总局关于发布儿科人群药物临床试验技术指导原则的通告（2016年第48号）
为进一步规范和指导我国儿科人群药物临床试验，国家食品药品监督管理总局组织制定了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》（见附件），现予发布。
特此通告。
附件：儿科人群药物临床试验技术指导原则
食品药品监管总局2016年3月1日
附件
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿童不是成人的缩影。儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体和心理特征也存在一定差异，难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性和有效性，甚至在同属儿科人群范围内，多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群，特别是新生儿。对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品，应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。因此，规范儿科人群药物临床试验的关键环节，对于保护受试者的权益，获得质量良好的研究数据，确保儿科患者用药的有效性和安全性十分重要。
另一方面，与成人临床试验相比，儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，并存在一定的困难，特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。因此，充分利用已有的成人研究数据，采用新的研究方法，例如基于模型和模拟等，按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推，可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究，获得最大信息量的知识，用于支持全面的科学评价。
设计儿科人群药物临床试验时，在满足评价要求的前提下，尽可能遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小”的原则。如必须采用侵入性检测时，应对操作方法和频率进行严格规定，尽量减少重复的有创性的检测步骤。
应对已获得的受试药物的非临床和临床安全性数据进行分析，对潜在风险进行预估，特别是那些在成人试验中不常被考虑的风险，如恐惧、疼痛、与父母家庭分离、对生长发育的影响等。在临床试验方案中应针对潜在风险建立风险控制计划，包括药源性不良反应预警和处理预案。
在我国，儿科人群药物临床试验应在国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证的儿科人群药物临床试验机构进行。试验机构应尽量为参与试验的儿科受试者提供舒适安全的环境，这将有助于减小试验过程引起的紧张和不适感。参与儿科人群药物临床试验的研究者需要接受良好培训，具有儿科研究经验，具备判断、处理和评价儿科不良事件的能力，特别是对紧急而严重的不良事件。
伦理委员会在药物临床试验中受试者的权益保护方面发挥极其重要的作用。审查儿科人群药物临床试验的伦理委员会的组成应包括具备儿科药学、儿科临床医学和接受过儿童心理学专业培训的人员，以及律师和社区代表（幼儿园或学校老师、育有与受试人群同年龄段子女的人员）。
通常，伦理委员会批准儿科人群药物临床试验的条件包括：
（1）不超过最小风险；
（2）虽超过最小风险，但是①对受试者具有可预见的直接获益，或②可能揭示该疾病人群的重要知识，或③可以通过该试验揭示预防或消除严重影响儿科人群健康的医学问题的方法。
儿科人群参加药物临床试验前必须获得他们父母/法定监护人的知情同意。知情同意过程和要求与成人受试者参与的药物临床试验相似。
知情同意的规定必须在试验方案中提前写明并需要得到伦理委员会的审核批准，包括是否需获得父母双方知情同意，或是否仅需获得一方知情同意，或是否允许法定监护人知情同意，以及是否允许在未获得父母/法定监护人知情同意时即可开始的紧急状况下的试验。
儿科受试者知情同意的年龄界限目前还没有统一标准。我国民法通则第十二条规定不满10周岁的未成年人是无民事行为能力人，由他的法定代理人代理民事活动。因此，在我国，通常10周岁以上（含10周岁）的儿科人群应参与知情同意并签署知情同意书。需要注意的是，对于一些特殊疾病，如智力认知发育障碍，能否参与或签署知情同意取决于能力而不仅是年龄。在决定儿科受试者本人是否参与或签署知情同意时，应提出充分的依据，并由伦理委员会审核确定目标受试者是否具有知情同意的资质。
通常，儿科人群药物临床试验不应入选需要特殊护理或者需要法院/社会福利机构监管的儿科人群（除外专门针对这些人群开展的药物临床试验），因为这些人群可能在伦理中缺失部分保护。
口头征求同意是对不满足签署知情同意资质的儿科受试者的一种告知并知情方式，利于受试者对试验的依从性，但不可作为替代签署知情同意（已满足签署知情同意的资质时）的方式。
与成人药物临床试验类似，儿科人群药物临床试验的招募也应遵循均衡分布的原则。入选受试者时不应受到经济状况、种族、性别等因素的影响，除非需要招募某类特殊人群。
不应直接或间接诱导潜在受试者参加试验，不得隐瞒风险或夸大获益。应在试验方案中详细写明招募方式，并需要经过伦理委员会的审核批准。
儿科人群属于弱势群体，为了保证儿科受试者的权益，确保试验的完整性和可信性，应根据药物特点、适应症人群、试验操作难度等情况进行全面的风险评估，必要时应建立DMC。DMC的组成、职责和操作原则等参照在成人试验中比较成熟的体系和规范。
不建议在缺乏依据的情况下在全部年龄段内开展试验。若年龄跨度较大，招募时应尽量使各年龄受试者在层内均匀分布，若无法实现均匀分布，应说明理由。对于特定年龄段的特殊疾病，应主要从该年龄段选择受试者。
如果药物的清除器官以及清除器官的发育特征已明确，儿科药代动力学试验可以依据清除途径显著改变的“转折点”进行年龄分层。对于有效性和安全性试验，需要考虑的因素较为复杂，如前文所述，应从儿科人群生长发育变化特点、目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等方面综合分析。
出于对儿科受试者的保护，通常首先应考虑利用成人临床试验资源的可能性。
合理的使用成人临床试验数据可以避免不必要的儿科人群临床试验，将有限的儿科试验资源合理安排在关键的研究环节。
基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推限于疗效数据。儿科人群安全性数据需要在儿科人群中开展试验。
（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；
（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Responserelationship）在成人和儿科人群间是否相似。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均相似，那么，可选择合适的儿科人群开展多剂量的单次给药PK试验，通过药物体内暴露（PK数据）的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。随后，再采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
存在一种特殊情况，如果（1）和（2）均相似，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探索剂量，仅采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）相似，（2）不相似或难以确定，那么，可以选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，用以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。如果证明可以外推，则采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。如果比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均不相似或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
鼓励采用定量药理学建模的方式进行儿科人群剂量的模拟和预测。
以上方法也适用于决策（或推断）大年龄段儿科人群的药物临床试验数据向低龄儿科人群的外推。
在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。
在一些情况下，无法利用成人临床试验数据或其他研究数据，比如儿科特有的疾病或者疾病进程或治疗反应在成人与儿科人群中差别较大的疾病，需要在儿科人群中开展全面系统的临床试验。
受到生理和心理发育程度不同的影响，儿科人群对病症和治疗的理解程度及主观体验是不同的。常用于成人药物临床试验的评价指标可能并不适用于儿科人群，特别是那些需要良好配合和充分理解的指标，例如，疼痛评估、肺功能检查等。因此，需要针对目标受试者的认知水平采用适宜的评价方法。
当受试药物的有效性处于探索和待确认时，在合理的试验设计前提下，使用安慰剂对照不会将受试者置于额外的风险之中。在儿科人群药物临床试验中使用安慰剂可能包括以下几种情况：
（1）当没有其他可接受的治疗方法，受试药物是首个可能有效的药物时；
（2）当常规使用的治疗方法的有效性未得到确证时；
（3）当常规使用的治疗方法伴随严重的、高发的不良反应，且风险可能明显大于获益时；
（4）当用于证明一种已被确证疗效的治疗附加另一种新的治疗后的有效性时；
（5）疾病的进程具有不确定性时，例如自发恶化或缓解；
（6）需要确定药物的**有效性时。
在依据充分时，可以选择其他替代双盲安慰剂试验的研究方法，例如，用一种标准治疗作为对照，或者患者自身对照（历史对照或含有无药期的自身交叉对照）等。标准治疗可以是一种阳性药物或一种治疗模式，例如，行为矫正、心理治疗、饮食控制等。在试验方案中需提供明确的设计依据。
由于不同年龄段的儿科人群对同种剂型的接受程度可能存在差别，目前还没有单一剂型能够满足所有年龄段儿科人群的应用需求。儿科人群对剂型的接受程度受到年龄、生理和心理发育情况、被看护环境等多方面条件的影响，药品本身的口感、气味和质地等也是重要的影响因素。
通常，儿科人群对药品的接受程度较成人差，常会出现紧张、不适感或疼痛。在急性发病、反复用药的慢性病、严重的身体残疾和/或精神障碍而缺乏合作的患儿中，接受困难会更加明显。
目前还没有统一的方法用于测量和评估儿科人群对药品的接受程度。不同的测量和评估方法所得到的结果可能不同，因此，在选择应用哪种方法前，应对方法的种类、应用范围、获益及风险进行讨论，并在试验方案中说明选择的依据。需要注意的是，剂型是否合适并非简单理解为目标年龄段患儿对该药品的接受程度为100％，因此在做出试验结论前，应结合目标年龄段患儿的生理心理特征、疾病性质、偶发情况、联合用药的影响等，进行综合分析。
另外，在开发儿科人群药物时，除了考虑患儿对剂型的接受程度，还需要考虑到为患儿给药的父母/看护者（包括幼儿园或学校的老师）的使用便利性。对于需要父母/看护者操作的药物，建议在临床试验中评价操作者的接受程度。
罕见病在儿科疾病中占较高比例，尤其是一些遗传性疾病，多在儿童阶段出现并进展。
罕见病的非临床研究是很有价值的，例如可靠的动物模型可以为临床试验的设计提供有用的信息，非临床药代动力学数据也可以为剂量和给药途径的选择提供依据。
对于罕见病临床试验，对照试验同样是被优先选择的试验方法。应结合疾病的流行病学、试验评价方法和统计学假设确定合理的试验样本量。
罕见病自然病程的信息可能为药物有效性和安全性的评估提供帮助，例如用作历史对照。应建立患者疾病信息数据库，以帮助评价新药物或新疗法可能带来的获益，还可通过这些信息捕获重要的可能被忽略的数据。对于非常罕见的疾病，建议每一位参与研究的患者提供尽可能多的信息。
AAP:AmericanAcademyofPediatrics，美国儿科学会
CFDA:ChinaFoodandDrugAdministration，国家食品药品监督管理总局
DMC:DataMonitoringCommittee，数据监察委员会
DSMB:DataandSafetyMonitoringBoards，数据和安全监察委员会
DSMC:DataandSafetyMonitoringCommittee，数据和安全监察委员会
ICH:InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，人用药品注册技术规范国际协调会
PK:Pharmacokinetics，药代动力学
PD:Pharmacodynamics，药效学
[1]ClinicalInvestigationofMedicinalProductsinthePediatricPopulation,ICHE11,2000年7月发布.
[2]E11(R1):ClinicalInvestigationofMedicinalProductsinthePediatricPopulation,2014年8月发布.
[3]GuidanceforIndustryandReviewStaff-PediatricInformationIncorporatedIntoHumanPrescriptionDrugandBiologicalProductsLabeling(Draft),FDA,2013年2月发布.
[4]GuidanceforIndustry-GeneralConsiderationsforPediatricPharmacokineticStudiesforDrugsandBiologicalProducts(Draft),FDA,1998年11月发布.
[5]GuidanceforIndustry-PediatricStudyPlans:ContentofandProcessforSubmittingInitialPediatricStudyPlansandAmendedPediatricStudyPlans(Draft),FDA,2013年7月发布.
[6]GeneralConsiderationsfortheClinicalEvaluationDrugsinInfantsandChildren,FDA,1977年9月发布.
[7]GuidelinesfortheEthicalConductofStudiestoEvaluateDrugsinPediatricPopulations,AmericanAcademyofPediatrics,2010年3月发布.
[8]Conceptpaperonextrapolationofefficacyandsafetyinmedicinedevelopment,EMA,2013年3月发布.
[9]GuidelineonPharmaceuticalDevelopmentofMedicines5forPaediatricUse(Draft),EMA,2013年1月发布.
[10]GuidelineonClinicalTrialsinSmallPopulations,EMA,2007年2月发布.
[11]GuidelineonConductofPharmacovigilanceforMedicinesUsedbythePaediatricPopulation,EMA,2007年1月发布.
[12]GuidelineontheRoleofPharmacokineticsintheDevelopmentofMedicinalProductsinthePaediatricPopulation,EMA,2007年1月发布.
[13]JuliaDunne,WilliamJ.Rodriguez,M.DianneMurphy,etal.ExtrapolationofAdultDataandOtherDatainPediatricDrug-DevelopmentPrograms,Pediatrics,2011,e1242-e1249.
[14]EfthymiosManolis,CerardPons,ProposalsforModel-basedPaediatricMedicinalDevelopmentwithintheCurrentEuropeanUnionRegulatoryFramework,BritishJournalofClinicalPharmacology,2009,68(4):493-501.
[15]儿科人群药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）,CFDA-CDE,2013年12月25日发布.
[16]儿科学（第8版）,人民卫生出版社,2013年.
[17]中华人民共和国民法通则,1986年4月12日发布.
欢迎大家通过我们的社交账号，自媒体账号了解我们更多的服务。