崇祯元年，即公元1628年，魏忠贤一党被灭，东林党再次得到发展的机会。钱谦益重返京城，升任礼部侍郎。但是钱谦益并不满足礼部侍郎位置，意欲爬上宰相的宝座。然而，钱谦益志比天高，命比纸薄，在宰相宝座争夺中，不幸落马。
钱谦益又一次的被逐出官场，撵回老家。不仅如此，钱谦益还遭他人诬告，于崇祯十年被打入刑部大牢。其时，李自成的大军已经攻破了北京城，崇祯皇帝在煤山上吊自杀，明朝就此灭亡，钱谦益乘乱逃出了北京。
明朝灭亡后，明朝的遗臣在南京建立了南明。钱谦益便和一批遗臣集中到南京，准备拥立一位朱元璋的后代登基称帝，重建明朝。当时崇祯皇帝的三个儿子全都没能跑出北京，能挑选的也只有藩王了。崇祯之前的天启皇帝无子，再往前就只能找万历皇帝的直系子孙了，可供选择的有福王、桂王、惠王和瑞王。
后三个远在西南，路途遥远，只有跑到淮安的福王朱由崧离南京最近。但是以钱谦益为首的东林党当年在国本之争中反对前任福王朱常洵立储，担心他的儿子秋后算账，所以倾向于拥立同样避祸淮安的潞王朱常涝。
于是，钱谦益派人前往淮安对潞王朱常涝致以诚挚的慰问，然后邀请他马上到南京即位，做南明王朝的皇帝。潞王正要说声多谢，没想到来人说，如果您要做皇帝要先掏十五万两银子。结果潞王实在没钱，买卖告吹。从这件事可以看出钱谦益作为文人的迂腐和短视，潞王一路南逃，能捡到小命已属万幸，谁还有空提着大量的银子逃命呢？
其实，潞王如果即位成功，钱谦益和东林党作为拥立功臣，高官厚禄自然不会少，到时别说十五万两，就是一百五十万两也不在话下。钱谦益倒卖皇位这件事只能说明经过几十年的宦海沉浮，钱谦益仍是个末流的政治家。
就在钱谦益派人前往淮安向潞王倒卖皇位的时候，当时官居凤阳总督的马士英则展开更为神速的行动，纠集了大批明朝遗臣拥立福王成功。崇祯十七年五月十五日，福王在南京登基称帝，年号弘光。钱谦益见风使舵，立即投靠了马士英。
马士英当下加封他为礼部尚书兼翰林院学士加太子太保。如果当时钱谦益不向潞王朱常涝伸手要十五万两的银子而直接拥立他为皇帝的话，那南明的首辅大臣只能是钱谦益，而不会是马士英了！钱谦益弄巧成拙，反而失去位及人臣的大好机会。
当然，要说钱谦益全部失去了晚节，也确实是委屈了他。其实，钱谦益在清兵大举南下、南京城破后便回到了家乡常熟，一直在进行秘密的抗清活动。他大力资助和支持江阴志士黄毓祺、姚志卓抗清活动。事情败露后，清军冲进钱宅把钱谦益用铁链系走，押往南京
。当时其小妾柳如是正卧病在床，惊起后冒死从行。钱谦益被关进南京大狱，柳如是“誓上书代死，否则从死”。后来经过多方营救，钱谦益终于获救。经过这次生死考验，柳如是不再被看作小妾，而直接被他称为贤妻。
钱谦益从鬼门关上逃回来后，反清复明的念头依然没有断绝。他的学生瞿式耜拥南明桂王辗转南疆。钱谦益千方百计和他们取得联系，带去密信，为之策划。瞿式耜《报中兴机会疏》中也有记载。后来桂林城破，瞿式耜慷慨赴死。钱谦益闻信后痛哭不已，不顾危险写下了长诗《哭稼轩留守相公一百十韵》，字字泪，句句血，是清诗中的“绝可传”者。
最能反映钱谦益晚年抗清意志的莫过于他多次往返浙江金华一带，游说清将马进宝反清了。在清廷天下已定的雍正时期，湖南文人曾静等跑到四川游说岳钟琪反清，事泄后这些勇敢地与虎谋皮的文人们最终一个都没有幸免。在钱谦益的时代，正是满汉矛盾最尖锐的时期，钱谦益竟然要游说清将谋反，而且前后去了几次，这需要多么大的勇气！虽然是马进宝首鼠两端，不能倚重，最后未能策反成功，但钱谦益毕竟还是全身而退。
不久，郑成功率抗清大军入长江，攻南京，钱谦益积极为之策划接应。在形势大好之时，他写了振奋人心的《金陵秋兴》，大声疾呼“长干女唱平辽曲，万户秋声息捣砧”。然而最后功败垂成，钱谦益又写下了凄凉伤悲的《后秋兴》组诗，“荷锄父老双含泪，愁见横江虎旅班”。在这期间，为了支援抗清，柳如是捐尽了自己的钗珥珠玉，钱谦益甚至想随郑成功入海抗清，但是此时的他白发皤然，年已八旬了！
这时候的钱谦益已与当年那个贪生怕死、屈膝变节、投靠清军的钱谦益判若两人。他明知有杀头的风险，依然奋力抗清，不仅多少安慰了自己的良心，也赢得了吕留良、黄宗羲等抗清志士的原谅，赢得了历史的谅解。