肝脏神经内分泌肿瘤的临床特点及治疗
董玉纯，包永星*
新疆医科大学第一附属医院，新疆乌鲁木齐
收稿日期：2021年10月23日；录用日期：2021年11月18日；发布日期：2021年11月25日
摘要
关键词
肝脏，神经内分泌肿瘤
ClinicalCharacteristicsandTreatmentofHepaticNeurorndorineNeoplasms
YuchunDong,YongxingBao*
TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,UrumqiXinjiang
Received:Oct.23rd,2021;accepted:Nov.18th,2021;published:Nov.25th,2021
ABSTRACT
Neurorndorineneoplasms(NENs)areakindoftumorderivedfromneuroendocrinesystem.NENsarerelativelyrareinclinic,soprimaryneuroendocrineneoplasmsoftheliverarerarer.NENsarepronetolivermetastasis.Thehepaticneuroendocrineneoplasmsseenclinicallyareoftenmetastatichepaticneuroendocrineneoplasms,andtheirclinicalsymptomsandimagingfindingshavenoobviousspecificity,soitisnecessarytocombinevariousexaminationmethodstoexcludetheexistenceofextrahepaticprimarylesionsinordertodiagnose.Basedonthecurrentsituation,thedifferentiationanddiagnosisofprimaryorsecondaryliverNENsareacomplexprocess,simplepathologicalresultscannotcompletelyidentifytheprimarydisease.Therefore,thisarticlereviewstheclinicalfeatures,diagnosis,differentialdiagnosisandtreatmentofhepaticneuroendocrineneoplasms.
Keywords:Liver,NeurorndorineNeoplasms
ThisworkislicensedundertheCreativeCommonsAttributionInternationalLicense(CCBY4.0).
1.引言
2.概述
3.病理学分级
世界卫生组织(WHO)2010消化系统肿瘤病理分类[1]，将该类肿瘤统一称为NENs，基于核分裂像及Ki-67的标记指数进行组织学分类，可分为三大类：NENG1级或类癌：核分裂像<2/1OHPFKi-67<3%分化良好；NENG2级：核分裂像(2-20)/10HPF，K-67(3%~20%)，和G3级：核分裂像>20/10HPF，Ki-67>20%，分化差，也称为神经内分泌癌(NEC,neuroendocrinecarcinoma)。
4.临床特征
NENs依据其有无分泌功能可分为两类：一种是功能性NENs，另一类是无功能性NENs。功能性NENs根据分泌的物质不同，从而引起相应症状，可分以下两类：1)类癌综合征：NENs易发生转移，最常见的就是MHNENs，这类转移灶也能释放激素从而引起类癌综合征。该综合征包括：低血糖或高血糖、发作性腹泻、皮肤潮红、及心内膜纤维化等，原因在于神经内分泌细胞所分泌大量生物肽释放会导致持续性的皮肤潮红，伴或不伴支气管痉挛、心动过速和血压升高，严重者会累及心脏，影响发病率与死亡率[13][14]。2)一些特殊激素分泌所引发的症状：血小板减少(胰高血糖素瘤)、坏死性游走性红斑伴有贫血，Zollinger-Ellison综合征(胃泌素瘤)及神经性低血糖症(胰岛素瘤)等。
无功能的神经内分泌肿瘤：与MHNENs不同的是，多数PHNENs病人没有典型的类癌综合征，有一种观点认为PHNFNs释放的衍生产物直接进入门脉循环，被肝酶降解而失去活性[15][16]。多是PHNENs因为肿瘤生长过大而出现腹痛、压迫胆管而出现梗阻性黄疸、发生转移而出现对应的症状来就诊。这似乎是一个可与MHENEs鉴别诊断的临床特征。
PHNENs另外一个重要的临床特征：多为孤立性病变。Quartey[3]的报告中指出，PHNENs中76.3%的患者病灶是孤立的，其中48.4%的发生在肝右叶。因此，孤立病灶可能作为PHNENs与MHNENs之间鉴别的另一临床特点。
5.检查
1)影像学
所有被诊断为NENs并担心可能的继发肝转移的患者都应该接受全面的病史、物理、生化和放射学评估。
CT：患有NENs的患者应该接受胸部、腹部和骨盆的三期(平扫、动脉期和门静脉期成像)计算机断层扫描(CT)。MHNENs动脉期：典型高强化，门静脉期：持续性强化。
生长抑素受体显像(somatostatinreceptorsscintigraphy,SRS)：约90%的NENs表达生长抑素受体(somatostatinreceptors,SSTRs)，根据这一原理，可以将SSTRs的表达用于NENs的功能性显像[19]。我们利用放射性生长抑素的类似物从而使肿瘤成像。
准确的术前影像，对于评估可切除性的肝脏NENs和指导肝脏导向治疗是十分重要的。最近的一项综述发现，超声、CT、MRI和SRS检测MHNENs的联合敏感率分别为22%、21.2%、32.6%和12.4%，而准确率分别为38.4%、37.6%、48.8%和23.9%[20]。实际上，CT、MRI和srs-PET在评估有转移网络的患者中都是有用的，特别是那些正在考虑肝切除的患者，并得到了最近的共识指南的支持。
2)病理与生物标志物
PHNENs肉眼观察表现：质软/中等硬度的肿块，切面多为黄褐色，肿块内部可见出血，囊性改变。镜下的肿瘤组织：可见小梁状，带状，腺泡状，管状等；细胞胞质少，细胞核呈圆形，核质比高，深核分裂象多，病灶内可见神经内分泌颗粒。
6.治疗
6.1.手术治疗
在NENs病人中肝转移发生率为50%~75%，只有7%~15%的病人可以通过手术完全切除肿瘤[13]。尽管复发率较高，手术依然被认为是治疗可切除的肝脏神经内分泌肿瘤的最佳方法。NENs外科治疗包括：根治性切除术和减瘤术，达到控制症状和提高存活率的目的。手术切除NETLM的概念可以追溯到1977年，当时Foster和Berman报告了44例切除以控制症状的结果。他们指出，在大多数肿瘤消失率至少为95%且生长速度不快的患者中，症状得到了很好的控制[24][25]。
根治性手术能完整的切除肿瘤，保证切缘阴性+彻底的区域淋巴清扫，能说是控制病情最有效的方法；对于那些无法被根治性切除的病人，姑息减瘤的手术也可使其获益[26][27]。
6.2.消融术
6.3.肝动脉内导向治疗
鉴于肝神经内分泌肿瘤是有血管的，并且优先由肝动脉而不是门静脉血液供应，阻断这些肿瘤的动脉供应可能会导致缺血和坏死。选择性动脉闭塞可以单独进行(普通栓塞)，也可以与化疗药物联合进行(化疗栓塞)，这些方法都是对有症状的患者和不能切除和播散性继发肝神经内分泌肿瘤的局部区域控制的选择。
一项分析评估了有和没有类癌症状的高容量肝负荷(>25%肝脏受累)患者的配对亚组，并比较了手术切除和动脉内治疗。用来说明接受手术治疗的患者和接受动脉内治疗的患者之间的临床病理差异。研究发现，与无症状的患者相比，有症状的患者从手术切除中获得的益处比动脉内治疗更大[29]。这表明，对于小体积病变或为了控制症状，应考虑手术切除，而对于大体积病变且无症状的患者，应考虑包括动脉内治疗在内的其他治疗方案。
6.4.生物治疗
6.5.化疗
潜在的化疗药物例如：氟尿嘧啶、链脲霉素，阿霉素，替莫唑胺，依托泊苷，丝裂霉素，铂类等，卡培他滨与替莫唑胺的联合是目前较多见的方案[31][32]。
对于高增殖活性的肿瘤，最佳的选择当然为细胞毒性药物，推荐该种化疗药物在PHNENs中的组合应用，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)联合依托泊苷、顺钼[33]。
6.6.靶向治疗
靶向治疗主要针对，G1和G2的NENs，目前常用的例如：酪氨酸激酶抑制剂(例：安罗替尼，帕唑帕尼，舒尼替尼，索凡替尼)和雷帕霉素受体蛋白(mTOR)抑制剂(例：依维莫司)。上述药物可单独使用或与SSA联合使用，用来治疗中低级别NENs[34][35][36]。
6.7.免疫治疗
7.总结
虽然有多种治疗方案可供神经内分泌患者选择，但这些治疗的最佳顺序尚不清楚，需要进一步研究。治疗还取决于患者的喜好、临床病程和当地可获得的治疗方式。随着识别分子标志物的持续研究和更多比较有前途的新疗法的临床试验，神经内分泌肿瘤的治疗可能会继续变得更加精确和个性化。肝脏神经内分泌肿瘤的患者，特别是那些患有广泛转移疾病的NETLM患者，应该在专业中心进行管理，以实现多学科的治疗方法。