导读：本文主要介绍了：各国法规变更史，ICH对元素杂质的分类及限度，元素杂质的一般控制策略，元素杂质的检测方法的比较及案例分析。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
壹各国法规变更史
（1）EMA、EP关于元素杂质的修订
EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。EMA对元素杂质的修订如下表1。
（2）ICH对元素杂质的修订历程
ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3Dstep4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程
FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA应该符合USP<232>、<233>。针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。修订历程详见下表2。
（4）中国药典对重金属检测的修订
中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。
贰ICH对元素杂质的分类及限度
（1）元素杂质分类
第2类：本类别中的元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质，又分2A、2B两类。
2B类：元素银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂(Pt)、銠(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl)，这些元素在自然界中稀少，在药品中出现的可能性较低。除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可被排除在风险评估以外。
第3类：这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)。这类元素在口服摄入时具有相对低的毒性，但在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。口服给药，除非在原料药、赋形剂或药品的其他组分生产中有意添加，否则不需要在风险评估中进行考虑。注射和吸入给药，除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些元素出现的可能性。
其他元素：这些元素杂质毒性较低和/或在地方法规中的要求不同，没有规定PDE，在该指南中并未说明。如果这些元素出现或包括在药品中，按照其他指南或区域法规进行处理。该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。如：铝，损害肾功能，锰和锌对肝功能不全的病人有害等
（2）24种元素杂质的限度
对日剂量不超过10g/天的药品中含有的元素杂质允许浓度限度（见表4），方法1假设制剂中所有组分都满足元素限度，每日药物摄取量不超过10g，使用公式1，计算出药品每种成分的允许目标浓度。公式1:
浓度（μg/g）=PDE（μg/d）/药物日用量（g/d）
若表4中允许浓度不适用，则使用方法2a或2b进行计算，本文不进行赘述，详细参考ICHQ3D的计算方法。
叁元素杂质的一般控制策略
对于生产过程中有意或无意添加的，可通过改进工艺步骤，使用特定或非特定的精制步骤将元素杂质减低至控制阈值以下；选择生产设备、设备验证及GMP规范来降低；制药用水则需严格遵守各药典对制药用水的质量要求来降低；或实施中控或者上游控制，控制元素杂质浓度，建立辅料或原料药中间体的质量标准限度，建立原料药质量标准限度。针对密闭系统引入的应当选择适当的容器包装系统。
肆元素杂质的检测方法的比较
（1）比色法
比色法为先有中国药典采用方法，主要是重金属与硫代乙酰胺反应产生硫化物沉淀，将沉淀物反应显色与10ppm的标准铅进行目视对比，定性分析重金属是否超标，这一方法测试结果不准确、缺乏专属性、灵敏度，而且结果显示是重金属的总量值，不能很好显示具有遗传毒的金属元素杂质的残留量。
（2）ICP-MS法
EP专论中2.4.20提及方法，这一方法检出限低，可至ppt级别残留物，线性范围宽，光谱也比较简单，适用于同位素分析。但其光谱干扰严重，耐盐性差，在盐条件下，检出优点差50倍，轻元素（如Ca、K等）会产生严重干扰，恶化其检出限。更重要的是，这一方法检测成本高，仪器维护频繁。
（3）ICP-AES
EP专论中2.4.20提及方法，这一方法的检出限高于ICP-MS，可达到1-10ppb级别，精密度跟准确度高，线性范围也较宽，可以同时测定多种元素。但其获得的谱线复杂，由于严重的光谱干扰，分析测试能力降低。仪器维护成本相对ICP-MS低，但相对原子分光光度法高。
（4）原子吸收分光光度法（FAASGFAAS）
FAAS常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析，检测限度为ppm级，相对于以上两种，费用便宜，操作简单，重现性较好。但其一次检测只能检测一种元素，需要配备多个灯，基体的干扰比较严重，线性范围也较窄，分析速度也没有前述两种快。
GFAAS比较适用于Pb、Au、Al等检测，分析所需样品量少，适用于贵重物品分析，检测灵敏度较FAAS高，仪器不贵，操作简单，重现性较好。但其耗材偏贵，开发方法费时。
伍案例分析
参考这一解释规定，对于合成反应中第二步引入的2B类重金属催化剂残留，理应考虑在第二步产生的中间体中进行控制，但考虑到第三步的反应夹带及第五步的反应精制步骤，钯的残留会小很多，同时考虑到钯的限度仅10ppm，在第二部产生中间体中进行控制，很容易超标。故选择在第五步反应产生中间体中检测此重金属残留情况，采用ICP-MS法进行检测。经过检测，其结果小于限度的30%，日常检测可以采用跳检的方式进行控制。
另外，对于一类金属、2A类金属，若在生产过程中设备、制药用水有可能会夹带引入，需要对其进行不存在验证，检测中试6批或商业3批，若均检测不到或远低于限度规定，则无需定入质量标准，若检测到，且低于限度30%，则根据需要酌情处理。
综上所述，针对不同情况，可以选用不同仪器、方法进行检测，以达到即可满足检测限要求，又可省时、省力、省钱。总体来说，比色法在未来可能会被其他几种方法替代。另外对于元素杂质的风险控制而言，需要各部门配合，制定合适、合理的检测方法、限度，做到既不浪费人力、物力，又可准确把控风险。
参考文献
(1)ICH．ICHQ3DGuidelineforElementalImpurities
(2)EuropeanPharmacopoeiaCommission．EuropeanPharmacopoeia9.0
(3)BallD，BlanchardJ，Jacobson-KramD，eta1．DevelopmentofSafetyQualificationThresholdsandTheirUsein0rallyInhaledandNasalDrugProductEvaluation[J]．ToxicoISci，2007，97(2)：226-236
(4)U.S.PharmacopeiaConvention-USP40
(5)EuropeanPharmacopoeiaCommentsconcerningrevisedtextspublishedinSupplement9.3
(6)IPCS．EnvironmentalHealthCriteria240PrinciplesandMethodsfortheRiskAssessmentofChemicalsinFood。Chapter5：DoseResponseAssessmentandDerivationofHealthBasedGuidanceValues(s)．GenevaWorldHealthorganization，2009．