枸杞子LyciiFructus是茄科枸杞属多分支小灌木植物宁夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果实，是我国传统药食同源功能型特色大宗药材，也是目前宁夏枸杞资源植物开发利用较为系统深入的部位[1]。枸杞子味甘、性平，归肝、肾经，具有益精明目、滋补肝肾、养阴润肺、补虚益精等功效，最早记载于《神农本草经》：“久服坚筋骨，轻身不老”[2-3]。《本草汇言》记载：“枸杞能使气可充，血可补，阳可生，阴可长，火可降，风湿可去，有十全之妙”。《本草纲目》中也有所记载：“枸杞，补肾生精，养肝明目”。
1数据与方法
1.2研究方法
文献计量学方法通常是用来研究某领域发展状况及未来热点预测的科学方法，已有多款软件工具被开发[12-13]。本研究采用定性与定量相结合的方法，结合VOSviewer、CiteSpace以及R语言环境下的文献计量学分析包Bibliometrix，对枸杞多糖的研究进展及发展前沿进行分析，以捕捉更准确、更全面、更可靠的文献计量学信息[14-15]，具体研究流程见图1。
2结果
2017年开始，枸杞多糖的研究进入快速发展期，其中2017年文献产出量增幅最为显著，比2016年增长了65%，2020年文献产出量首次突破3位数，达到102篇。2016—2017年我国先后颁布了《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》《中医药“一带一路”发展规划（2016—2020年）》《中华人民共和国中医药法》等，对新时期的中医药事业发展做出了重大战略部署，为中医药事业发展提供了制度保障以及创造了良好的学术氛围，中医药事业发展进入蓬勃发展期。
在此背景之下，各级政府积极响应政策引导，如宁夏回族自治区政府于2017年启动了“枸杞功效的重大基础研究及功能产品研发”，2017年宁夏回族自治区党委人民政府关于推进创新驱动战略的实施意见中明确将宁夏枸杞及其活性物质纳入优特色产业品牌战略，组织实施一批重点产业化项目，促进了多方力量的创新性整合，使得科技产出成果显著增加，丰富了枸杞多糖的研究论文。
2.2研究主体
2.2.1国家及合作网络关系
从图4中可以看出我国和美国、意大利、瑞士、新加坡、日本、澳大利亚、印度等都建立了合作关系，其中和美国合作最为紧密，但从总量来看，国家间的合作关系不够密切，说明平均合作强度较低，不同国家的团队之间缺乏合作交流。因此，在未来的研究当中可以加强国际间交流与合作，构建全方面、多层次的学术环境，促进创新，为枸杞多糖研究注入新动力。
2.2.2机构发文量及合作网络关系
枸杞多糖核心合集有效文献共涉及766所研究机构，主要以科研院校为主。发文量前10的机构及各机构发文量如图5-A所示，由图5-A可知发文量最多的机构为宁夏医科大学，总发文量为172篇。推测可能是一方面因为宁夏回族自治区是宁夏枸杞的道地产区，取材方便；另一方面宁夏回族自治区政府出台一系列政策法规如《宁夏回族自治区枸杞产业促进条例》，营造了良好的学术研究氛围，极大丰富了枸杞多糖的研究论文。其次是香港大学，总发文量为138篇，位列第3的为暨南大学，总发文量为79篇。
香港大学和暨南大学发文量较高的原因是受益于苏国辉院士，苏国辉院士是香港大学神经科学研究中心共同主任，同时也是任暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院院长，多年来苏国辉院士及其团队一直致力于研究枸杞多糖，在神经保护、神经再生及视网膜保护方面做出了突出贡献，在前期的经验积累与成熟的研究平台之上助力于后续研究，形成了较好的良性循环。此外，从图5-A中也可以发现发文量前10的机构均来自中国，这再次印证前文所述我国在枸杞多糖研究范围内处于核心地位。
对枸杞多糖研究方向的核心机构进行合作网络关系分析（图5-B）可以发现，目前枸杞多糖的研究主要形成了3个主要的学术合作圈，在枸杞多糖研究范围内具有较强的学术影响力。分别是红色模块以宁夏医科大学为中心圈展开合作，蓝色模块以香港大学及暨南大学为中心圈展开，黄色模块以中国科学院及中国科学院大学展开合作。同时可以看出最主要的3个学术合作圈均集中在地理位置相近的区域，东西部跨机构合作力度较低。因此未来可以加深我国各个科研机构之间的合作力度，充分发挥我国在枸杞多糖研究中的核心地位，从而推动我国枸杞多糖研究的发展。
2.2.3作者合作网络关系
枸杞多糖研究主要作者合作网络关系图见图6，图中节点大小和连接线粗细体现了各个研究者的文献产出量以及联系紧密程度，此外，图谱的不同颜色代表研究者的主要合作时限。整体来看，在多年的研究过程中，枸杞多糖研究形成了较多的研究团队，较为显著的有香港大学苏国辉院士团队，宁夏农林科学院曹有龙团队，西北大学黄琳娟、王仲孚团队，宁夏医科大学余建强团队，澳门大学李绍平团队，武汉大学罗琼团队，中国药科大学高向东、姚文兵团队，中国科学院上海药物研究所丁侃团队，中国科学院华南植物园王瑛团队，北京林业大学张柏林团队，黑龙江八一农垦大学赵蕊团队，南京农业大学胡元亮团队及本研究团队等。
通过对主要贡献国家、单位和团队的研究强度与合作程度分析来看，国家、机构、作者之间的合作关系较为疏散，仅有少数的点线状联系，说明在枸杞多糖研究的平均合作强度较低，不同的国家、机构、作者之间缺乏交流。目前在强调合作框架背景下，加强自身学科知识的基础上，需要加强不同领域内国家、机构、作者之间的合作。
2.3关键词共现及研究内容
文献关键词是作者对研究内容的高度凝练和表达，对关键词进行共现分析可以快速了解该领域的发展现状以及各关键词之间的交互关系，有助于快速读取该学科领域内的研究内容及发展趋势。利用VOSviewer软件对枸杞多糖研究文献进行共现分析，得到关键词知识图谱（图7），图中共计198个节点，每一节点对应1个关键词，节点大小代表其所出现的相对频次，节点之间的连线代表关键词之间的共现关系[14]。从图中可以看出，枸杞多糖研究方向的关键词具有明显的聚类特征，形成了4个交叉并行的聚类模块。
绿色聚类模块共53个关键词，主要聚焦于枸杞多糖提取纯化与结构解析方面，该部分高频关键词主要有“结构（structure）”“结构解析/表征（characterization&structuralcharacterization）”“提取（extraction）”“相对分子质量（molecularweight）”“单糖（monosaccharide）”，以及主要的结构性单糖如“阿拉伯糖（arabinose）”“半乳糖（galactose）”“半乳糖醛酸（galacturonicacid）”“葡萄糖（glucose）”等。此外，还涉及结构解析中所应用的一些光谱、色谱技术手段，如“光谱学（spectrosopy）”“傅里叶变换红外光谱（fouriertransforminfraredspectrum，FT-IR，Fourier）”“高效液相色谱法（HPLC）”和“核磁共振（NMR）”等。
2.4关键词突现及发展趋势
3枸杞多糖研究的薄弱环节及其建议
3.1枸杞多糖与枸杞子药材道地性的内在联系尚不明确
宁夏回族自治区是宁夏枸杞的原产地和道地产区，源远流长的栽培历史、得天独厚的地理环境和异于别处的风热水土，孕育出的枸杞子“甘美异于他处”，明代时已列为上品，“全国入药杞子，皆宁产也”。随着西部大开发和农业产业结构的逐步调整，宁夏枸杞被逐步引种到我国新疆、青海、甘肃、内蒙古等区域并实现了大规模栽培[42]。但随着核心产区的扩大，各地所产枸杞品质参差不齐，在一定程度上影响了宁夏枸杞优良品质的稳定性和延续性。
但目前而言，枸杞子的道地性研究仍是亟待突破的难点，不同产地间枸杞多糖含量差异及生态因子与枸杞子间的道地性关联结果分析尚不足以形成一套具有重要指导意义的评判体系，枸杞多糖药理活性及结构组成与枸杞道地性的关联性研究更是缺乏统一的评价标准[46]，限制了宁夏枸杞道地性药材在临床使用中的价值，同时也限制了宁夏枸杞道地药材质量监管的规范化进程。随着现代仪器分析技术的发展，枸杞道地性评价方法呈现多元化发展趋势，但仍缺乏统一的评价标准。因此，在综合考虑枸杞生物活性的基础之上，选择合适的评价方法，建立合理、有效、统一的枸杞药材道地性与枸杞多糖内在关联性的评价标准有利于推动枸杞多糖后续研究及促进产业化发展。
3.2枸杞多糖医药工业原料生产技术与标准建立亟待加强
我国具有枸杞多糖研究和产业化开发的优势资源，高附加值的枸杞多糖医药工业原料应用和下游终端产品需求不断攀升，但目前枸杞多糖的产业化研发步履较为缓慢，尚未能以成熟的药品形式面世，也无正在进行临床研究的数据报告[47]。虽然出现了以枸杞糖肽为代表的少数高纯度枸杞多糖医药工业原料，但市场上枸杞多糖产品链较为单一，仍以粗多糖提取物居多，质量良莠不齐且缺乏原料的功效验证。
多糖类物质结构复杂，其药理活性和结构特征高度依赖于提取纯化的生产过程，不同提取和纯化工艺对多糖的药理活性、结构组成等起决定性作用。枸杞多糖的提取纯化方法越来越丰富，传统的水提醇沉技术、酶辅助提取、超声或微波辅助提取，及近年来出现的高压脉冲电场提取技术等均有应用，但综合考虑规模化生产成本、质量稳定性和产品药理活性等因素，传统的工艺和设备不能满足枸杞多糖原料较高的提取和分离纯化的技术要求，新技术在生产规模及上下游技术的整合方面仍需要进一步优化。因此，目前尚未有公认合理有效的枸杞多糖医药工业原料生产工艺标准和解决方案，高纯度和高收率枸杞多糖原料的生产核心技术未取得突破性进展，高值化枸杞多糖的生产和研发面临着从资源依赖型向技术依赖型转变的迫切需求。
目前市场上不同厂家通过不同工艺生产的不同结构和功效的枸杞多糖原料或产品，均以通用名“枸杞多糖”命名，难以体现产品特征指标，不利于产品有效性和安全性的监督和溯源，也增加了枸杞多糖质量标准建立的复杂性和特殊性。《中国药典》尚未收载枸杞多糖原料药及其制剂质量标准，行业内多执行工业和信息化部于2017年发布的《枸杞多糖》轻工行业标准或企业的注册标准。《枸杞多糖》行业标准中根据产品的工艺和实际检测情况以及市场对该产品的要求，以“多糖含量”作为主要质量要求和关键项目，并作为产品质量主要的判定依据。
在标准规定的测定方法中，枸杞多糖含量的检测依据国家标准和《中国药典》中“枸杞子”项下枸杞多糖的检测方法，即采用“硫酸-苯酚法”结合分光光度法，以葡萄糖为标准品，结果经换算后以葡聚糖含量代表枸杞多糖含量[47]。同时根据枸杞多糖生产过程与预期特征，删去了《中国药典》方法中的醇沉步骤。这一标准在规范枸杞多糖原料含量测定方法、监督原料质量等方面起到了一定的积极作用。但由于目前枸杞多糖原料生产的复杂背景和测试干扰物质的存在，这一质量标准的建立尚缺少特异性，尤其是以葡聚糖作为枸杞多糖原料中的指标性成分，不仅与枸杞多糖实际化学结构相去甚远，而且也不能排除现有枸杞多糖产品中红糖粉、葡萄糖、淀粉、糊精等掺伪现象。
枸杞多糖结构复杂，对于其原料及制剂质量标准建立的探究还处于相对早期阶段。除了现有标准中多糖含量检查，枸杞多糖的质量控制标准的研制策略还应充分考虑多糖类物质的多样性和复杂性，纳入包括多糖纯度、相对分子质量分布特征及结构鉴定等多元化的质量要素。我国目前已有其他多糖类物质的质量标准可供参考。如《中国药典》2020版中规定了肝素类药物的相对分子质量和相对分子质量分布检查（高效液相-分子排阻法），农业部2015年发布的海参多糖行业标准中，规定了通过柱前1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮（PMP）衍生结合高效液相色谱法检测产品中海参多糖的含量和结构特征，为枸杞多糖质量标准的建立提供了可参考的依据[47]。
3.3枸杞多糖体内代谢过程和构效关系的阐明尚未取得实质性进展
现阶段，枸杞多糖药动学研究，尤其是在人体中的研究还十分薄弱，逐渐成为制约枸杞多糖进一步开发利用的瓶颈问题[48]。枸杞多糖结构复杂，相对分子质量、单糖组成、糖链构象等多方面信息均可能对其体内吸收、分布、代谢和消除过程产生影响[49-50]。枸杞多糖分子缺少生色基团且其相对分子质量不稳定，选择示踪标记法、色谱分析法、生物测定法等常规药动学研究方法在枸杞多糖的体内过程研究中也有较大局限。近年来，基于肠道微生物的体内多糖控制酶系统——碳水化合物活性酶（carbohydrateactiveenzymes，CAZymes）引起了研究者的极大兴趣[51]。
CAZymes是肠道微生物群为感知、捕获、组装和分解不同类型的多糖而发展出的复杂、敏感、准确的控制酶系统。对于复杂多糖的降解，各类CAZymes互相协作，共同参与复杂多糖和糖复合物的组装和分解，通过降解、修饰及生成糖苷键，将复杂的大分子多糖逐步分解为特征性链长、结构组成、分枝数及非糖修饰的寡糖片段重复单位，并进一步消化为人体可利用的短链脂肪酸、乳酸盐等小分子产物，同时伴随ATP的释放并发挥功能[52]。CAZymes的发现，为枸杞多糖体内代谢过程提供了新的研究策略。
相对于DNA和蛋白质的构效关系研究而言，多糖构效关系的研究目前还处于发展阶段，并取得了一些突破性进展，如香菇多糖的三股螺旋结构对于其抗肿瘤作用的发挥至关重要作用，具有中等相对分子质量的香菇多糖比高和低相对分子质量的多糖抗肿瘤活性更强，低相对分子质量黄芪多糖比高相对分子质量黄芪多糖具有更强的免疫活性，这些研究方法和思路为枸杞多糖构效关系研究提供了方法学参考[53-54]。
4结语
本研究采用文献计量学方法，通过对过去20多年间研究文献的可视化分析，展示了枸杞多糖的主要研究内容、研究热点及发展演进过程。枸杞多糖研究经历了缓慢上升期、波动增长期，目前处于快速增长阶段。我国在本研究领域处于核心地位，我国主要研究团队内部合作比较密切，但缺乏团队间的交流。关键词突现及演化预测图谱显示枸杞多糖的氧化应激反应、提取、结构表征、降血糖作用可能仍然是未来几年的研究热点，同时，在肠道菌群中的应用价值可能会进一步得到阐明。此外，对文献进一步分析显示，枸杞多糖与枸杞子药材道地性的内在联系尚不明确，枸杞多糖医药工业原料生产技术与标准建立亟待加强，枸杞多糖体内代谢过程和构效关系的阐明尚未取得实质性进展，是目前枸杞多糖研究的主要限制因素。