既往研究发现APOE变异体与LDLR的亲和力不同，APOE2与LDLR的亲和力最低【1-3】。虽然APOE2纯合子可能与3型高脂蛋白血症有关，但是其对AD的潜在作用可能未受到足够重视。近期研究揭示APOE3-Christchurch（R136S）同样对AD具有保护作用，可能通过降低与HSPGs和LDLR的结合有关【4,5】。这种APOE2和APOE3-Christchurch介导AD保护作用的背后机制尚不完全明确。
2024年11月11日，美国加利福尼亚Denalitherapeutics公司GilbertDiPaolo研究团队在Cell杂志在线发表题为DecreasedlipidatedApoE-receptorinteractionsconferprotectionagainstpathogenicityofApoEanditslipidcargoesinlysosomes的研究论文。该研究揭示抑制酯化APOE与LDLR的结合通过减少脂褐素沉积和促进溶酶体功能降低阿尔兹海默症风险或疾病进展，不仅强调APOE3-Christchurch和APOE2变体的保护机制，也为开发新的治疗策略提供思考。
由于中枢神经系统的脂蛋白类似高密度脂蛋白（HDL），作者直接使用pHrodo标记APOE-HDL监测不同变体对实际脂蛋白的摄取。结果显示对HDL的吸收能力APOE4~APOE3>APOE2，而LDLR的胞外域蛋白可以抑制吸收，表明HDL的摄取依赖LDLR。同样，这种LDLR-介导的APOE变体导致的摄取差异也见于胆固醇酯（cholesterylester，CE）。APOE4~APOE3诱导的脂质摄取增加伴随胆固醇外排基因（ABCA1和ABCG1）的上调和合成基因（HMGCR、SREBF2和DHCR7）的下调，表明对胆固醇堆积的反应。脂质组学热图分析清晰地将APOE不同变体处理区分开来。相比于对照组，APOE3尤其是APOE4处理的细胞具有更多的CE和甘油三酯，而APOE2处理甚至降低CE，表明APOE变体对神经细胞脂代谢的调节差异。考虑到胆固醇堆积诱导小胶质细胞的炎性改变，作者通过RNA-seq分析证实相比于APOE2，APOE3和APOE4促进炎性细胞因子的表达，如IL-9、IL-13、IL-18和IFN-α2。尽管APOE3和APOE4具有相似的CE摄取，但APOE4处理诱导的上述炎症因子分泌也高于APOE3，表明APOE4可能存在其他机制。总之，这些结果表明APOE3/4摄取促进脂质堆积并诱导炎性改变。
研究显示APOE3-Christchurch变体（ApoE3ch）同样对AD具有保护作用（；）。作者进一步探究是否APOE3-Christchurch也通过上述APOE2类似的LDLR低亲和力发挥保护效应。团队将APOE3-Christchurch变体的R136S突变也引入APOE4（ApoE4ch）后评估其结合和内吞能力。结果证实ApoE3ch和ApoE4ch显著降低与LDLR的结合，且细胞内吞介导的脂褐素形成也被抑制，表明降低LDLR依赖的脂蛋白摄取是APOE2和ApoE3ch保护效应的共同机制。
综上所述，这项研究揭示APOE3-Christchurch和APOE2变体对阿尔兹海默症的保护机制是通过抑制与其受体LDLR的结合进而减少内吞引起的脂褐素堆积和溶酶体功能受损，为理解APOE不同变体的致病差异和开发新的治疗策略提供证据。
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参考文献
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