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发表者：吴高松人已读
乳腺癌大家都不陌生，是女性恶性肿瘤中发病率第一的癌症。大约有75%的乳腺癌都是雌激素受体和孕激素受体表达阳性的，因此，内分泌疗法是乳腺癌中最常用的一种疗法。但和其他疗法一样，内分泌疗法也少不了有原发性或获得性耐药的问题，限制了患者的长期获益。
有什么办法能让治疗更持久一些呢？来自意大利热内亚大学的研究人员发现，周期性的禁食或模拟禁食或许是个不错的选择。
主要实验结果
1.低血清、低葡萄糖细胞培养条件（旨在模拟禁食或FMD的效应，简称短期饥饿，STS）增加了他莫昔芬和氟维司群对HR+/HER2-乳腺癌（BC）细胞的抗肿瘤活性,在每周禁食或周期性FMD的相同细胞系的小鼠异种移植物中获得了类似的结果(Fig.1a,ExtendedDataFigs.1,2a,b)。STS还增加了他莫昔芬在来自HR+BC患者的肿瘤类器官中的抗肿瘤活性，并且每周施行周期性FMD阻止了小鼠对他莫昔芬的获得性耐药(ExtendedDataFig.2c,d)。
2.在小鼠中，禁食或FMD（1）增加了β-羟基丁酸酯水平、降低了血糖，并改变了循环生长因子和脂肪因子的水平；（2）降低了血清C肽（内源性胰岛素产生的代表）。（3）降低了循环中的胰岛素样生长因子1（IGF1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3，与循环的IGF1结合，防止其迅速降解），同时增加了IGFBP1（通过阻止其与IGF受体结合来抑制IGF1的作用）。因此，禁食或FMD降低了IGF1水平和生物利用度。（4）禁食或FMD与雌激素疗法（ET）联合，可降低瘦素水平。瘦素是一种脂肪因子，可作为HR+BC细胞的生长因子并降低ET功效。
3.在氟维司群联合FMD治疗的MCF7异种移植物小鼠中，添加胰岛素、瘦素或IGF1（统称为禁食减少因子（FRF））抵消了FMD诱导的氟维司群活性的增强（Fig.1c,ExtendedDataFig.3d），在MCF7细胞中获得了相似的结果。这表明胰岛素减少可增强各种癌症类型中的PI3K抑制剂活性[2]。
4.FMD与ET协同增加HR+BC细胞系（体外和体内）和HR+/HER2-BC拟生物体中AKT–mTOR信号转导的负调节剂PTEN的表达（Fig.1d,ExtendedDataFig.4a-d）。用ET加STS/FMD处理后，HR+BC细胞系和类器官中的PTEN表达增强剂EGR1（表皮生长因子1）水平增加（Fig.1d,ExtendedDataFig.4a–d）。并且EGR1沉默降低了偶联的ET和STS/FMD的抗肿瘤活性，并阻止了ET-STS诱导的PTEN积累和AKT抑制。PTEN沉默和组成性激活AKT（myr-AKT）的表达也降低了MCF7对ET和STS/FMD组合的敏感性。补充胰岛素、IGF1和瘦素，或17β-雌二醇，防止了MCF7癌细胞中EGR1、PTEN和4E-BP1对他莫昔芬和STS联用的反应性增加。Myr-AKT还终止了EGR1和PTEN的上调。
AMP活化激酶（AMPK）在暴露于ET和STS组合的BC细胞中也被磷酸化。沉默PTEN或myrAKT可以抑制此效应，这表明通过PTEN上调或AKT活性降低可以引发ET和STS偶联产生的AMPK刺激。
5.雌激素受体活性通过多种水平的胰岛素、IGF1和瘦素信号传导得以增强。STS减少了HR+BC细胞系中依赖雌激素受体的转录，并增强了氟维司群和他莫昔芬介导的雌激素受体抑制作用，STS和ET协同抑制雌激素受体的活性。
6.在携带原位MCF7异种移植物的小鼠中，周期性FMD或帕博西利均可推迟氟维司群耐药性的发生(Fig.2a,ExtendedDataFig.8e)。氟维司群、FMD和帕博西利联合使用不仅可以防止肿瘤生长超过160天，而且还可以使肿瘤缓慢稳定缩小。此外，对氟维司群加帕博西利耐药的肿瘤小鼠给予周期性FMD诱导了肿瘤缩小(Fig.2b,left)。将对氟维司群和帕博西利获得性耐药的MCF7细胞进行体外扩增并再移植到小鼠体内，用氟维司群+帕博西利+FMD处理移植小鼠，显示了显著的抗肿瘤活性(Fig.2b,right)。
7.禁食或FMD会降低他莫昔芬诱导的小鼠子宫内膜增生、雌激素受体活性和AKT激活：（1）对他莫昔芬联合空腹或FMD治疗的小鼠进行解剖显示，子宫小于单独应用他莫昔芬治疗的小鼠子宫。空腹或FMD阻止了他莫昔芬引起的子宫大小和重量的增加，并减弱了他莫昔芬诱导的子宫内膜增生的组织学征象。（2）有或没有他莫昔芬的禁食或FMD会降低小鼠子宫中Tff1的表达和磷酸化AKT的水平，同时增加Egr1和PtenmRNA的表达。PTEN和EGR1蛋白也因清水断食而在子宫中上调，而FMD仅引起这些蛋白增加的趋势。
8.临床试验受试者包括来自两个研究的36例HR+BC患者，本研究对他们进行了定期FMD和ET的联合应用。患者1-24来自NCT03595540研究，他们每四周接受为期5天的FMD，平均完成了6.8个FMD周期，其中一些多达14个周期。在这个研究中，FMD被证明是安全的，仅导致1-2级不良事件，最常见的是头痛（41％）和疲劳（21％）。患者25-36来自NCT03340935研究，他们每三至四周接受相似的处理，但热量限制更多的五天FMD方案，平均完成了5.5个周期，没有严重不良事件。FMD降低了所有参与了这些试验的HR+/HER2-BC患者的血糖、血清IGF1、瘦素和C肽，同时增加了其循环酮体(Fig.3b,ExtendedDataFig.10c,d)。在FMD结束三周后，瘦素和IGF1（非胰岛素）的水平仍低于基线值(Fig.3c,ExtendedDataFig.10e)。
9.在小鼠中也获得了类似的发现：ET和FMD联合应用的小鼠，其瘦素和IGF1低于随意喂养的小鼠，即使在FMD结束之后再喂养一周仍如此。对MCF7异种移植小鼠进行为期一个月的ET联合FMD（或禁食）治疗，在停药后最多90天内减缓了肿瘤的生长，并提高了小鼠的存活率(Fig.3d,ExtendedDataFig.10g,h)。
研究通过细胞实验、动物实验和临床试验发现，定期禁食或FMD可增加他莫昔芬和氟维司群对激素受体阳性乳腺癌的抗癌活性，延缓对这些药物的耐药性，并且与氟维司群和帕博西利联用，可引起肿瘤消退并逆转对这两种药物的获得性耐药。总之，定期禁食或FMD对激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗有益。该研究结果为FMDs作为一种改善接受ET治疗的HR+乳腺癌患者临床预后手段的大规模临床研究提供了一定的理论依据。
1.IreneCaffa,VanessaSpagnolo,etal.Fasting-mimickingdietandhormonetherapyinducebreastcancerregression.Nature583,620-624(2020).
2.Hopkins,B.D.etal.SuppressionofinsulinfeedbackenhancestheefficacyofPI3Kinhibitors.Nature560,499–503(2018).
发表于：2020-08-27
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