随着全球医药科技的飞速发展，见证了一系列革命性的小分子药物的诞生。这些药物覆盖了多个治疗领域，从神经系统疾病到癌症治疗，展示了小分子药物在医药市场中的重要地位和巨大潜力。
药融咨询发布的《2024年十大重磅小分子药物》报告揭示了小分子药物在多个治疗领域的最新进展与突破，为未来的医药研发与临床应用提供了重要参考。本文基于报告部分内容，深度剖析2024年十大重磅小分子药物中的KarXT、Akeega与Aprocitentan，揭示了其创新价值、市场潜力及对疾病治疗领域的革新意义。
1.精神分裂症数十年来首个新机制药物
KarXT是一款口服双药固定剂量组合，由Xanomeline（呫诺美林，M1/M4毒蕈碱激动剂）和Trospium（曲司溴胺，非选择性毒蕈碱拮抗剂）组成，可激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体，同时减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用；KarXT是数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制潜在药物。
精神分裂症药物分类及局限性：主要分为两类，典型/传统/经典和非经典抗精神分裂症药；现有药物作用靶点以多巴胺受体以及5-羟色胺受体为主；这些药物存在诸多问题，例如多巴胺D2受体拮抗剂会导致急性肌张力障碍、神经安定剂恶性综合征等一系列神经副作用。
2.临床数据优异，安全性相比传统药物有较大改善
EMERGENT-2是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验的Ⅲ期临床试验，共招募252名最近经历精神病症状恶化、需要住院治疗的精神分裂症患者，旨在评估KarXT治疗精神分裂症的有效性和安全性，2024年1月13日，该试验结果发表于《柳叶刀》杂志，试验结果“支持KarXT代表一种有效且耐受性良好的新型抗精神病药物的潜力”。
疗效优异：主要终点为基线到第5周时阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分的变化(范围30-210，分数越高表明症状越严重)，在治疗期结束时，KarXT组PANSS总分下降21.2分，安慰剂组下降11.6分(P<0.0001)，与安慰剂相比，KarXT组PANSS总分显著降低9.6分。
强大的安全性和耐受性：KarXT治疗5周的总体耐受性良好，停药率、因治疗出现的不良事件导致的停药率均与安慰剂相似，副反应大多为轻微至中度，未发现严重的副反应；不存在体重增加、催乳素水平升高、锥体外系综合症等现有抗精神病药的常见副作用，有望为精神分裂症患者提供更安全的药物选择。
3.全球精神分裂症患者约2400万人，市场规模超百亿美元
精神分裂症患者基数大。据世界卫生组织估计，全球约有2400万精神分裂症患者，成人精神分裂症患病率为0.45%；中国精神分裂症患者超过800万，中国的12个月患病率(12个月内患过精神分裂症的患者所占总人口比率)约0.6%。
全球精神分裂症药物市场空间有望超百亿美元。据Expertmarketresearch估计，全球精神分裂症药物的市场规模将由2023年的81.8亿美元增长至2032年的129.7亿美元，年复合增长率将达5.26%。
据药融云全国医院（全终端）数据库统计，2019至2023年前三季度，我国抗精神病药物销售额分别为107.43亿元、92.34亿元、92.64亿元、89.67亿元、66.08亿元。
4.BMS斥资140亿美元收购Karuna，KarXT峰值约28亿美元
2023年11月，Karuna宣布FDA已受理其在研疗法KarXT治疗成人精神分裂症的新药上市申请，PDUFA目标日期为2024年9月26日。若获批，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。
2023年12月，BMS宣布与Karuna签订协议，将以每股330美元现金收购Karuna，总价为140亿美元，囊获其核心产品KarXT及其它管线。药融云数据库显示，国内方面再鼎医药拥有KarXT大中华区权益，目前正开展临床Ⅲ期。
全球针对毒蕈碱型乙酰胆碱受体开发的中枢神经系统药物较少，KarXT进度最快；根据EvaluatePharma机构预测，2028年KarXT的销售额有望达到28亿美元。
1.首款前列腺癌双重作用机制药物
Akeega为醋酸阿比特龙（CYP17酶抑制剂）与尼拉帕尼（PARP抑制剂）的双效片剂；2023年8月11日，FDA批准Akeega与泼尼松联合使用，用于治疗BRCA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成年患者；Akeega是FDA批准的首款/唯一一款结合PARP抑制剂与醋酸阿比特龙，具有双重机制的药物。
作用机制：醋酸阿比特龙可高选择性、不可逆的抑制雄激素生物合成所必需的关键酶CYP17酶，从而降低雄激素水平；尼拉帕尼通过阻断PARP（多聚ADP核糖聚合酶）酶的活性，抑制细胞中DNA损伤修复过程，从而抑制癌细胞的生长和增殖；Akeega可同时靶向mCRPC患者的两种致癌驱动因素——雄激素受体轴和HRR基因（包含BRCA基因）突变。
2.前列腺癌是男性新发/死亡最高的瘤种，现有疗法易出现耐药性
根据CAcancerJClin最新发表的数据显示，前列腺癌目前已经是美国男性新发及死亡最高的瘤种之一，前列腺癌、肺癌和结直肠癌占男性新发癌种的48%，仅前列腺癌就占新发癌种的27%。
前列腺癌根据进展情况，可以分为以下几种类型：（1）局限性前列腺癌（2）治愈性治疗后复发前列腺癌（3）转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）（4）非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）（5）转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；几乎所有前列腺癌最终都会进展为mCRPC，当进展为mCRPC时，90%的患者会发生骨转移，其5年生存率仅为3%。
mCRPC具有高度分子异质性，单纯靶向AR通路的治疗终会出现耐药性；具有新颖机制的创新疗法或具有更优临床效益的组合疗法亟待开发。
3.前列腺癌药物市场广阔，Akeega销售额有望达到27亿美元
根据NatureReview预计，2020-2029年前列腺癌药物市场规模将从112亿美元增长至301亿美元，其中AR抑制剂增量达111亿美元，PARP抑制剂增量47亿美元，PSMA靶向放射性配体增量高达11亿美元。
阿比特龙2010年首次获得FDA批准上市，于2018年达到销售峰值34.98亿美元，随着美国专利2018年10月到期，销售额一路下滑，到2023年全球销售额仅8.87亿美元。
2018年强生第二代AR抑制剂阿帕他胺获批上市，用于mHSPC和nmCRPC，弥补了阿比特龙专利悬崖销售额的下跌。此次Akeega为FDA批准的首款AR通路抑制剂+PARP抑制剂组合疗法，借助强生在前列腺癌多年的销售布局，据Clarivate预测，至2029年，Akeega销售额有望达到27亿美元。
1.针对难治性高血压，近40年首款新机制降压药
Aprocitentan是由Idorsia开发的一种双重内皮素（ET）A/B受体（ETA/ETB）拮抗剂，可抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合；ET-1通过其受体(ETA和ETB)介导多种有害效应，如血管收缩、纤维化、细胞增殖和炎症，在高血压患者中，ET-1可引起内皮功能障碍、血管肥大和重塑、交感神经激活和醛固酮合成增加；Aprocitentan靶向ETA/ETB两种内皮素受体，阻断由内皮素引起的血管收缩，发挥降压作用。
目前常用的降压药有6大类，这些药物在降压方面疗效显著，但对于难治性高血压患者，具有全新机制的降压药物仍然较少。Aprocitentan靶向内皮素通路，通过三重机制降低血压：通过阻断内皮素扩张血管、抑制交感活性和减少醛固酮释放，是高血压领域近40年首款具有新机制的降压药。
2.Aprocitentan具有潜力治疗顽固性高血压
根据药融云数据库统计，在抗高血压药物领域，全球已上市ETA/ETB拮抗剂共5款，分别为Aprocitentan（2024年）、马昔腾坦+他达拉非（2021年）、马昔腾坦（2013年）、安生立坦（2007年）以及波生坦（2001年）。
波生坦是第一个合成的内皮素受体拮抗剂，为内皮素受体A、B双重拮抗剂，安立生坦是一种高选择性内皮素A受体拮抗剂，马昔腾坦是具有高度亲脂性的新一代双重内皮素受体拮抗剂，具有更好的组织穿透力和受体亲和力，该三种药物目前主要用于治疗肺动脉高压，而非高血压。
相比于现有ETA/ETB拮抗剂，Aprocitentan为针对ET通路的全身性降压药，除具潜力抑制内皮素通路外，Aprocitentan与其他药物产生药物间相互作用的机率低，该特性使其具有潜力成为治疗顽固性高血压患者的药物。
ETA/ETB拮抗剂竞争格局
3.抗高血压药市场广阔，Aprocitentan峰值有望达25亿美元
高血压是最常见的慢性病之一，根据世卫组织《全球高血压报告》，全球高血压患者人数从1990年的6.5亿增至2019年的13亿，我国高血压人群已高达2.47亿，其中9%~18%是难治性高血压。
全球及国内高血压药物市场规模广阔，2023年全球高血压药物市场规模为250.61亿美元，预计2023-2028年该市场将以3.47%的复合年增长率增长。
据药融云数据库统计，2023年前三季度我国抗高血压药物全国医院销售额为544.14亿元；其中，全国医院销售端药品销售TOP10中，丁苯酞氯化钠注射液销售额为43.04亿元，位列榜首。
Aprocitentan获批上市标志着高血压治疗领域取得重大突破，有机构预测，Aprocitentan销售峰值有望达到25亿美元。
2024年，KarXT、Akeega和Aprocitentan等小分子药物以其独特的机制、卓越的临床表现和广阔的市场前景，引领着全球医药行业的创新潮流，为精神分裂症、前列腺癌和难治性高血压等疾病治疗开辟了新的路径。这些药物的问世，不仅是医药科学进步的标志，更是对患者生活质量提升的重要贡献。