称为HA107菌株）的诱导，但由于该菌株不能分裂也不能在体内持续存在，因此小鼠在体内恢复到无菌状态。72小时，再次暴露于大肠杆菌HA107后，无菌小鼠对该菌株产生了明显的黏膜SIgA反应，而首次暴露于鼠伤寒沙门氏菌（Salmonellatyphimurium）在预处理的大肠杆菌HA107无菌小鼠中没有引起物种特异性SIgA反应。

与此一致，经过大肠杆菌HA107预处理的无菌小鼠后来被确定为缺乏大肠杆菌的微生物群定植，但缺乏具有大肠杆菌结合能力的SIgA，尽管总IgA产量没有减少。该证据表明，物种存在与否可能是SIgA物种特异性的先决条件。

有趣的是，对B细胞对肠道微生物群反应的功能分析检测到了针对普氏菌的SIgA抗体。

菌株特异性SIgAs是对细菌物种内的各种遗传变异或亚型具有选择性的IgAs。

最近证明，用卵形拟杆菌单菌定殖的小鼠引起强烈的粘膜SIgA反应。然而，已确定某些卵形双歧杆菌变体在诱导结肠IgA分泌浆细胞方面比其他变体更有效，导致这些特定亚型具有高IgA分类—卵形双歧杆菌。

同样，观察到特定的双歧杆菌菌株能够在体外诱导大量的IgA，而其他菌株只能微弱地诱导IgA。此外，B.theta型菌株VPI-5482的单殖化引发了一种菌株特异性IgA库，被B.thetaVPI-5482上发现的荚膜多糖吸引，而不是其他B.theta菌株。

同样，与突变株相比，IgA在体外极化上皮细胞单层上阻止了野生型伤寒杆菌的细菌粘附和侵袭，因为IgA识别野生型伤寒杆菌上的特定碳水化合物表位。这些发现共同突出了能够被SIgA识别的特定表位的多样性，并表明IgA反应利用大量的多反应库来广泛性结合分类众多的微生物群亚群。

SIgA是IgA的主要形式，在保护宿主免受病原体侵害和塑造肠道微生物群组成以促进宿主-微生物群稳态方面发挥着动态作用。

与单体IgA相比，聚合SIgA对Fc受体的激活效果较差，无法获得足够的下游效应信号。出于这个原因，SIgA开发了几种机制，利用其交联能力和肠道环境来有效消除病原体。

SIgA介导的微生物中和的第一个机制是称为免疫排斥的过程，其旨在以逐步方式拦截微生物进入肠上皮：

(i)抗体凝集和交联

(ii)粘液中的病原体截留

(iii)通过蠕动去除

在这方面，SIgA更像是一道“阻挡墙”，以抑制微生物从管腔转移到血液中。例如，SIgA可以预防口服接种鼠伤寒沙门氏菌的小鼠的全身感染，但SIgA无法预防相同细菌腹腔攻击后的菌血症和全身感染。

后来的研究结果表明，SIgA的免疫排斥是在粘膜内特别指定的。另一项体内研究证实，志贺氏菌的免疫排斥需要IgA分泌糖基化残基来辅助定位抗体分子和最佳预防粘膜感染。

此外，IgA介导的免疫排斥不仅发生于病原体细菌，也发生在共生真菌中。最近发现，SIgA还可以靶向负责菌丝粘附和宿主细胞侵袭的细胞表面粘附蛋白，以防止白色念珠菌的附着和随后的人类感染。

免疫排斥的一个限制是它仅在高病原体密度下有效，这与典型感染不同。

出于这个原因，最近提出了另一种被称为“链式生长”的SIgA介导的病原体消除机制，在较低的病原体数量下相对有效。SIgA介导的链式生长通过链式和分离细菌质粒供体和受体克隆来防止接合质粒转移。

链式生长的一个缺点是它对快速生长的细菌最有效。事实上，研究人员指出，具有高生长速率的细菌在子细菌之间的联系破裂之前复制，并产生更大的簇，而具有较慢生长和复制速率的细菌很可能更早遭受簇断裂并在复制时逃脱SIgA链式生长。

除了上述两种机制之外，SIgA还具有一种称为“涂层”的独特功能，可增加派尔斑块中的细菌易位，从而无意中改善了常驻树突细胞的抗原采样和激活。例如，发现SIgA包被的福氏志贺菌（S.flexneri）被迅速转胞吞入派尔氏斑并被树突细胞内化，而未包被的S.flexneri无法穿透肠上皮。

据报道，SIgA涂层对小肠中的共生细菌占优势，这反过来又有助于菌群定植，而不含IgA的细菌大多是结肠的固有细菌。

重要的是，尽管有足够的SIgA可用于覆盖几乎整个微生物群，但SIgA的这种“包被”作用似乎受到高度“监控”，因为<5%的SIgA被用于细菌包被，这可以推断是为维持与肠道微生物群共生的基本机制，而在疾病条件下，SIgA涂层变得更加普遍。比较特别的是，IgG和IgM几乎没有包裹厌氧菌的能力，更突显了SIgA是针对肠道抗原的主要反应性免疫成分。

已发现SIgA通过重塑肠道微生物群组成以促进肠道共生体生长和抑制病原菌增殖，对维持肠道稳态具有很大影响。

此外，SIgA通过共生定植因子(ccf)对共生脆弱拟杆菌的黏膜定植和单菌株稳定性至关重要。脆弱拟杆菌介导的荚膜多糖上调以吸引IgA结合。有趣的是，脆弱拟杆菌具有内切糖苷酶活性，因此可以利用在SIgA上重度修饰的复杂N-聚糖进行必要的共生细菌生长，这最终有助于该细菌在特定的粘膜生态位内定植。这也是我们很多的粪便检测实践中发现脆弱拟杆菌的丰度占比较高。

此外，粘膜IgA通过限制共生真菌增殖来维持微生物群的稳态，因为已观察到SIgA对人类粪便中发现的光滑念珠菌、白色念珠菌、酿酒酵母和热带念珠菌具有反应性。

SIgA还促进出生时肠道微生物群中的健康生物多样性。研究发现母乳会转移某些细菌，例如链球菌属和Veillonelladispar，这导致了后代微生物群的整体变化。

以上证据表明IgA对于微生物粘附到上皮表面至关重要，并且可以同时去除这些细菌以进行清除以保持适当的多样性。此外，抗体具有多种结合亲和力，可以覆盖肠道微生物群的大部分，目的是维持而不是消除微生物的多样性。

宿主SIgA和细菌之间的这种相互作用促进了肠道中额外的宿主免疫反应，从而产生了一个共生的调节回路来维持肠道稳态。

有趣的是，在厚壁菌门中属于簇IV和XIVa的梭状芽胞杆菌被观察到是多样化IgA生产所必需的Foxp3+T细胞的有效诱导剂。反过来，依赖于T细胞的IgA对共生体Akkermansiamuciniphilia的反应提供了针对肠道感染的“旁观者保护”，以进一步促进肠道健康和维持体内平衡。

尽管SIgA的肠道稳态功能仍然很微妙，但IgA反应的程度以及分泌黏膜IgA抗体支持其功能意义。尽管尚不清楚IgA抗体是否可能对IgA靶向微生物产生有利或有害的影响，但IgA包被的共生体的组成性存在表明任何有害影响通常不足以引起消除。

事实上，IgA与细菌荚膜多糖的结合可能会被一些微生物群抑制以允许粘液层附着，从而防止竞争物种的生态位入侵。

肠道微生物群的组成和活性可以受到环境和宿主衍生因素的调节。其中，免疫球蛋白A(IgA)对胃肠道共生菌的稳态功能最近已在IgA缺乏症患者中得到证实。

IgA通过聚糖和脂多糖(LPS)相互作用调节肠道菌群组成，与IgA同源抗原识别无关

具体而言，IgA通过聚糖-聚糖相互作用（IgA-聚糖和LPS）与细菌共生亚群如多形拟杆菌Bacteroidesthetaiotaomicron(B.theta)、B.vulgatus、B.fragilis和Parabacteroidesdistasonis等结合。此外，IgA增强了结肠外膜中细菌与宿主粘液和饮食衍生多糖的结合。

在小鼠和人类的结肠粘液中，B.theta诱导MAFF系统表达，这取决于与梭状芽孢杆菌等厚壁菌门成员的相互作用。同样，B.theta产生的代谢物可诱导梭菌属成员的扩增，从而驱动更多样化的微生物群。

这些发现强调，IgA驱动的B.thetaMAFF表达是调节网络的结果，不仅涉及肠道微生物群组成，还涉及其在粘膜生态位内的遗传结构和潜在功能。

在化学诱发结肠炎的小鼠模型中，接种了野生型B.theta的小鼠结肠在用硫酸葡聚糖钠治疗10天后恢复。相比之下，接种了缺乏MAFF蛋白的B.theta菌株的小鼠的结肠仍然显示出损伤和肠道炎症的迹象。这些结果表明，MAFF诱导的肠道菌群增强了结肠上皮细胞的增殖和再生，同时也增加了肠道菌群的多样性。

总之，共生类拟杆菌的最佳体内代谢能力取决于IgA-多糖相互作用。IgA对肠道稳态的作用取决于不同微生物群之间的相互作用，并且由MAFF微生物基因的表达调节。

重要的是，持续的研究强调微生物群组成是越来越多疾病的牵连病因，包括肠胃病（如结肠炎，结直肠癌）、肾病、过敏、哮喘，精神类疾病和代谢疾病甚至人类寿命。由于IgA生物学功能障碍也可导致多种疾病，因此了解IgA-微生物群轴的缺陷可以帮助预防和治疗各种疾病的发展。

高和低IgA水平都与死亡风险增加有关。不过，需要更多的研究才能得出任何结论。

与死亡率的关联

在4,255名越战老兵中，较高的IgA水平死于传染病的风险增加2倍有关。

较高的IgA与癌症(特别是非肺癌)和呼吸系统疾病死亡风险的降低有关。

高和低IgA水平可能有许多潜在原因。因此，引发异常IgA水平的健康状况比IgA水平本身更可能影响一个人的死亡风险。

选择性IgA缺乏症(SIgAD)

无法检测到的血清IgA含量低于7mg/dL。人类IgA缺乏症的临床表现被称为选择性IgA缺乏症(SIgAD)。SIgAD是最常见的原发性免疫缺陷，其余Ig水平正常。20-30%的SIgAD患者患有自身免疫性疾病。研究表明SIgAD患者的一级亲属有10%的自身免疫性疾病发生率，是一般人群中估计的5%的两倍。

重要的是要注意，即使B细胞或IgA不存在，肠上皮细胞也可以启动其他保护性防御，例如诱导干扰素诱导的免疫反应途径，但前提是存在微生物群。

关于人类SIgAD是否与肠道微生物生态学的重大变化有关，存在相互矛盾的报道。

有趣的是，最近的一项研究表明，SIgAD患者的体循环中存在代偿性IgG反应，其中IgG对共生体具有抗菌特性。另一项宏基因组研究表明，SIgAD患者的微生物多样性降低，但富含大肠杆菌等机会性细菌。

常见可变免疫缺陷(CVID)

除SIgAD外，还有一种称为常见可变免疫缺陷(CVID)的疾病，原因是抗体产生无效，主要是IgG和IgA，这是由于普遍的B细胞缺陷。

Omenn综合征(OS)

由亚型RAG突变引起的Omenn综合征(OS)，会在不经意间导致IgA缺乏。CVID和OS患者感染细菌感染的风险自然更高，但他们也可能有非感染性自身免疫并发症，例如炎症性肠病和肠病。尽管对该主题的研究很少，但暗示不稳定的肠道微生物确实在CVID和OS患者的自身免疫反应中起作用。

细菌诱导IBD->IBD->菌群失调->IBD加重

一方面，某些细菌可能是导致IBD进展中必不可少的炎症过程升级的抗原刺激物。事实上，无菌小鼠表明微生物群是自发性结肠炎的诱导物和侵袭物。

另一方面，当研究缺乏上皮特异性极化分选因子衔接蛋白(AP)-1B的小鼠的自发性结肠炎时，发现IBD的易感性引发了微生物群组成向生态失调的不利变化，其中大量减少硫和产生乳酸的细菌可能解释了加重的结肠炎。

虽然这些研究表明微生物群组成差异只是炎症的并发症，但值得注意的是转化乙酸丁酸的Roseburia的减少。最近发现，在健康对照组中，在IBD之前并在IBD期间持续存在，这表明微生物群参与了疾病本身的病因学。

doi.org/10.15252/emmm.202115386

鉴于其先前确定的影响肠道微生物群组成的能力，SIgA在微生物群-IBD关系中非常重要，其中IBD患者可能对共生真菌和细菌的粘膜耐受性功能障碍。

此外，激活转录因子3(ATF3)缺陷的小鼠表现出肠道菌群失调，这有利于促炎性普氏菌的丰度，并显示肠道中TFH细胞发育受损，导致SIgA产生显着降低。这种反应在缺乏先天效应蛋白、骨髓分化初级反应88(MyD88)的小鼠中是相似的，它通过诱导CD4+T细胞和调节性T细胞在调节IgA对肠道微生物群的反应中起关键作用。

IgA对IBD和肠道菌群失调的反应需要MyD88信号传导

升高的SIgA可能是一种补偿反应，准备对抗病原体

同样，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)敲除小鼠对柠檬酸杆菌具有较高的SIgA基础水平，并且对柠檬酸杆菌诱导的结肠炎具有抗性。最后两项研究表明，在某些情况下，升高的SIgA可能是一种补偿反应，以确保共生清除并创造一个准备好对抗病原体的环境。

IBD患者的粪便中含有更多的SIgA涂层细菌

doi.org/10.1016/j.chom.2020.12.014

SIgA涂层作为免疫介导的降低肠道细菌负荷的目标

除了作为生物标志物外，SIgA涂层似乎还可以作为免疫介导的降低肠道细菌负荷的目标。因为SIgA高的小鼠品系CBA/CaJ(CBA)对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的急性结肠炎具有抗性，因为它继承了增加的SIgA涂层和减少的粪便细菌负荷，而SIgA低的小鼠品系C57BL/6(B6)易患结肠炎。

令人印象深刻的是，最近的一份报告发现了一部分克罗恩病患者在含有核苷酸结合寡聚结构域（NOD2）发生突变，携带抗原的SIgA逆行转运到派尔斑块中增加。作者在NOD2缺陷小鼠中证实了这一观察结果，这支持了粘膜炎症增加可能是由于过度活跃的SIgA逆行转运的概念。

注：核苷酸结合寡聚结构域（NOD2）肽聚糖（细菌细胞壁）的产物，是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质，能够感知胞壁酰二肽。这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要，从而调节粘膜细菌定植。

一般来说，这一证据表明，人类的高IgA反应可以预防结肠炎，因此，消除或抑制SIgA包被的细菌是潜在治疗的途径。

研究发现与同种型对照相比，对IL-10缺陷小鼠进行丁酸钠治疗可减少SIgA涂层细菌的数量，同时增加肠道生物多样性。

利用IgA靶向和抑制有害菌

作为一种更直接的方法，最近开发了一种工程化IgA克隆W27，它靶向和抑制有害共生细菌，但不抑制有益细菌，从而在几种小鼠模型中预防结肠炎和提高肠道微生物群多样性。

坏死性小肠结肠炎（NEC）是易感婴儿最严重、最常见的肠道疾病。早产儿小肠结肠炎的风险在中度至极低体重的新生儿中增加，后者婴儿的死亡率估计为20-30%。

坏死性小肠结肠炎进展的促成因素集中在新生儿期肠道不成熟和不适当的微生物定植。

NEC通常在出生后8-10天出现，此时肠道被变形菌和厚壁菌门的兼性厌氧菌定植。当早产儿进入新生儿重症监护室(NICU)时立即使用抗生素可能会干扰适当的细菌定植，因此会导致坏死性小肠结肠炎。实质上，细菌侵入肠壁引起局部感染，随后是上皮损伤、潘氏细胞耗竭、屏障功能受损、炎症、坏死、菌血症和内毒素血症。

在潘氏细胞破坏坏死性小肠结肠炎啮齿动物模型中，添加配方奶会加剧肠道损伤，而与肠道微生物菌群失调无关。这一结果强调了早产儿喂养需要谨慎。

母乳降低坏死性小肠结肠炎发病率，与IgA有关

相比之下，发现母乳显着降低坏死性小肠结肠炎发病率，这表明母乳中的抗菌成分负责保护。

这一发现进一步得到了以下观察结果的支持：暴露于母乳的IgA缺陷幼崽仍然易患坏死性小肠结肠炎。值得注意的是，γ-变形杆菌特异性IgA负责从未成熟微生物群到成熟微生物群的转变，而IgA缺乏会导致γ-变形杆菌大量繁殖。

回顾到成熟微生物群的最终转变是从γ-变形菌到梭状芽孢杆菌，可以假设梭状芽孢杆菌耗竭可能是坏死性小肠结肠炎婴儿微生物群成熟停滞的指标。

然而，在坏死性小肠结肠炎中靶向IgA并不一定是新的方法，1988年的一项研究发现口服IgA-IgG补充剂可有效预防早产儿坏死性小肠结肠炎。

无论如何，促进和/或维持IgA水平的治疗方法可能会挽救生命。考虑到患有炎症性肠病的母亲通过母乳水平转移给婴儿的IgA可用性较低，其中，母亲和孩子都可能需要补充IgA。

然而，通过最近的一项研究，必须意识到IgA“过度涂层”的可能性。产前压力增加了后代微生物群中的IgA涂层，并以性别依赖的方式加重了坏死性小肠结肠炎。因此，其他微生物方法（即益生菌）也可用于治疗坏死性小肠结肠炎，特别是乳杆菌属。

IgA作为一种重要的结直肠癌筛查工具

最近用水凝胶生物芯片证明，在诊断中结合抗CEA和抗聚糖抗体可提供更好的预测值。特别值得注意的是，在用重组CEA对CRC患者进行免疫时，发现IgA抗CEA抗体对肿瘤细胞具有细胞毒性并提高了患者的存活率。对某些细菌（如具核梭杆菌和产毒素的艰难梭菌）特异的IgA也已被证明具有高度特异性和敏感性的诊断价值。

虽然IBD患者IgA不足，但最近的文献可能表明IgA的缺乏实际上可能是预防侵袭性CRC的一种保护机制。

在ApcMin/+CRC小鼠模型中，确定了肿瘤微环境中IgA+淋巴细胞的扩增。这与CRC患者晚期肿瘤中浆细胞的优势相匹配，其中B细胞亚群IgA+IGLC2+与预后不良有关。

值得注意的是，前B样细胞可能在CRC发展的早期阶段具有抗肿瘤功能，但是当它们在晚期CRC中分化为浆细胞时，这可能会变得不那么有效。

IgA维持微生物群稳态

具体而言，通过研究研究表明与宿主故意限制IgA可用性本身的想法相反，IgA迁移到结肠肿瘤细胞的缺乏，理论上可以促进支持致癌生长的促炎环境。研究表明，缺乏IL-33的小鼠IgA水平显着降低、菌群失调、结肠炎和最终发生CRC，这支持了IgA是维持微生物群稳态以预防肠道疾病所必需的传统观念。

中枢神经系统（CNS）的复杂疾病是由遗传和环境因素共同引起的。人体研究和动物模型表明，宿主体内的共生微生物可以影响中枢神经系统疾病（下图）。

doi:10.3389/fimmu.2021.742173

有两个关键宿主因素，肠道IgA和衰老，它们对微生物组的形成具有深远的影响。且而且宿主因素（IgA和衰老）之间的相互作用会塑造微生物组，进而影响中枢神经系统疾病背景下的淋巴细胞和神经胶质细胞行为。

肠道微生物组与中枢神经系统神经炎症和神经退行性变之间的假定联系：

实验性自身免疫性脑脊髓炎

虽然IgA+ASCs（抗体分泌细胞）可以在体内平衡期间归巢到硬脑膜，但在稳态中枢神经系统中不存在克隆扩增的IgA，并且仅在炎症期间出现。在实验性自身免疫性脑脊髓炎期间，SILP中的IgA+ASC显着减少。

过量的IgA+ASC能够减少T细胞产生的GM-CSF，这是一种促进神经炎症的重要细胞因子。毛滴虫(T.mu)是一种啮齿类共生动物，可促进IgA的产生。T.mu+小鼠的EAE发生率和严重程度以及脊髓炎症和脱髓鞘减少。T.mu+小鼠还表现出血清和粪便IgA水平升高，肠道、骨髓和大脑中IgA+ASCs的频率增加。

虽然以上强调了动物模型的主要发现，但也有早期证据表明微生物群驱动的IgA反应在人类疾病中的重要性。

多发性硬化：肠道菌群IgA降低，脑脊液IgA相应升高

由IgA-seq鉴定的细菌在多发性硬化患者与健康对照中的表达差异很大。按疾病活动分层，与缓解患者相比，复发的多发性硬化患者粪便样本中IgA结合的肠道细菌百分比降低，脑脊液IgA相应升高。

中枢神经系统浸润的IgA+B细胞对肠道微生物抗原具有特异性，表明在复发期间产生IgA的细胞从肠道迁移。

最后，虽然IgA+ASC现在已经在发炎的EAE和多发性硬化中进行了描述，但现在人们认识到这些细胞在体内平衡中起着重要作用。具体而言，已在健康小鼠和人类的软脑膜中检测到肠道共生特异性IgA+ASC，但在无菌小鼠中不存在。这些细胞可能在硬脑膜窦附近维持屏障完整性；然而，它们也可能有助于中枢神经系统的静止。

总而言之，除了在塑造微生物组方面广受赞赏的作用外，产生IgA的ASC在健康和多发性硬化/EAE中枢神经系统中同样发挥着重要作用。

IgA肾病（IgAN）

1968年首次发现IgA肾病（IgAN，别名Berger病）描述了由于在肾脏中形成炎性免疫复合物而导致半乳糖缺乏的IgA1在肾小球系膜中沉积和随后的肾小球肾炎。

IgAN是全世界最常见的原发性肾小球肾炎，其临床特征通常是无症状血尿和进行性肾病。

最近的估计表明，大约四分之一的IgAN患者在20年内最终发展为终末期肾病，因此死亡风险增加。

IgAN背后的病因似乎始于固有层中肠激活B细胞和抗体分泌细胞(ASC)的扩张。

小鼠和人类研究均表明，APRIL或高同源性BAFF的转基因表达会导致IgA1铰链区的异常O-糖基化和IgA1产生的高反应性。当IgA+ASC离开次级淋巴组织进入循环时，它们可以进一步分化为长寿命的IgA+浆细胞。半乳糖缺乏的IgA1的系膜沉积物会过度激活补体系统和/或与IgG自身抗体复合，这共同导致促炎反应和肾损伤。

IgA血管炎的发病机制

doi.org/10.3389/fimmu.2021.771619

黏膜抗原可以通过T细胞依赖或独立的方式激活MALT中的B细胞。后者通过TLR途径激活B细胞。在遗传因素的作用下，活化的B细胞变成浆细胞并产生Gd-IgA1。Gd-IgA1和抗Gd-IgA1自身抗体与其他成分（包括sCD89或补体）一起形成循环免疫复合物。然后，免疫复合物沉积在器官中并激活炎症反应。在肾脏中，免疫复合物可以通过TfR激活系膜细胞，导致肾细胞凋亡和炎症细胞的募集。

有趣的是，在IgAN患者中，某些肠道代谢物（如短链脂肪酸）与其细菌产生物同时显着减少。

值得注意的是，微生物蛋白酶可以从肾小球中去除IgA免疫复合物，这表明有机会以依赖微生物群的方式治疗性解决IgAN。

近日研究发现：IgAN患者志贺氏菌属的显着扩增

该研究选取127名IgA肾病（IgAN）患者和127名对照，随机分为发现和验证队列，对77名患者的亚组进行了前瞻性随访，以进一步剖析6个月免疫抑制治疗后肠道菌群变化与治疗反应之间的关系。

结果发现，治疗前，α-多样性降低（Shannon，P=0.03），变形菌门-γ变形菌纲-肠杆菌目-肠杆菌科-埃希氏杆菌-志贺氏菌属显著扩增，这种情况在免疫抑制治疗6个月后达到临床缓解的患者中逆转。

IgAN患者肠道菌群失调的标志，以埃希氏菌-志贺氏菌属的显着扩增为特征，可作为IgAN有前景的诊断生物标志物和治疗靶点。

IgA血管炎（IgAV）

在IgAN患者中经常同时发现的是IgA血管炎(IgAV)，也称为过敏性紫癜，一种IgA沉积在血管中导致炎症的疾病。关于IgAV和IgAN是否是同一疾病在不同组织中的两种临床表现，一直存在争议。两种疾病的病原学概念基本相同，但在症状和流行病学方面存在细微差别。

与IgAN主要发生在成人和血尿是第一个临床指标相比，IgAV患者在儿科人群中更常见，他们表现出症状：

有趣的是，其他血管炎病例，如川崎病，也表现出更多的梭杆菌，而Behet综合征患者的丁酸生成细菌较低，例如Roseburia和Clostridia.

这暗示梭杆菌最有可能是血管炎中的病原菌，而短链脂肪酸丁酸盐则是一种有益的代谢物，在血管炎和肾病期间的可用性有限。

胆汁是一种黄绿色的分泌产物，负责乳化饮食中的脂质和脂溶性维生素。肝脏负责胆汁合成并将其运输到胆囊中进行储存。在人类中，每天大约有5–50μg/mL的蛋白质以胆汁的形式从肝脏排出。

IgA进入胆囊的机制

IgG在肝胆汁中占优势，IgA在胆囊胆汁中含量最高。具体来说，胆囊胆汁含有聚合IgA、聚合SIgA和游离分泌成分(SC)。IgA进入胆囊的机制因物种而异。例如，在人类中，聚合IgA由沿肝胆树的相邻浆细胞产生，然后被胆管上皮细胞上表达的SC-pIgR复合物捕获，以分泌到胆汁中。

IgA从循环到胆汁的转运是去除抗原的自然途径

胆汁中大量存在SIgA表明IgA在肝胆系统中具有重要的生物学功能。胆汁中的IgA有几个提议的功能。1980年代的大量研究得出结论，IgA从循环到胆汁的转运是去除抗原的自然途径。将各种免疫球蛋白静脉注射到小鼠体内的放射性标记抗原显示IgA，而不是IgG或IgM，是抗原转运到胆汁中的主要抗体。

胆汁IgA减轻继发性肝胆感染

除了预防原发性肝脏感染外，胆汁IgA的这一功能对于减轻肠道细菌和寄生虫感染的继发性肝胆感染至关重要。通过将杀死的大肠杆菌菌株注射到Peyer斑块中对大鼠进行免疫，产生胆道IgA特异性抗大肠杆菌可防止肝胆感染、胆管炎和全身性败血症。

肝胆疾病患者发生胆囊感染的风险更大，与IgA有关

必须注意的是，患有肝胆疾病（例如胆汁淤积、胆石症）的患者发生胆囊感染的风险更大，因为胆管上皮细胞的损伤会导致肝胆IgA清除受损和胆汁IgA回流到血液中。与此一致，SIgAD患者自然更容易患肝胆疾病，例如原发性胆汁性肝硬化和胆囊感染。有趣的是，胆汁液中IgA包被细菌的检测可能与肝胆感染患者的临床症状有关，例如发热和白细胞增多。

肝脏中的局部IgA具有微生物群反应性

先前的研究还表明，胆结石患者表现出肠道菌群失调，大约70%的肠道细菌OTU在胆道中可检测到；然而，这是否会影响肝脏和胆汁IgA尚不清楚。

胆道感染引起的胆汁微生物群变化

最近，人们对胆道感染引起的胆汁微生物群变化给予了更多的认识。与肠道微生物群平行，胆汁微生物群中的四个优势门是变形菌门，厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门。肝吸虫Opisthorchisfelineus感染的存在导致胆汁微生物群的β多样性增加，螺旋体门的成员增加，克雷伯氏菌属、具合杆菌属、乳酸杆菌属、密螺旋体属、副流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌的丰度增加。

肝吸虫感染后肠道菌群也发生变化

例如毛螺菌科、瘤胃球菌科和乳杆菌科增加，但紫单胞菌科、丹毒科和真杆菌科减少。

未来的研究应确定胆道和肠道微生物群之间的单一或同时变化是否会影响IgA功能，以及这是否可以确定肝胆感染的严重程度。

免疫球蛋白A是抵御有害微生物的第一道防线，但它也能维持免疫耐受性。正常的IgA水平可以平衡免疫系统。低水平会增加过敏和自身免疫的风险。

低IgA水平

较低的IgA可能意味着免疫力减弱。此外，最近的研究结果现在暗示它可能表明肠道屏障和/或肠道微生物群失衡。

在成人中，大多数实验室认为低于60mg/dL的IgA值较低。

慢性压力、睡眠不足和疲惫会降低唾液中需要第一防御功能的IgA。单独的血液IgA测试不会显示这种降低的免疫反应。

低IgA会增加过敏、感染和自身免疫性疾病的风险。

一些潜在的原因包括睡眠不足、慢性压力、肠道疾病、过敏、某些药物以及罕见的遗传疾病。

85%到90%的IgA缺乏症患者没有症状。他们可能只表现出潜在感染或免疫疾病的症状。

IgA缺乏的人更容易出现过敏症，包括哮喘、过敏性鼻炎/结膜炎、药物过敏或食物过敏等。

母乳中的IgA可预防婴儿特应性皮炎。一项研究发现，在生命的第一年摄入母乳中的IgA可降低特应性皮炎的风险，直至4岁。

较高的血液IgA水平与18个月大的湿疹发生率较低有关。

婴儿中较高水平的IgA似乎与4岁时较少发生的过敏有关。

在对牛奶过敏的患者中，自然产生耐受性的患者血液IgA水平升高。

然而，在严重哮喘中，IgA可能会加重现有炎症而不是促进耐受性。

此外，IgA缺乏的人，痤疮和慢性自发性荨麻疹的患病率也较高。

如溶血性贫血、1型糖尿病、类风湿性关节炎、甲状腺疾病和狼疮在IgA缺乏的人群中也更常见。

这种情况没有特定的治疗方法（例如用于其他免疫缺陷的免疫球蛋白替代品）。抗生素用于细菌感染患者，对预防严重并发症非常重要。

没有药物治疗的重度抑郁症患者在缓解状态（当他们没有症状时）血液IgA水平显着降低。

即使在健康人中，当参与者回忆起使他们沮丧的事件时，IgA也会减少。

对IgA和自闭症的研究好坏参半。自闭症在IgA缺乏的受试者及其亲属中更为普遍。

一项研究表明，自闭症与低正常IgA(<97mg/dL)之间存在关联。

然而，另一项研究并未发现自闭症患者的IgA水平较低。

在小型研究中，低IgA水平与抑郁症和自闭症有关，但还需要更多的研究。

关于IgA和肥胖的研究也参差不齐，尚无定论。

与体重正常的人相比，肥胖的人血液中的IgA水平更高。

在同一项研究中，代谢综合征患者的血液IgA水平也较高。这包括甘油三酯升高、高血糖或高血压的人。

然而，其他研究发现肥胖人群的IgA水平正常，肥胖儿童的IgA水平甚至较低。

这种相互矛盾的研究可能是由于肥胖的原因并不单一。一些引发肥胖的潜在因素可能会增加IgA水平，而其他因素可能会降低IgA水平。需要额外的研究来明确肥胖和IgA之间的联系。

感染风险

IgA缺陷患者的一级亲属的自身免疫风险也增加（10%，而普通人群中估计为5%）。

IgA保护肺部和肠道免受有害微生物的侵害。IgA缺乏症患者感染的风险更高，包括呼吸系统、肠道、关节和泌尿道感染。

选择性IgA缺乏

低IgA可能由选择性IgA缺乏引起，此时只有IgA水平低，而其他抗体（IgG、IgM、IgD和IgE）正常。

选择性IgA缺乏可以遗传或自发发生（由于感染、药物或未知原因）。导致人们缺乏IgA的遗传疾病在高达1%的人口中被发现。

IgA缺乏是最常见的原发性免疫缺陷。白人的患病率较高，而亚洲人的患病率较低。

选择性IgA缺乏是指IgA水平<7mg/dL但IgM和IgG正常。它可能是由遗传疾病和非遗传因素引起的。

85%到90%的IgA缺乏症患者没有症状。有症状的人通常有呼吸道或肠道感染。

感染和乳糜泻

IgA缺乏的人有发生肠道感染和疾病的倾向，例如吸收不良、乳糖不耐症、乳糜泻和溃疡性结肠炎。

多项研究报告了乳糜泻患者中IgA缺乏症的患病率增加，以及IgA缺乏症患者的乳糜泻患病率增加。

肠易激综合征和肠易激综合征

在一项针对12名IBS患者和11名健康对照者的初步研究中，IBS患者的IgA产生细胞较少。虽然应该记住，这项研究非常小，需要更多的跟进。

IBD与IgA缺乏有关。

在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，肠道中IgA的产生减少了。

在多达8%的IBD患者中发现了低IgA。

然而，肠道中较高的IgA产量可能导致IBD。

涂有高水平IgA的细菌可能是IBD患者肠道炎症的原因。当移植到患有溃疡性结肠炎的小鼠体内时，涂有IgA的细菌会增加肠道炎症。

一些研究将IgA缺乏症与IBD和IBS联系起来，但研究仍无定论。

癌症风险

患有IgA缺乏症的人患癌症的风险会适度增加，尤其是肠癌。这项研究是作为一个队列进行的，并且在随访的第一年显示风险增加，这表明存在监测偏差。需要更多的研究来确定癌症风险的程度。

其他疾病

饮食因素

禁食

在15名肥胖受试者中，14天的禁食增加了血液IgA水平。

间歇性禁食的小鼠具有更高的IgA水平，并且对感染的抵抗力更强。

高蛋白饮食

膳食蛋白质是分泌性IgA产生的主要驱动因素，高蛋白饮食可以通过肠道菌群分泌的细胞外囊泡或代谢产物琥珀酸盐激活Toll样受体4，增加细胞因子APRIL水平，从而促进分泌性IgA的水平增加。

蘑菇

在24名志愿者中，食用白蘑菇的人的IgA产量增加了。

白蘑菇增加了小鼠的IgA。

在灵芝中发现的化合物会增加小鼠的IgA。

生活方式

减少慢性压力

在母亲中，那些经历更多焦虑、抑郁、愤怒、疲劳和混乱的人的母乳IgA较低。

接受托儿服务的幼儿中，托儿质量较低的儿童的IgA水平较低。

管理压力可以帮助扭转IgA的减少。

在24名志愿者中，20分钟的放松显著增加了IgA的产生。此外，那些连续三周每天放松一次的人，其IgA水平比第一次放松的人增加幅度更大。

十分钟的放松使79名日本女性医务人员的IgA增加。

在14名乳腺癌患者中，那些参与放松的患者术后IgA水平较高。

音乐

听音乐提高了87名本科生的基线IgA水平。

在一组66名大学生中，接触背景音乐30分钟的人IgA水平升高。

参与音乐可能会产生更大的影响。

在33名受试者中，那些积极唱歌或演奏打击乐的人的IgA水平比只听音乐的人增加得更多。

另一项研究表明，在合唱团中唱歌会增加IgA。

短期/中度运动，避免剧烈运动

IgA水平会随着短期或适度运动而增加。这有助于降低呼吸道感染的风险。

与10名久坐不动的对照组相比，9名受试者在休息时有规律的适度运动增加了IgA。

几项研究表明，适度运动会增加老年人的IgA。

在45名老年人中，每周一次的60分钟阻力和60分钟中等耐力训练在12个月后显着增加了IgA。

在155名超级马拉松运动员中，IgA水平在比赛后下降。

因此如果想要增加IgA水平要避免剧烈运动。

足够的睡眠

在一项对32名志愿者的研究中，在快动眼睡眠（REM睡眠）剥夺的四个晚上，IgA水平下降，但在完全睡眠剥夺后没有下降。即使在三个晚上的睡眠恢复后，IgA水平也没有恢复到基线水平。

一些药物可以阻止REM睡眠，并可能降低IgA水平。这些药物包括抗抑郁药和拟交感神经药（模拟肾上腺素和多巴胺作用并激活交感神经系统的药物）。

唾液IgA在睡眠中增加。在昼夜节律紊乱的小鼠中，唾液IgA在睡眠期间没有增加。研究表明，IgA的增加依赖于交感神经系统（战斗或逃跑）的激活，这与REM睡眠有关。

戒烟

一些研究表明，吸烟会降低IgA水平。

与不吸烟者相比，嚼烟者和吸烟者的IgA水平降低。此外，吸烟者的IgA水平明显低于咀嚼者。

在小鼠中，流感病毒感染前三个月的香烟烟雾暴露导致IgA水平降低和肺部炎症增加。

然而，一些研究表明吸烟者的IgA水平没有差异。

幽默感

使用幽默作为应对技巧的人具有更高的基线IgA水平。

看喜剧增加了15名大学生和39名女性的IgA。

同样，与观看教育演示的18名同学相比，有趣的演示提高了21名五年级学生的IgA水平。

压力事件会降低IgA水平。在40名受试者中，具有幽默感的人不太可能因压力而降低IgA。

光线充足

在一项针对7名女性的研究中，与暴露在昏暗光线下相比，白天暴露在强光下会增加IgA水平。

母乳喂养婴儿

婴儿通过母乳接受IgA。然后，肠道内的IgA生成逐渐受到肠道微生物群的刺激。

几项研究表明，母乳喂养的婴儿的IgA水平较高。

益生菌

在一项包含47人的研究(DB-RCT)中，每天摄入三周的益生菌罗伊氏乳杆菌会增加IgA水平。

在30名运动员中，安慰剂组训练后IgA显着下降，但服用瑞士乳杆菌的运动员没有(DB-RCT)。

含有罗伊氏乳杆菌的口香糖显着增加唾液中的IgA(DB-RCT)。

益生菌增加了40名烧伤儿童的IgA水平并改善了恢复。

在一项针对66名孕妇的研究(DB-RCT)中，大剂量多菌株益生菌导致婴儿的IgA水平更高并改善了肠道功能。

每天摄入干酪乳杆菌会增加14名受试者的IgA水平。

在一项针对98名新生儿的研究中，双歧杆菌增加了低出生体重婴儿的IgA水平。

在一项针对413名婴儿的研究中，那些服用富含乳酸杆菌的配方奶粉的婴儿的IgA水平较高，与母乳喂养婴儿的水平相似。

益生元

益生元是有益细菌的食物。它们改善了肠道菌群。

益生元混合物增加了45名超重成人(DB-RCT)的IgA水平并改善了代谢参数（CRP、胰岛素、总胆固醇和甘油三酯）。

在一项针对187名婴儿的研究(DB-RCT)中，仅喂食配方奶粉并给予益生元的婴儿的IgA水平高于接受安慰剂的婴儿。

雪莲果粉含有50–70%的益生元纤维，服用18周后，59名学龄前儿童的IgA增加。

谷氨酰胺

一项对13项研究和1,034名患者的荟萃分析得出结论，谷氨酰胺增加了肠癌患者的IgA并减少了感染并发症。

在13名跑步者的高强度间歇训练期间，谷氨酰胺增加了鼻腔但不增加唾液IgA。

小球藻

4周的小球藻补充剂增加了15名男性的IgA。

小球藻还增加了26名接受强化训练的受试者的静息IgA。

小球藻增加了18名孕妇母乳中的IgA浓度。

人参

人参增强了小鼠肠道IgA的产生。

然而在其较高的剂量下，它也阻止了IgA的释放。

维生素A

分泌型IgA穿过黏膜的运输和释放需要维生素A。

缺乏维生素A的大鼠和小鼠肠道中总IgA水平降低，但它们的血液IgA水平正常。

补充维生素A的女性母乳中的IgA水平较高。

总的来说，通过健康的饮食和生活方式，保持轻松的状态避免慢性压力、保证充足的睡眠和适度的运动、戒烟、保持良好的幽默感，必要的时候可以配合益生菌、益生元、谷氨酰胺、维生素A和间歇性禁食的生活方式可以增强免疫反应并增加IgA.

研究表明，高IgA可能是慢性感染和低度炎症的标志。

高IgA通常表示慢性感染或炎症，尽管许多疾病可以提高其水平。高IgA不会引起症状。人们表现出潜在健康问题的症状。

当IgA在血管中积聚时发生IgA血管炎；当IgA在肾脏中积聚时，就会发生IgA肾病。两者都可能产生严重的健康后果。

在IgA血管炎中，IgA沉积在引起炎症的小血管中。常见的症状是皮疹、关节疼痛和肿胀。

IgA血管炎在儿童中更为常见，这种疾病通常会在数周内消退，无需治疗。在成人中，它可能更复杂、更持久，伴有更严重的肾脏疾病。

在IgA肾病中，IgA复合物沉积在肾脏中。大约20%-50%的患者会出现进行性肾功能衰竭。

正常的IgA水平可保护身体免受感染、过敏和自身免疫。

IgA水平是免疫健康的标志。如果没有症状不用太担心，低或高水平不一定表示有问题。

提高IgA水平不一定会直接导致免疫平衡的任何改善，但它可以用作免疫健康的生物标志物。

以下是改善免疫健康的补充方法列表，这些方法也被发现可以平衡高IgA水平。

尽管研究表明各种饮食和生活方式因素可能会降低IgA水平，但仍需要进行更多的大规模研究。

除了下面列出的因素外，请记住IgA是炎症的非特异性标志物。要告知医生以解决高IgA水平的根本原因，例如慢性炎症或感染。

有关降低炎症的补充方法，例如服用姜黄素或黑孜然油、锻炼或练习瑜伽，以及遵循地中海式饮食。

IgA指向慢性炎症或感染。医生可能会建议采取措施来降低炎症并监测其他炎症标志物。

可能减少炎症的因素（通过降低高IgA来衡量）

可可

在动物研究中，可可降低了血液、肠道和唾液中的IgA。

避免饮酒

血液IgA水平往往会随着饮酒而增加。在460人中，大量饮酒者的IgA水平很高。

白葡萄酒增加了5名男性的血液IgA。

然而，虽然血液IgA增加，但肠道IgA实际上可能会因酒精而减少。在小鼠中，酒精增加了总IgA，但减少了肠道IgA。酒精可能会减少IgA释放到肠道中。

避免禁食。在一项研究中，禁食增加了肥胖受试者的血液IgA水平。

愤怒管理

在18名有愤怒和抑郁症状的健康男性和女性中，容易表达愤怒的人中IgA升高。

容易表达愤怒的家庭虐待者的IgA水平较高。

愤怒管理技巧可以帮助人们学习如何控制愤怒。

雌激素水平

在86名女性中，雌二醇（主要雌激素）较高的女性IgA水平较高。

在细胞研究中，雌激素会增加IgA向粘液中的转运，从而减少细菌入侵。

虽然雌激素有助于女性保持健康和强大的免疫系统，但理论上过多的雌激素可能会过度提高IgA。检查雌激素水平以确保激素平衡。

高IgA表示慢性炎症。建议采取措施来减轻炎症。一些补充方法包括瑜伽、草药补充剂（姜黄素）和遵循健康饮食。研究表明，可可、避免大量饮酒和避免禁食也可以减少炎症和降低IgA水平。

从微生物学的角度来看，关键问题仍然是关于如何靶向IgA。从其独特的功能能力来看，有必要考虑IgA的临床应用。

免疫后血清和/或分泌物中通常会发现特异性IgA升高。虽然通过全身途径接种疫苗往往会产生血清反应，但通过鼻内或口服途径接种疫苗可以引发保护性粘膜反应。作为一个典型的例子，口服霍乱疫苗作为一种诱导保护性黏膜IgA反应的手段已得到广泛认可。

使用从捐献血浆中纯化的抗体的免疫球蛋白替代疗法已作为IgA缺乏症的常规治疗方法实施。

肠道黏膜IgA对微生物群的反应可以为疾病分类、评估肠道病原体感染/负担的影响，以及评估当前或新治疗干预措施提供有效性的方法。

以上我们基本了解IgA-微生物组轴的破坏如何导致结肠炎、结直肠癌和肾病等病理生理状况。此外，甚至在哮喘、食物过敏和肥胖症中都记录了IgA对肠道微生物群的反应改变，这进一步说明了在免疫疾病范围之外对IgA进行额外研究的必要性。

技术的最新进展促进了我们对各种类型的SIgA不同地调节肠道微生物群的理解。关于IgA-微生物群相互作用的知识可能会为有效调节微生物群的新型基于IgA的疗法打开一扇大门。

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