药品监管质量管理规范；原则；框架；世界卫生组织
GoodRegulatoryPractice(GRP);principle;framework;WorldHealthOrganization
基金项目
2021年中国药品监督管理研究会课题：药品监管质量管理规范（GRP）建设原则和框架研究
《药品监管质量管理规范》（GoodRegulatoryPractice，GRP）建设原则和框架，是世界卫生组织（WHO）2021年4月发布《医药产品监管质量管理规范》（GoodRegulatoryPracticeforMedicalProducts）和《医药产品监管互信质量管理规范》（GoodReliancePracticeforMedicalProducts）的主要内容。《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》提出“深入参与国际监管协调”“强化多部门治理协同”等药品安全治理体系建设要求。2017年6月，我国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）。2021年9月，国家药品监督管理局启动药品检查合作计划预加入申请工作，对加速我国药品监管体系标准融入国际组织互认协议进程，参与国际医药治理具有里程碑意义。对于探索适合我国国情的GRP制度建设，助力增强政府部门执行力公信力、增进国际药品监管机构合作、推进医药产业高质量发展和提升药品监管体系和监管能力现代化水平具有重大意义。
1我国GRP实施现状分析
1.1GRP概述和我国GRP体系基础
保障药品质量和安全，不仅仅属于医药企业质量安全体系范畴，更是强化药品监管体系规范的工作重点。2021年4月，WHO发布《医药产品监管质量管理规范》《医药产品监管互信质量管理规范》，明确“监管体系是用来描述机构、流程、监管框架和资源的结合”，并提出医疗产品国家监管体系评估全球基准工具（GBT）。党的十八大和十九大以来的“放管服”和“机构编制法定化”等改革政策，增进政府机构的职能优化、协同高效，推进了药品监管工作合规性建设进程。依据《国家药品监督管理局职能配置、内设机构和人员编制规定》（三定方案）[1]，国家药品监管部门负责标准管理、注册管理、质量管理、上市后风险管理等职责；《国务院关于加强和规范事中事后监管的指导意见》更加明确“分领域制订全国统一、简明易行的监管规则和标准”。《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》提出“随着改革不断向纵深推进，药品监管体系和监管能力存在的短板问题日益凸显”，并明确“对标国际通行规则”“深入参与国际监管协调机制，积极参与国际规则制定”等政策要求。
药品质量安全，不仅依赖于企业质量管理体系，更依赖于GRP的建立与完善，并将追溯管理、药物警戒制度等融入药品监管科学体系。2019年新修订《药品管理法》确立了药品上市许可持有人（MAH）制度和网络药品销售新业态的规制；《中共中央国务院关于开展质量提升行动的指导意见》明确“实施药品、医疗器械标准提高行动计划，全面提升药物质量水平”。近年来，我国药品监管部门牵头和主导的药品医疗器械审评审批制度改革，打击生产销售假药劣药，召开疫苗管理等部际联席会议，推进了我国GRP建设进程。国家和地方GRP制度文件的制修订，推进了我国GRP体系建设进程（表1）。
1.2我国药品GRP进程中存在的问题
1.3国家和地方GRP制度建设的探索
2GRP国内外制度比较
2.1我国加入国际组织互认协议概述
世界各国或地区在药品审批、注册、上市流通的标准和体系上存在较大差异，影响了医药产品贸易发展。基于国别之间监管体系不同的情形，WHO于2021年4月发布《医药产品监管质量管理规范》《医药产品监管互信质量管理规范》，通过加入ICH、国际药品检查组织（PIC/S）、世界贸易组织（WTO）国际互认协议，有助于消除药品贸易中的障碍，促进国际GMP法规标准及检查质量的一致化。我国于1972年5月恢复WHO的合法席位，尤其2015年以来，药品监管国际化进程加快；2015年6月正式加入国际药品监管机构联盟（ICMRA），2017年6月加入ICH，2021年9月预加入申请PIC/S国际组织（图1）。我国药品监管部门以加入国际组织方式实施GRP建设并进行制度移植，一方面满足了医药对外贸易快速发展中国际组织互认的需求，另一方面可降低药品监管制度变迁的成本和相应改革风险。
我国先后与WHO共同制定了《世界卫生组织在中国的国家合作战略：2004-2008战略优先事项》《中国-世界卫生组织国家合作战略（2008-2013）》《中国-世界卫生组织国家合作战略（2013-2015）》《中国-世界卫生组织国家合作战略（2016-2020）》等文件，确立了我国与WHO中长期合作重点领域及方向[6]。2021年4月，WHO第55届药物制剂规范专家委员会（ECSPP）技术报告1033号（TRS1033）中以附件10和附件11的形式正式发布《医药产品监管质量管理规范》《医药产品监管互信质量管理规范》，并提出GRP九大原则和六项实施措施（图2）。
目前国际上公认的三大国际标准组织包括国际标准化组织（ISO）、国际电工委员会（IEC）和国际电信联盟（ITU），被称为“技术联合国”，是参与全球治理、促进国际贸易的重要切入点。ISO于2014年发布ISO19600《合规管理体系指南》，我国GB/T35770—2017《合规管理体系指南》提出，建立、发展、实施、评估、维护和改进的合规管理体系。WTO以《与贸易有关的知识产权协定》（AgreementonTrade-RelatedAspectsofIntellectualPropertyRights，TRIPS）为主要法则，参与国际公共卫生事务的指导原则紧紧围绕非歧视原则、最惠国待遇原则和国民待遇原则3项基本原则[9]。WTO相比于WHO而言，“市场原则”是其主导的规范和原则，更强调通过保护知识产权的方式来激励药品等医疗卫生产品的研发和制造。
3GRP的分类与原则分析
3.1GRP体系分类设置分析
我国GRP体系分类设置包括市场监管环节、监管工作流程、风险管理理念和组织协调机制等方面。
其二，传统的药品监管业务是从研发、生产、流通、使用等环节，包括《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）、GCP、GMP、GSP和GVP等，需要融合《关于进一步提高政府监管效能推动高质量发展的指导意见》所确立“建立全方位、多层次、立体化监管体系，实现事前事中事后全链条全领域监管”的理念。因而，根据药品监管内部工作流程，又可以分为审评审批、行政许可、监管执法、检查检验、不良反应监测、绩效评价等流程，与WHO提出《医药产品监管质量管理规范》的临床试验监督、注册和上市许可、警戒、市场监督和控制、许可机构、监管检查和实验室检测的7类监管活动相类似。
其三，基于风险管理理念的GRP体系设置，主要体现在从我国药品不良反应监测报告制度的建立，到新修订《药品管理法》确立的“全程管控”“风险管理”和药物警戒制度。王丹等[11]认为药物警戒就是一种药品风险管理；沈洁等[12]建议构建药物警戒全生命周期管理体系。因而，基于风险管理理念的GRP体系，是以药品信息追溯管理的药物警戒机制为特征，已成为药品监管业务流程制度设计的关键性要素。
其四，基于组织协调机制的GRP体系设置，主要是我国药品监管部门积极争取利用和对标国际组织互认协议，推动国内药品监管体制机制改革和监管能力提升。ICMRA指出，现有的国际监管协调、合作和信息共享机构包括ICH、PIC/S和国家药品监管者计划（IPRP）等，监管机构可以通过制定通用程序、指南、要求和可互操作的基础设施来提高效率[13]。除国际组织互认协议之外，我国GRP体系设置，还存在部际联席会议、区域一体化合作、药品监管与市场监管、药品监管与卫生医保、省级药品监管与市县市场监管等组织之间的协调机制等。
3.2GRP体系的建设原则
具体来说，《药品管理法》《疫苗管理法》《行政许可法》《中医药法》等法律制度框架下的我国GRP建设原则，包括以下几方面：①遵照WHO、ICH和ISO等国际组织的国际互认协议。②构建国际互认、部门协调、区域一体化和职权划分的协调层级。③地方性GRP实践和制度创新行动。④市场监管和卫生健康部门管理活动的制度移植。⑤基于监管信息的电子化、数据化的工作流程再造。
3.3GRP建设维度和内容
4GRP的建设框架分析
4.1GRP建设框架的前提条件
GRP建设框架的前提条件包括“四个最严”“营商环境”政策、约束条件、监管层级和市场监管工具等方面。
其次，GRP构建的约束性条件，主要是指GRP体系建设受部门协调机制、监管工具方法、人的现代化和基层监管实践等多种因素的制约。例如，美国FDA明确了《技术现代化行动计划》《数据现代化行动计划》提升药品监管能力。ICH和PIC/S发布数据可靠性的指南，以及对药品监管工作工具和方法探索和研判，是药品监管数字化转型和智慧监管行动计划落实的条件。
再次，国家、省级和基层监管层级方面，主要包括：国家药品监管部门负责标准管理、注册管理、质量管理、上市后风险管理等；省级药品监管部门负责药品生产和批发经营企业的行政许可和管理工作：市县市场监管部门负责药品零售和使用的管理工作等。
最后，药品市场监管工具/技术，主要包括风险管理、全生命周期管理、追溯管理、上市后管理等制度，以全产业链、全过程的监管理念为基础。全生命周期管理需要以信息化和数字化手段为支撑条件，并以药品监管的规范化和标准化流程再造为基础，需要开发GRP为基础的市场监管工具，通过将标准化和监管规则转化为工作流程，有效推动药品监管方式转变。
作为行政管理领域的GRP，其建设框架设计可借鉴钱学森院士提出的“三个层次一座桥梁”系统科学的体系结构②，分为四层级：监管伦理、协调机制（基层科学）、系统化体系规范（技术规范）、科学监管规范（工程技术），并将大数据决策体系合并于系统化体系规范，构建指导药品监管工作的体系规范。
首先，药品监管的协调机制，包括国际组织、政府部门、区域一体化、省级药品监管市场监管4个层级，以及药品监管系统内部协调机制等。国家药品监管部门与WHO、ICH、PIC/S等国际互认关系；围绕京津冀、粤港澳大湾区、长江三角洲、成渝地区双城经济圈等区域监管一体化体系，进行药品监管的跨省检查、联合检查和检查互认等的区域协调机制；市场监管和药品监管协同机制，体现在各级市场监管与药品监管之间在信息报送、稽查执法、检查检验、监测评价、人员调派、教育培训、应急处置等各方面的工作机制。
其次，药品监管工作规范主要是指国家或地方药品监管部门编制和发布的多项药品监管体系规范。调研中发现，这些药品监管规范性文件仍呈现出碎片化、缺乏系统性等特点，需要对其进行系统化、公式化的知识管理，以形成系统化的监管体系规范。
最后，国家药品监管部门启动的药品监管科学行动计划，将项目研究设定在细胞基因治疗、药械组合等前沿性和交叉性技术等方面，依据钱学森院士“三个层次一座桥梁”体系结构中的工程技术层级知识体系比对来看，其仍属于科学监管工具范畴，不足以支撑我国GRP建设的制度设计。
4.3GRP体系构建框架的制度设计
当前，我国在推进GRP建设进程中，一方面是积极参与国际组织并对标国际和制度移植，另一方面需要与监管责任考评相结合，借鉴市场监管和卫生健康部门的实践经验和地方性GRP制度创新活动，以创建良好的GRP体系建设的制度环境（表3）。GRP建设的框架设计中，药物警戒制度涉及全生命周期管理的理念。例如，国际医学科学组织理事会（CIOMS）和ICH对药物警戒的法规体系、技术标准的建立发挥了重要作用。目前，ICH的药品注册技术要求四大指导原则包括质量模块（quality）、安全性模块（safety）、有效性模块（efficacy）、多科学性模块（multidisciplinary），已成为当前我国药品监管制度移植的主要制度集合。
4.4GRP规范/指南编制的变量选择
我国药品监管部门所采用国际互认协议（WHO、ICH、PIC/S）及借鉴国外政府的指南/标准，其背后逻辑是发起国的制度背景，即欧美日的药品监管体系规范和技术性贸易壁垒。我国药品监管部门发布GRP规范/指南时，不仅考虑产业高质量发展和国际互认协议，更需要基于监管体制机制和基本国情，同时也要转变当前规范性文件和指南编制发布的过密过快工作方式。我国GRP建设是多目标决策体系，包括GRP投入变量、输出变量和约束条件，以及决策考核机制（表4），基于指标获取和分析，实行我国GRP框架制度设置效果的综合评价。
5结语
GRP体系建设，具有增进药品监管国际合作、降低技术性贸易壁垒、为机构改革职能转变提供决策参考，以及对提升我国药品监管体系现代化进程有重要意义。WHO确立的GRP体系建设是保障公众健康服务体系的必要组成部分，将公众的健康和合法权益委托给具有良好GRP的监管机构至关重要。基于国内的GRP研究成果和地方实践仍处于萌芽阶段的现况，需要从GRP建设的总体目标、原则、框架、流程和标准等方面，采用制度移植和系统评价方法，尽快建立适合我国国情的数字化转型、高质量发展和监管资源优化等的GRP体系框架，保障药品监管行为依法、规范、有效。
①“麻醉药品管制模式的实践”来自《麻醉药品和第一类精神药品价格机制研究》报告（内部资料）。
②三个层次一座桥梁：工程技术、技术科学、基础科学三个层次，和用系统论的“桥梁”连接到哲学层次。