为落实《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）有关药品注册核查的规定，明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，核查中心起草了《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》和《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》。现公开征求意见，欢迎社会各界提出宝贵意见和建议并及时反馈。征求意见时限为2020年5月22日至6月7日。
感谢您的参与和大力支持。附件：1.药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）
2.药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）2-1药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿）2-2药品注册核查要点与判定原则（生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验）（征求意见稿）2-3药品注册核查要点与判定原则（药物II、III期临床试验）（征求意见稿）2-4药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）3.《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》起草说明4.药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）起草说明5.意见反馈表国家药品监督管理局食品药品审核查验中心2020年5月22日
第二章核查实施原则
第三章核查基本程序
第一节核查任务的接收
第二节核查计划的制定
第三节现场核查的实施
第四节核查报告的撰写
第五节核查报告的审核
第六节核查结果的处置
第七节时限要求
第八节特殊情形的处理
第四章附则
药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿）
本要点和判定原则在药理毒理学研制现场核查方面列举了相应的核查项目，旨在明确现场核查的重点环节和关键要素；核查结果应当依据判定原则进行综合评定。
一、目的
二、范围
适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药理毒理学研制现场核查。
三、现场核查要点
（一）研究机构和人员
1.研究机构名称、研究场所地址及所开展的研究内容应与申报资料相符；在多场所研究中，所有参与研究的机构及其承担职责应完整、准确地反映在申报资料中；
2.开展药物非临床安全性评价研究的机构应通过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证，且研究内容应在机构通过GLP认证的试验项目范围内；
3.审核研究在执行过程中是否对环境、生物安全有风险；
4.委托研究应有委托证明材料；
5.建立有与研究相适应的标准操作规程（SOP）；
6.参与研究人员应具有研究所需专业知识和资格、工作经验和培训经历，并应完整保留主要研究人员档案；参与研究的人员应如实反映在总结报告中。
（二）设施
1.应具备开展研究所需的设施且布局合理、运行正常；
2.涉及实验动物研究的，应具备符合研究要求的动物设施，具有相应的实验动物使用许可证明；应完整保存研究期间动物设施环境控制数据及异常情况处理等记录；
3.受试物/对照品及其配制制剂、生物样本、研究档案和标本等储存保管条件应符合试验方案及机构SOP要求；应完整保存研究开展期间相应环境控制数据以及异常情况处理等记录。
（三）仪器设备
1.应具备研究所需的仪器设备且性能满足研究需求；
2.应完整保留研究期间所使用仪器设备的使用、清洁、保养、测试、校准、确认或验证、维修、异常情况处理、报废等记录；
5.具有审计追踪功能的计算机系统应开启审计追踪功能，所产生的电子数据应保有完整的稽查轨迹和电子签名，保证电子数据真实、可溯源；
6.计算机系统所产生的研究数据应及时备份并妥善保存，保证数据完整、可溯源。
（四）受试物/对照品
1.受试物/对照品的接收、保存、分发、使用、留样、返还或废弃等应有完整记录且数量吻合；
2.受试物/对照品保存条件应符合试验方案要求；应完整保留研究期间受试物/对照品及其配制试剂保存条件监测及异常情况处理记录；
3.受试物/对照品的配制、配制后保存、使用、使用剩余后的处理应有完整的记录；每次领用量应与供试品领用记录一致，配制量、使用量、使用后剩余处置量应符合物料平衡；
4.应完整保留研究所需毒麻药品、造模试剂（药品）等的配制、保存、使用、返还或废弃等记录。
（五）实验系统
1.实验动物为实验系统
（2）实验动物种、系、数量、年龄、性别、体重范围、等级等信息应与申报资料相符；
（3）实验动物应有合适的个体标识，保证动物个体在研究期间的可追溯性；
（4）实验动物接收、检疫、使用、处理等应保存完整记录且数量吻合，并与申报资料相符；
2.实验动物以外的其他实验系统
（六）生物样本
（七）原始记录
1.核查申报资料与试验方案、原始数据、总结报告的一致性；
2.研究各项原始记录应真实、及时、准确、完整、可追溯，且结果与申报资料一致；数据修改不得覆盖原有数据痕迹，并标注修改人、修改日期和修改理由；
3.数据重测应遵循数据重测SOP，并记录重测的原因，保留每次测定的结果以及选择结果纳入试验报告的理由；
4.现场抽查实验各类型原始数据，核查与申报资料的一致性。现场抽查数据类型一般包括但不限于：
（1）应完整保存实验系统可追溯的接收、分组、给药、检测频率、废弃等记录，并与申报资料一致。如：
动物体重记录完整；
动物摄食量和饮水量记录完整；
动物观察和给药记录及生理指标检测记录完整；
动物麻醉、处死、解剖记录完整；
复苏、传代、培养、加样、给药记录完整等；
（2）应完整保存可追溯的受试物和对照品的接收、配制、分析（均一性、浓度、稳定性）、使用、返还等记录，并与申报资料一致。如：
受试物与对照品的稳定性、纯度含量、规格、数量、理化特征、保存条件、有效期等记录完整；
配制记录、分发与返还记录等完整；
生物样本交接记录，运输温度完整；
抽查毒代动力学数据，包括纸质图谱是否包含完整的信息，并与数据库中电子图谱一致。原始图谱及数据是否与总结报告一致；
5.试验方案和SOP的偏离应及时记录、评估并如实反映在总结报告中。
（八）其他
2.现场核查期间，申请人及被核查研究机构应积极配合核查工作，不得阻挠、干扰现场核查工作。
四、核查结果判定原则
（一）申报资料与原始资料一致，核查未发现真实性问题、发现的问题对数据的质量和可靠性基本无影响的，核查认定为“通过”。
（三）核查发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”：
1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人和被核查单位不能证明其真实性的；
2.发现的问题对数据质量和可靠性有严重影响的；
3.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。
附件2-3
药品注册核查要点与判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）（征求意见稿）
本要点和原则根据药品注册核查的目标，阐明了药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查范围和重点，确定了核查结果的判定依据和原则。基于现场核查结果，依据判定原则，最终形成对药品注册临床试验现场核查的综合评定结论。
（一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查。药审中心发起的Ⅳ期等药物临床试验现场核查参考本核查要点执行。
省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。
（二）药物临床试验现场核查，是对注册申请资料中的临床试验情况进行现场核查，主要对研究者承担职责情况，包括执行试验方案、数据记录和结果报告等方面进行核查。必要时，可对合同研究组织或临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。
（一）临床试验许可与条件
1.具有合法的《药物临床试验批件》或《临床试验通知书》。
2.具有药物临床试验伦理委员会批件。
3.药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。其中,疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。
8.申办者/合同研究组织（CRO）按照药物临床试验管理规范（GCP）原则、方案及合同履行了相应职责的文件和记录。
9.医疗机构临床实验室应保证检测系统的完整性和有效性，对需要校准的检验仪器、检验项目和对临床检验结果有影响的辅助设备定期进行校准。
10.医疗机构临床实验室应当参加经国家卫生健康部门认定的室间质量评价机构组织的临床检验室间质量评价。
（二）伦理审查
1.项目审查的伦理委员会到会人员符合法定到会人数要求。
4.伦理委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。
5.伦理委员会对收到安全性信息的处理应根据相应SOP执行。
（三）临床试验实施过程
1.知情同意书的签署
（1）受试者签署的各版本知情同意书内容应符合GCP要求。
2．受试者筛选入组及方案执行
（1）应有足够的文档证据支持以确保所有受试者确实参与了临床试验。
（2）受试者筛选，应满足临床试验方案规定的入选/排除标准的要求并留存有足够的支持性证据。
（3）研究者应当遵守临床试验方案规定的随机化程序给予受试者试验药物。
（4）盲法试验（如涉及）应当按照试验方案的要求设盲、保持盲态和实施揭盲;意外破盲或因严重不良事件（SAE）需紧急揭盲应书面说明原因。
（6）研究者应按照临床试验方案规定的给药方案（包括剂量、间期、疗程、给药方式和配制方法等）给予受试者试验药物。
（7）生物样本采集、处理、保存、转运等过程应符合试验方案要求。
（8）除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的SAE外，研究者应当立即向申办者书面报告所有SAE，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。
（9）涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。
（10）对非预期严重不良反应（SUSAR）报告，申办者应按照ICHE2A对报告时限和报告内容的要求向药审中心报告。
（12）研究者应确保发生AE、SAE的受试者得到里及时合理的治疗。
3.临床试验数据记录和报告
（2）研究者应当按照申办者提供的指南填写和修改病例报告表，确保各类病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。
（4）临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首先选用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹。
（5）源数据（1）和病例报告表中的数据修改应当留痕，不能掩盖初始数据，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明日期。
（6）核查原始记录，与病例报告表和总结报告（或数据库）中记录的AE进行核对，核实并记录漏记、误判、误记的AE例数及具体情况。
（7）核查原始记录，与病例报告表、总结报告（或数据库）核对，核实SAE漏报、瞒报的情况。
（8）申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致。
（9）试验筛选失败、脱落、中止、退出的病例，筛选失败、脱落、中止和退出的原因应与总结报告一致。
（10）原始记录与数据库之间的一致性。
4．临床试验数据溯源
（1）核查病例报告表中入组、知情同意、病史或伴随疾病访视、用药医嘱、病情记录等信息与试验原始记录及HIS系统的关联性和一致性。
（2）核查试验原始记录、HIS系统中的合并用药（方案规定禁用/非禁用）/治疗的记录与病例报告表、总结报告的一致性，并记录漏记合并用药/治疗的具体情况。
（3）核查病例报告表中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室（LIS、PACS等信息系统）等检查数据是否一致。
（四）试验用药品管理
2.研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或其他人员管理试验用药品。
3.试验用药品的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等环节应有记录。
4.试验用药品运输和储存过程中的条件符合方案要求。
5.试验药物的使用数量和剩余数量应当与申办者提供的数量一致。
6.核对药品管理各项记录中的试验用药品批号与药检报告、总结报告等资料是否一致。
（五）中心实验室
1.有关检验项目应通过国家级室间质评或其他方法验证其检测结果可靠性等。
3.应建立实验室质量管理体系。
4.待测样本接收、处理、检验检测、储存、归还（如适用）、销毁等过程是否具有完整的管理记录。
6.检验方法是否经过验证/确认并符合方案要求，是否保存方法学验证/确认记录。
7.仪器设备使用、维等护、校准记录是否完整。是否保存仪器验证记录、仪器设备使用记录、检查维护记录等。
（六）临床试验数据采集与管理
1.病历报告表中数据的修改应当使初始记录清晰可辨，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明日期。
2.计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据（如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）应当保留。
3.若数据处理过程中发生数据转换，确保转换后的数据与原数据一致和该数据转化过程的可见性。
5.外部数据（2）应确保数据可溯源。
6.数据库锁定的条件和流程应遵守数据库锁定的SOP。
（七）委托研究
备注：
（2）外部数据：外部收集并将导入至临床试验数据管理系统（CDMS）的数据，包括所有导入的数据及其文件和用于外部数据质量控制的所有文件。外部数据包括但不限于：生物样本分析数据（实验室数据、药代动力学/药效学数据、生物标记物的检测数据等）、外部仪器检测数据（血生化、心电图、血流仪、生命体征监测、影像学检查等）、电子日志、交互应答系统的数据、IRC独立影像学评估数据等。
（一）申报资料与原始资料一致，核查未发现真实性问题、发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性基本无影响的，核查认定为“通过”。
2.发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响的；
3.发现的问题，严重危害受试者权益与安全的；
4.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。
附件2-4
药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）
本要点和原则根据药品注册核查的目标，阐明了药学研制、生产现场核查范围和项目，明确了现场核查的重点环节和关键要素，并确定了核查结果的判定依据和原则。药品注册核查结论需基于药品研制现场和生产现场合规性和数据可靠性的检查结果，依据判定原则，最终形成对药品注册申请真实性、一致性和商业化生产条件的综合评定结论。
（一）药学研制现场核查（本文件以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实申报资料的真实性、一致性。
（一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的研制现场核查和生产现场核查。
豁免药物临床试验的，以质量对比研究批次为起点，无对比研究的，以工艺处方基本确定后的批次为起点。
（四）根据需要开展的原料药、药用辅料、直接接触药品包装材料生产企业或供应商，以及其他委托机构的延伸检查，可参照本核查要点进行。
三、研制现场核查要点
（一）质量管理
开展药物研究开发，应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。
1.组织机构和人员
应当建立与研究内容相适应的管理机构，以进行相应质量管理。
2.研究条件
应当具有与研究内容相适应的场地、设施、设备、仪器和管理制度或标准操作规程，并与研究记录和申报资料一致。
3.文件和记录
应当建立文件和记录管理的制度或标准操作规程。药物研究开发全过程应有相应记录，包括预试验和探索性研究的数据和记录。
4.变更和偏差管理
至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶段相适应的变更、偏差和失败管理制度或标准操作规程，针对关键批次出现的偏差或失败应当得到适当的调查和/或分析,并进行记录。
5.委托研究
（二）处方和工艺
1.研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键工艺参数和范围，应当与申报资料一致。
（三）样品试制
1.研制样品试制记录，尤其是关键批次样品的试制记录应当完整保存。
2.关键批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应与申报资料一致。
3.样品试制量、剩余量与使用量之间应当能够对应。应保留试制样品实物，处方工艺确定后生产的关键批次样品在上市申请批准前不得销毁。
（四）原辅料与直接接触药品的包装材料和容器
药材及中药饮片基源和产地应明确，并与申报资料一致。
各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等符合申报资料要求。
3.结合制剂特点制订的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的内控标准，相应研究过程应与申报资料一致。
4.关键批次样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料和容器应有检验报告书，并与申报资料一致。
（五）质量控制
3.质量研究各项目,如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究及实验方法学考察的原始记录、实验图谱数据应当完整可靠，数据格式应当与所用的仪器设备匹配。
（六）技术转移
从药品研制到生产阶段的技术转移是一个系统工程，其目的是将在研制过程中所获取的产品知识和经验转移给生产企业。接受技术转移的生产企业应当有能力实施被转移的技术，生产出符合注册要求的药品。
1.技术转移应当完成技术文件的转移，并有相应关键文件和记录。
2.应当对技术转移过程涉及的人员、设备、工艺、物料等因素进行技术评估，并在技术转移过程中采取相应措施，降低风险。
3.技术转移或工艺放大后应当完成工艺验证，验证数据应能支持商业化批量生产的关键工艺参数。
4.分析方法的转移应经过确认，并有记录和报告。
（七）对照品和参比制剂
3.对照品/参比制剂应按其规定的贮藏条件保存，并与申报资料一致。
（八）稳定性研究
企业应制定稳定性研究方案，并根据稳定性研究方案开展研究工作。稳定性研究的批次应与申报资料一致。
1.稳定性研究样品所用直接接触药品的包装材料和容器应与申报资料一致。
2.稳定性研究样品放置条件等，应与申报资料一致。
4.稳定性研究所涉及的数据应能溯源，并完整可靠。
（九）数据可靠性
1.质量研究及稳定性研究中的数据（包括试验图谱）应当可溯源：红外光谱法、紫外可见分光光度法、高效或超高效液相色谱法、气相色谱法等得出具有数字信号处理系统打印的图谱，应当具有可追溯的关键信息（如图谱数据文件的存储路径、数据采集日期、采集方法参数等），各图谱的电子版应当保存完好；电子天平的称量打印记录应可追溯；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）应当有照片或数码照相所得的电子文件。
3.纸质图谱编码/测试样本编码应当与原始记录对应，可溯源。
4.电子图谱应为连续图谱，如有选择图谱、弃用图谱情况，应提供相应说明或依据。
5.数据应能归属到具体的操作人员。具备计算机化系统的试验设备，其每名用户应当设定独立的账号密码。
四、研制现场核查结果判定原则
（一）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，未发现申报资料真实性、一致性及数据可靠性问题的，核查认定为“通过”。
（三）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”。
1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人不能证明其真实性的；
2.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源的；
3.发现与申报资料不一致，可能影响质量评价的；
4.存在严重的数据可靠性问题，导致对药品安全性、有效性、质量可控性的评价产生影响的；
5.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。
五、生产现场核查要点
药品生产企业应具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系，具有与药品生产相适应的组织机构，并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行。
1.质量管理应当涵盖影响药品质量的所有因素，确保生产的产品符合申报工艺和质量要求，并最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。
2.企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，并为实现质量目标提供足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。
3.企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，明确各部门职责，确保技术转移合理并可追溯。
4.企业应当配备足够数量的并具有适当资质的管理和操作人员。关键人员、关键岗位人员应经培训并了解本产品知识，关键岗位人员必须熟悉本产品的关键质量控制、关键生产操作要求。
6.企业应当按照药品生产质量管理规范要求，建立变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标处理等相应管理标准操作规程，并按规程实施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与药品研发生命周期相适应。
7.企业应当建立质量风险管理系统，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
（二）厂房与设施、设备
企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致，并与商业化批量生产匹配，药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。
1.生产厂房与设施、仓储条件等应满足样品商业化批量生产要求，关键生产设备生产能力与商业化批量生产相匹配。
3.如非专用生产线，应当评估共线品种的合理性，评估共线生产带来的污染与交叉污染的风险,并采取防止污染与交叉污染的有效措施；应当建立有效的清洁程序并经验证，其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。
（三）物料
1.生产过程所需的原辅料/关键物料（包括生物制品所用的菌毒种、细胞、血浆、佐剂、培养基等）和包装材料等应有相应管理制度并遵照执行。
2.能够按照管理规程对产品生产所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的供应商进行审计和管理。
各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等应符合申报资料要求。
4.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器应按照相应要求进行储存、使用和管理，并制定合理的储存期限。
（四）批量生产
以商业化规模的工艺验证为起始，确认企业生产工艺与注册资料的一致性，以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力。
1.商业化规模的工艺验证批等关键批次及现场动态生产批次（如有）的处方、批量、实际生产过程、批生产记录应与工艺规程/制造检定规程和注册申报工艺一致。
2.批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应当一致，并具有可追溯性。
3.中药材前处理、炮制方法等应与申报资料一致，并在产品工艺规程中明确，如外购饮片，质量协议应明确前处理、炮制的要求。
1.检验设施设备仪器应经过检定或校准，并在有效期内，使用记录可溯源。
2.样品、标准物质、试剂、菌种等应按照规定管理和使用。
3.样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应当与申报的质量标准一致，并按要求进行检验。检验方法应按规定经过方法学验证或确认。
4.产品应当按规定进行稳定性试验；有存放效期的中间产品/中间体，必要时也应当进行相应研究。
5.如有委托检验，双方应签订合同或协议，委托方应进行审计，确保受托方提供的数据可靠。
（六）数据可靠性
4.关键批次的关键数据产生应使用数据审计跟踪系统确保数据可靠性。不具备数据审计跟踪功能的分析仪器，应有足够的措施保证其数据可靠性。
5.质量研究各项目，例如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及实验方法学考察内容，其原始数据应完整可靠，电子数据格式应与所用的仪器设备匹配。
六、生产现场核查结果判定原则
根据《药品管理法》、《疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等法律法规，生产现场核查的判定原则制定如下：
（一）生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行核实，未发现真实性、数据可靠性、或与申报资料不一致的问题，具备药品上市商业化生产条件的，核查认定为“通过”。
（三）生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行核实，发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”：
2.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人不能证明其真实性的；
3.无法证明能按照申报的上市商业化生产条件实现持续稳定生产的；
4.存在严重的数据可靠性问题，导致对药品质量的评价产生影响的；
5.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的；
《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》起草说明
一、起草背景
新修订《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）将于2020年7月1日起施行。《办法》调整了药品注册审评审批工作流程，将串联审评变更为并联审评，重新确定了注册核查工作责任主体，明确了注册核查的工作内容和目的。
《办法》明确了国家局各专业技术机构在药品注册审评审批过程中的事权，规定核查中心组织开展药品研制和生产注册核查工作，并制定公布药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求。
二、起草经过
起草过程中，核查中心在原有不同类型注册核查工作程序的基础上，对照《办法》要求调整完善，对各类注册核查程序进行统一要求，鉴于各类核查内容和要求不同，分别形成不同类型注册核查的核查要点和判定原则。
三、主要内容
《规定》共四章，五十四条，主要内容包括：
第一章总则。主要规定了注册核查的目的与依据、核查的范围、定义、类别、监管方事权划分、申请人和检查员的职责义务等。
第二章核查实施原则。主要规定了核查的基本原则及定位、重点对核查质量体系、核查组织模式、核查总体要求进行表述，明确了内外部沟通交流和专家咨询机制及信息公开等原则，为注册核查工作与上市前药品GMP符合性检查建立衔接端口。
第三章核查基本程序。重点对各类核查的实施流程进行确定，包括任务接收、计划制定、核查实施、报告撰写、报告审核、结果处置等，同时对工作时限、特殊情形处理等要求予以规定。
四、重点说明的问题
（一）注册生产现场核查的调整
1.注册生产现场核查由对生产情况的一致性、真实性、符合性检查，调整为对上市商业化生产条件的核实和对申报资料的真实性、一致性核实；
2.注册生产现场核查可能需动态生产，被核查单位要组织厂房设施设备、人员、物料等进行生产，故申请人需对现场检查期间准备动态生产情况进行确认。被核查单位应确认在核查期间具备组织动态生产的能力；
3.注册生产现场核查取消了对现场核查期间动态生产批次数量的要求。为保证核查质量，核查中心可要求企业生产现场核查期间开展部分或全部生产环节的动态生产。
（二）核查组织模式的多样性
在组织实施各类核查过程中，核查中心可根据药审中心提出的核查要求，同时结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素，采取多种模式和方法组织核查。
（三）时限管理要求
为保证注册核查任务在规定时限内完成，核查中心规定了从注册核查启动点至组织安排核查时限为80日（其中包括申请人确认生产核查时限20日），核查中心审核核查情况、提出核查结果时限为核查结束后40日。
为落实《办法》中优先审评品种优先安排现场核查的要求，保证优先审评品种核查时限符合审评时限要求，申请人确认生产核查时限为15日。
（四）注册核查与监管工作的衔接
附件4药品注册核查要点和判定原则（征求意见稿）起草说明
为落实药品审评审批制度改革要求，贯彻实施新修订《药品注册管理办法》（以下简称《办法》），国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）组织起草了《药品注册核查要点和判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿）》、《药品注册核查要点和判定原则（生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验）（征求意见稿）》、《药品注册核查要点和判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）（征求意见稿）》、《药品注册核查要点和判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）》。
2008年，原国家食品药品监督管理局发布《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注〔2008〕255号），对药品注册现场核查的程序、要点和判定原则进行了规范。
2017年11月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于调整药品注册受理工作的公告》（2017年第134号），要求核查中心统一组织开展药品注册现场核查，但核查要点和判定原则未做调整。
《办法》对药品注册核查工作提出了新的要求。药品注册核查不是全体系的药品生产质量管理规范检查，其主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等。因此，有必要起草《药品注册核查要点和判定原则》，以适应新的法律法规要求。
核查中心在深入学习领会《办法》精神的基础上，研究借鉴国际经验，结合药品审评审批改革中药品注册核查的经验和做法，将药品注册现场核查的要点和判定原则分为药理毒理学研究、临床试验、生物等效性试验、药学研制和生产现场核查4种类型。
三、主要框架和内容
（一）《药品注册核查要点和判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿）》分为4部分：
第一部分为目的。该部分进一步确认了药理毒理学研究注册现场核查的目的。
第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的涉及药理毒理学研究的药品注册现场核查。
第三部分为核查要点。该部分从研究机构和人员、设施、仪器设备、受试物/对照品、实验系统、生物样本、原始记录、其他等8个方面提出了现场核查的要点。
（二）《药品注册核查要点和判定原则（生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验）（征求意见稿）》分为4部分：
第一部分为目的。该部分进一步确认了生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验注册现场核查的目的。
第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的涉及生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验的药品注册现场核查。
第三部分为核查要点。临床部分从临床试验条件与合规性、伦理审查、知情同意、受试者的选择与退出、临床试验过程的执行与记录、安全性指标的处置记录与报告、受试者的管理、试验用药品的管理、生物样品的管理、委托研究等10个方面提出了现场核查的要点；生物样品分析部分从生物样品分析条件与合规性、对照标准物质的管理、试验样品和空白基质的管理、方法学验证的实施、试验样品分析测试的实施、色谱积分、记录的管理等7个方面提出了现场核查的要点。
（三）《药品注册核查要点和判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）（征求意见稿）》分为4部分：
第一部分为目的。该部分进一步确认了药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查的目的。
第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查。必要时，可对合同研究组织或临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。
第三部分为核查要点。该部分从临床试验许可与条件、伦理审查、临床试验实施过程、试验用药品管理、中心实验室、临床试验数据采集与管理、委托研究等7个方面提出了现场核查的要点。
（四）《药品注册核查要点和判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）》分为6部分：
第一部分为目的。该部分进一步确认了药学研制现场核查和注册生产现场核查的目的。
第二部分为范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的药学研制现场核查和注册生产现场核查。省级局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。
第三部分为研制现场核查要点。该部分从质量管理、处方和工艺、样品试制、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器、质量控制、技术转移、对照品和参比制剂、稳定性研究、数据可靠性等9个方面提出了研制现场核查的要点。
第五部分为注册生产现场核查要点。该部分从质量管理、厂房设施设备、物料、批量生产、质量控制、数据可靠性等6个方面提出了生产现场核查的要点。